製備培哚普利特丁胺的方法

2023-05-27 06:34:56 2

專利名稱：：製備培哚普利特丁胺的方法製備培哚普利特丁胺的方法本發明涉及製備純的培咮普利特丁胺的新方法。本發明還涉及製備培咪普利特丁胺的結晶形式D的新方法。培咮普利及其可藥用鹽是已知的血管緊張肽轉變酶抑制劑並且用於治療心血管疾病，尤其是治療高血壓和心力衰竭。培咮普利在化學上^皮稱為(2S，3aS,7aS)-((2-(l-(乙氧基羰基HS)-丁基氨基)-(S)-丙醯基)八氫-P引味-2-曱酸並且可以用式(I)表示。EP0049658Bl和US4,508,729。許多以後的專利和專利申請例如EP0308341Bl、EP1279665Al、EP1333026Al、WO2004/099236描述了多種製備培哚普利的方法。培哚普利的4又丁基胺鹽，稱為培哚普利特丁胺，其廣泛用於藥物產品，首先公開於EP0308341Bl。培咮普利特丁胺可以以不同的結晶形式獲得，這取決於結晶條件，例如溶劑體系、培哚普利特丁胺濃度和冷卻動力學。EP1296947Bl公開了培咮普利特丁胺結晶形式a從乙酸乙酯中結晶，EP1294689A公開了培哚普利特丁胺結晶形式(3從二氯甲烷或乙酸乙酯中結晶，EP1296948B1公開了培哚普利特丁胺結晶形式Y從氯仿中結晶，並且WO2004/113293公開了培咮普利特丁胺結晶形式5和結晶形式s的結晶。結晶形式s是通過從包含1.5至2.5%(體積/體積)水的叔丁基甲基醚中結晶獲得的，而結晶形式S是通過共沸蒸餾從結晶形式s獲得的。COOEt(I)EP0308341Bl描述了製備培咮普利的工業方法，其通過將保護的(2S，3aS，7aS)-2-八氫吲哚-2-曱酸與N-[(S)-l-乙酯基丁基-(S)-丙氨酸在二環己基碳二亞胺和1-羥基苯並三唑的存在下偶聯進行的。培咮普利特丁胺是在加入叔丁基胺後通過結晶從粗的培咮普利獲得的。該方法的缺點是形成了衍生自二環己基碳二亞胺的副產物，該副產物很難除去。由於該原因，除了在製備過程中形成的副產物外，在粗的培咮普利中也存在作為雜質的培咮普利降解產物。培哚普利及其鹽在化學上是高度敏感的化合物並且易於降解，該降解是通過a)在某些手性中心的異構化，b)側鏈酯基團的水解和/或c)分子內環化以形成二酮哌溱。兩個最重要的二酮艱溱是(R)曙乙基2-((38，538，938，1038)-3-甲基-1，4-二氧代-十氫吡"秦並[1，2-3吲哚-2(111)-基)戊酸酯0皮稱為二酮哌漆I)和2-((3S，5aS，9aS，10aR)-3-曱基-l，4-二氧代-十氫吡嗪並l，2-a吲咮-2(lH)-基)戊酸(被稱為二酮哌喚II)(結構式如下)，其也在EuropeanPharmacopoea5.1中分別被指定為雜質F和C。,0'"'《COOH二酮旅,I二酮旅溱IIWO01/58868描述了製備培哚普利的改進的方法，其從(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸苄基酯對甲苯磺酸鹽和N-(S)-乙氧基羰基-1-丁基-(S)-丙氨酸在二環己基碳二亞胺和1-羥基苯並三唑以及任選三乙胺的存在下進行。衍生自二環己基碳二亞胺的副產物的形成通過嚴格控制用於該方法的反應試劑的量來減少。但是，該描述的方法本身未解決其它雜質的問題。衍生自二環己基碳二亞胺的雜質的問題通過避免應用二環己基碳二亞胺的製備培哚普利的方法完全解決。例如該方法描述於專利申請EP1279665A1和EP1333026Al。但是，由叔丁基胺與根據這些專利申請中的純化方法進行另外的純化，所述的純化方法例如熱重結晶或用活性炭處理。也可以提及的是WO2004/046172描述了製備高度純的培哚普利特丁胺的方法，其中培哚普利的保護的前體在鹼(例如叔丁基胺)的存在下進行脫保護以獲得培咪普利鹽，例如培咮普利特丁胺，其直接而無需分離粗的培味普利。在製備過程中形成的二酮咪，秦雜質由於短的反應時間而被最小化。但是，需要將其它雜質從獲得的培哚普利特丁胺中通過另外的結晶步驟除去。WO2005/019173公開了製備純的培哚普利特丁胺的方法，其從粗的培味普利通過用適合的有機溶劑在pH為4.0至6.5萃取粗的培咮普利或其鹽的水溶液，然後分離有機層並且通過加入叔丁基胺製備培咮普利特丁胺來進行。該方法的缺點是步驟多，其可以引起低產率。胺的方法，該方法不需要將獲得的培哚普利特丁胺進行另外的純化並且其可以應用於工業規^莫。法，所述的改進的方法在除去二酮p底噪雜質中特別有效。另外，所述的方法簡單並且其可以應用於工業規^莫。本發明的第一個目標涉及製備結晶培哚普利特丁胺的方法，該方法包括以下步驟(a)提供粗的培咮普利的溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物溶液，(b)在所述的溶液中加入叔丁基胺，(c)將培味普利特丁胺結晶，並且(d)分離結晶培咮普利特丁胺。本發明的方法允許獲得包含低於0.20。/。(w/w)的二酮哌，秦雜質、優選包含低於0.10。/。(w/w)的二酮哌，秦雜質的純的培咮普利特丁胺。本發明的"溼潤的脂族酯"指的是富含水或用水飽和的脂族酯。優選富含水的溼潤的脂族酯包含1%(體積/體積)至6%(體積/體積)水，更優選2%(體積/體積)至4%(體積/體積)水，最優選2%(體積/體積)至3%(體積/體積)水。在步驟(a)中，溼潤的脂族酯優選選自溼潤的C廣C4脂族羧酸的d-C4烷基酯。優選的溼潤的d-C4脂族羧酸的C廣Q烷基酯包括但不局限於溼潤的乙酸乙酯、溼潤的乙酸異丙酯、溼潤的乙酸丁酯和溼潤的丙酸乙酯。更優選的用於步驟(a)的溼潤的脂族酯是溼潤的乙酸乙酯。優選用於步驟(a)的溼潤的乙酸乙酯包含1%(體積/體積)至6%(體積/體積)水，更優選2%(體積/體積)至4%(體積/體積)水，最優選2%(體積/體積)至3%(體積/體積)水。乙酸乙酯的飽和可以通過在分液漏鬥中用水振搖，然後分離水相而進行。為了避免殘留的水滴，將乙酸乙酯相冷卻，優選冷卻至溫度-20'C至-10'C，並且小心將水滴倒出。該乙酸乙酯包含水的濃度ig^L低於在室溫下的飽和並且是可用於步驟(a)的優選的溼潤的脂族酯之一。令人驚奇地發現當根據本發明的方法將培咮普利特丁胺在溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物中進行結晶時，獲得的培咮普利特丁胺結晶形式不相應於現有技術已知的結晶形式，但是相應於培咮普利特丁胺的新結晶形式，其具有不同的X-射線粉末衍射圖譜。培哚普利特丁胺的新結晶形式，即形式D具有粉末X-射線衍射圖譜，該圖傳包含以下特徵反射角29:5.3±0.2。、10.7±0.2。、16.0±0.2。、24.4土0.2。和26.9±0.2。。新結晶形式D具有如圖l所示的粉末X-射線衍射圖語，其具有以下特徵29角2e角(。)相對強度(％)5.34.78.47.09.434.410.75.014.715.715.533.316.0脆016.76.617.79.218.310.221.122.121.559.321.725.623.06.023.59,024.412.725.76.926.918.127.36.728'12.8本發明的另外的實施方案目標涉及製備培哚普利特丁胺結晶形式D的方法，該方法包括以下步驟(a)提供粗的培咮普利的溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物溶液，(b)在所述的溶液中加入叔丁基胺，(c)將培哚普利特丁胺結晶形式D結晶，並且(d)分離培哚普利特丁胺結晶形式D。本發明的方法允許獲得包含低於0.20。/。(w/w)的二酮派溱雜質、優選包含低於0.10。/。(w/w)的二酮派，秦雜質的純的培咮普利特丁胺結晶形式D。在步驟(a)中，所述的粗的培哚普利的溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物溶液可以通過將粗的培咮普利溶於溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物中，任選隨後通過過濾將不溶性雜質除去而提供。在另外的任選中，在步驟(a)中也可以將粗的培哚普利的溶液或懸浮液用於提供粗的培哚普利的溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物溶液。可選擇的是，粗的培咮普利的溶液可以通過適合的化學反應提供。在本發明特別的方法中，步驟(a)包括以下亞步驟(al)將粗的培味普利溶於包含1%(體積/體積)至6%(體積/體積)水的溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物中，並且(a2)通過過濾將不溶性雜質除去。在本發明特別的方法中，步驟(a)包括以下亞步驟(al，)將粗的培哚普利溶於包含2%(體積/體積)至4%(體積/體積)水的溼潤的乙酸乙酯中，並且(a2，)通過過濾將不溶性雜質除去。在本發明特別的方法中，步驟(a)包括以下亞步驟(al，)將粗的培味普利溶於用水飽和的溼潤的乙酸乙酯中，並且(a2，)通過過濾將不溶性雜質除去。在步驟(b)中，優選在-20。C至叔丁基胺的沸點的溫度下、更優選在20。C至40。C的溫度下加入^L丁基胺。在本發明特別的方法中，步驟(c)包括以下亞步驟(c1)將步驟(b)中獲得的混合物加熱至所用的脂族酯或脂族酯的混合物的沸點，(c2)將獲得的沸騰的溶液過濾，並且(c3)將獲得的濾液冷卻至低於40。C以獲得結晶培哚普利特丁胺，優選培咮普利特丁胺結晶形式D。在亞步驟(c3)中，濾液優選冷卻至低於2o。c，更優選冷卻至溫度-iox:至o。c。在本發明特別的方法中，步驟(c)包括以下亞步驟(cl，)將步驟(b)中獲得的混合物加熱至所用的脂族酯或脂族酯的混合物的沸點，(c2，)將獲得的沸騰的溶液過濾，並且(c3，)將獲得的濾液冷卻至低於20。C以獲得結晶培咪普利特丁胺，優選培哚普利特丁胺結晶形式D。在本發明特別的方法中，步驟(c)包括以下亞步驟(cl，，)將步驟(b)中獲得的混合物加熱至所用的脂族酯或脂族酯的混合物的沸點，(c2")將獲得的沸騰的溶液過濾，並且(c3")將獲得的濾液冷卻至溫度-10。C至0。C以獲得結晶培哚普利特丁胺，優選培咮普利特丁胺結晶形式D。優選將包含根據亞步驟(c3)、(c3，)和(c3，，)冷卻後獲得的培咮普利特丁胺結晶形式D的混合物放置而無需攪拌或攪拌約15至約60分鐘，優選約15至約45分鐘，更優選約30分鐘，然後將培哚普利特丁胺結晶形式D進行分離(步驟(d))。在本發明特別的方法中，步驟(d)包括以下亞步驟(dl)通過過濾或濃縮、優選通過過濾將步驟(c)中獲得的結晶培咮普利特丁胺、優選培哚普利特丁胺結晶形式D分離，並且(d2)將結晶培哚普利特丁胺、優選培哚普利特丁胺結晶形式D乾燥。在亞步驟(dl)中結晶培哚普利特丁胺、優選培哚普利特丁胺結晶形式D的過濾優選在低於0。C的溫度下、更優選在-20。C至-10。C的溫度下進行以保證獲得的結晶培哚普利特丁胺的好的產率和質量。在亞步驟(d2)中進行的乾燥的優選溫度是25。C至50°C，更優選30'C至40'C。優選將結晶培咮普利特丁胺乾燥至恆重。在本發明特別的方法中，步驟(d)包括以下亞步驟(dl，)在-20。C至-l(TC的溫度下通過過濾將步驟(c)中獲得的結晶培哚普利特丁胺、優選培哚普利特丁胺結晶形式D分離，並且(d2，)將結晶培哚普利特丁胺、優選培咮普利特丁胺結晶形式D在30'C至40。C的溫度下乾燥。本發明的優選方法包括以下亞步驟(al)將粗的培咮普利溶於包含1%(體積/體積)至6%(體積/體積)水的溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物中，(a2)通過過濾將不溶性雜質除去，(b)在步驟(a2)中獲得的溶液中加入叔丁基胺，優選在-20。C至叔丁基胺的沸點下，(cl)將步驟(b)中獲得的混合物加熱至所用的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物的沸點，(c2)將獲得的沸騰的溶液過濾，(c3)將獲得的濾液冷卻至低於4(TC以獲得結晶培咮普利特丁胺，(dl)通過過濾或濃縮、優選通過過濾將步驟(c3)中獲得的結晶培咪普利特丁胺分離，並且(d2)將培咮普利特丁胺結晶形式D乾燥。製備本發明的培哚普利特丁胺結晶形式D的優選方法包括以下亞步(al，)將粗的培哚普利溶於溼潤的乙酸乙酯中，並且(a2，)通過過濾將不溶性雜質除去，(b，)將叔丁基胺在20。C至40°C的溫度下加入至步驟(a2)中獲得的溶液中，(cl")將步驟(b，)中獲得的混合物加熱至乙酸乙酯的沸點，(c2，，)將獲得的沸騰的溶液過濾，(c3")將獲得的濾液冷卻至溫度-10。C至O"C以獲得培哚普利特丁胺結晶形式D，(dl，)在-20。C至-10。C的溫度下通過過濾將步驟(c3")中獲得的培味普利特丁胺結晶形式D分離，並且(d2，)將培咪普利特丁胺結晶形式D在30'C至40。C的溫度下乾燥。製備本發明的培哚普利特丁胺結晶形式D的更優選方法包括以下亞步(al，)將粗的培哚普利溶於溼潤的乙酸乙酯中，並且(a2，)通過過濾將不溶性雜質除去，(b，)將^又丁基胺在20。C至40。C的溫度下加入至步驟(a2)中獲得的溶液中，(cl")將步驟(b，)中獲得的混合物加熱至乙酸乙酯的沸點，(c2，，)將獲得的沸騰的溶液過濾，(c3")將獲得的濾液冷卻至溫度-10。C至O'C以獲得培哚普利特丁胺結晶形式D，(c4")將步驟(c3")中獲得的混合物放置15至60分鐘而無需攪拌，(dl，)在-20。C至-10。C的溫度下通過過濾將步驟(c4")中獲得的培咮普利特丁胺結晶形式l)分離，並且(d2，)將培咪普利特丁胺結晶形式D在30。C至40。C的溫度下乾燥。任選^^據本發明方法獲得的培哚普利特丁胺結晶形式D可以進一步從溼潤的脂族酯、優選溼潤的d-C4脂族羧酸的d-C4烷基酯或其混合物中重結晶。根據本發明培哚普利特丁胺從溼潤的脂族酯中的結晶(優選得到新結晶形式D)是除去大多數二酮哌、秦雜質的極好的方法，如表1所示。表1:根據實施例2製備的培咮普利特丁胺中存在的二酮哌溱雜質的量tableseeoriginaldocumentpage14本發明的另外目標涉及培哚普利特丁胺結晶形式D(優選包含低於0.20%(w/w)、更優選低於0.1(T/。(w/w)二酮哌，秦雜質)在製備純的培咪普利特丁胺結晶形式oc或任何其它的已知結晶形式中，優選在製備高純的培咮普利特丁胺結晶形式a或任何其它的已知結晶形式中的用途，其中所述的純的或高純的培哚普利特丁胺結晶形式a或任何其它的已知結晶形式優選包含低於0.20%(w/w)、更優選低於(0.10％(w/w)二酮旅唪雜質。本發明的另外的目標涉及根據本發明方法製備的結晶培咮普利特丁胺、優選培哚普利特丁胺結晶形式D在製備優選包含低於0.20%(w/w)、更優選低於0.10W(w/w)二酮哌溱雜質的培哚普利特丁胺結晶形式a或任何其它的已知結晶形式中的用途。本發明的另外的目標涉及任何以上描述的方法，其中在進一步的步驟中，將優選包含低於0.20%(w/w)、更優選低於(UO。/o(w/w)二酮旅喚雜質的培哚普利特丁胺結晶形式D(在步驟(d)或亞步驟(dl)、(dl，)、(d2)或(d2，)後獲得)轉化為優選包含低於0.20%(w/w)、更優選低於0.10。/。(w/w)二酮派嗪雜質的培咮普利特丁胺結晶形式ot或任何其它的已知結晶形式。本發明的另外的目標涉及純化培咮普利特丁胺的方法，該方法包括將培咪普利特丁胺從優選包含1%(體積/體積)至6%(體積/體積)水的溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物中或從用水飽和的、更優選包含2%(體積/體積)至4%(體積/體積)水的溼潤的脂族酯中熱重結晶。用於培哚普利特丁胺熱重結晶的溼潤的脂族酯優選選自溼潤的CrC4脂族羧酸的d-C4烷基酯。優選的溼潤的d-Cj旨族羧酸的Crd烷基酯包括但不局限於溼潤的乙酸乙酯、溼潤的乙酸異丙酯、溼潤的乙酸丁酯和溼潤的丙酸乙酯。更優選的用於培咮普利特丁胺熱重結晶的溼潤的脂族酯是溼潤的乙酸乙酯。純化培咮普利特丁胺的優選方法包括以下步驟(ai)將培咮普利特丁胺溶於溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物中，優選溶於包含1%(體積/體積)至6%(體積/體積)水的溼潤的脂族酯中或溶於用水飽和的溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物中。(bi)任選通過過濾將不溶性雜質除去，(ci)將獲得的混合物加熱至所用的脂族酯或脂族酯的混合物的沸點，(di)任選將獲得的沸騰的溶液過濾，(ei)將獲得的濾液冷卻至低於4o。c，優選冷卻至溫度-io'c至ox:，(fi)通過過濾或濃縮、優選通過過濾在-2(TC至-l(TC的溫度下將步驟(ei)中獲得的培哚普利特丁胺結晶形式I)分離，並且(gi)將培哚普利特丁胺結晶形式D優選在30。C至40。C的溫度下乾燥。本發明的另外的目標涉及任何以上描述的方法，其中在進一步的步驟中將結晶培咮普利特丁胺、優選培味普利特丁胺結晶形式D(在步驟(d)、(d2)、(d2，)或(gi)後獲得)配製為可藥用劑型，特別的是其中所述的劑型是片劑、丸劑、膠嚢劑或可注射的。本發明的另夕卜的目標二得的結晶培咮普利特丁胺.獲得的結晶培哚普利特丁胺。本發明的另外的目標是通過任何製備本發明培哚普利特丁胺結晶形式D的方法獲得的培哚普利特丁胺結晶形式D。本發明的另外的目標是通過任何製備本發明培哚普利特丁胺結晶形式D的方法可獲得的培咮普利特丁胺結晶形式D。本發明的另外的目標涉及藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的包含低於0.20%(w/w)、優選低於0.10。/。(w/w)二酮艱喚雜質的培咮普利特丁胺以及一種或多種可藥用載體或其它賦形劑。培味普利鹽的治療有效量是培哚普利鹽的量，其包含在劑型中適合用於治療高血壓或心血管疾病的培哚普利的量。通常，培咮普利的藥用有效量是l至15mg培咮普利，優選2至8mg。可藥用賦形劑可以選自粘合劑、稀釋劑、崩解劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑、芳香劑、矯味劑、甜味劑以及其它製藥
技術領域：
已知的賦形劑。優選的載體或賦形劑可以選自羥丙基纖維素、乳糖、微晶纖維素、碳酸釣、澱粉、膠態二氧化矽、澱粉羥乙酸鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮以及其它製藥
技術領域：
已知的賦形劑。任選的是，本發明的藥物組合物可以是組合產品，該組合產品除了培哚普利外還包含一種或多種另外的藥物活性組分。優選的另外的藥物活性組分是利尿劑，例如吲達帕胺。適合的藥物組合物是固體劑型，例如具有速釋或緩釋活性成分的片劑、泡騰片劑或M片劑和膠嚢劑。藥物組合物可以通過製藥
技術領域：
已知的方法製備。在本發明的另外的實施方案中涉及包含低於0.20%(w/w)、優選低於0.1(T/。(w/w)二酮哌嗪雜質的培哚普利特丁胺在製備用於治療心血管疾病、例如高血壓或心力衰竭的藥物組合物中的用途。在本發明的另外的實施方案中涉及治療心血管疾病、例如高血壓或心力衰竭的方法，該方法包括施用治療有效量的包含低於0.20%(w/w)、優選低於0.10。/。(w/w)二酮哌溱雜質的培咮普利特丁胺。以下實施例說明本發明，但不以任何方式限制本發明。圖1表示根據本發明的方法獲得的培哚普利特丁胺結晶形式D的X-射線衍射圖譜。實施例1製備粗的培咮普利將在225mL乙腈中的9.54g(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氫吲哚節基酯、7.26gN-((S)-l-乙酯基丁基)-(S)-丙氨酸和12.7gO-(苯並三唑-l-基)-N，N,N，，N，-四曱基脲六氟磷酸鹽混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後加入560mL鹽水。將產物用400mL乙酸乙酯萃取2次，將合併的萃取物首先用800mL水洗滌，用濃鹽酸酸化，然後用1.5L水洗滌。將有樹目經無水硫酸鈉千燥並且在40。C下真空蒸發，得到13.5g(88%)(2S，3aS，7aS)-((2-(l-(乙氧基羰基)-(S)-丁基氨基)-(S)-丙醯基)八氫吲味-2-曱酸千西旨(培味普利千基酯)。將粗的培咮普利卡基酯(13.5g)溶於300mL曱醇中。在溶液中加入1.35g催化劑(10%鈀炭)。將混合物在室溫下在中等流速的氫氣下再攪拌5小時。然後將催化劑過濾，用50mL曱醇洗滌並且將溶液在50。C下真空蒸發。獲得的殘留物是粗的培咪普利，其為澄清無色油狀化合物(2.33。/。二酮旅，秦I、0.54%二酮旅喚11)。實施例2從培咮普利製備培哚普利特丁胺將從實施例1獲得的培咮普利(4.0g，2.33%二酮嗛喚1、0.54%二酮艱。秦II)溶於溼潤的乙酸乙酯(40mL,含水量4。/。(體積/體積))中。將不溶性雜質過濾，在濾液中在室溫、攪拌下加入叔丁基胺(1.5mL)並且將混合物加熱至回流。將沸騰的溶液過濾並且冷卻至0。C。將產物沉澱並且30分鐘後將其過濾並且在40。C下真空乾燥24小時以獲得結晶形式D的培哚普利特丁胺(2.5g,0.14%二酮哌。秦1、0.03。/。二酮派漆H)。實施例3製備炮和的溼潤的乙酸乙酯將乙酸乙酯(100mL)用lOmL水振搖並且將水相除去。將乙酸乙酯冷卻至-10。C並且泵入其它的容器中，避免水粘附在壁上，將其溫至室溫。從培哚普利製備培哚普利特丁胺將從實施例1獲得的培哚普利(4.0g)溶於乙酸乙酯(40mL)(製備如上)中。將不溶性雜質過濾，在濾液中在室溫、攪拌下加入誅又丁基胺(1，5mL)並且將混合物加熱至回流。將沸騰的溶液過濾並且冷卻至0"C。將產物沉澱並且30分鐘後將其過濾並且在40°C下真空乾燥24小時以獲得結晶形式D的培咮普利特丁胺(2.9g)。實施例4從培哚普利特丁胺形式a製備培哚普利特丁胺形式D將培味普利特丁胺(5g)和溼潤的乙酸乙酯(30mL)(在實施例3中製備)的混合物在攪拌下加熱至回流。任選將溶液過濾並且冷卻至0"C。將產物沉澱。30分鐘後將獲得的懸浮液過濾並且將沉澱在40。C下真空乾燥24小時，得到培哚普利特丁胺結晶形式D(4.15g)。實施例5從培哚普利特丁胺形式a製備培哚普利特丁胺形式D將培咮普利特丁胺(5g)和溼潤的乙酸異丙酯(由30mL乙酸異丙酯和1mL水製備)的混合物在攪拌下加熱至回流。任選將溶液過濾並且冷卻至-10。C。當達到時將其在-10。C下放置l小時而無需攪拌。將獲得的懸浮液過濾並且將沉澱在40。C下真空乾燥24小時，得到培咮普利特丁胺結晶形式D。通過以下硬體獲得實施例中的分析數據樣品的粉末X-射線衍射圖譜在具有反射技術的SiemensD-5000上記錄CuKa射線，範圍從2。至37。20，步幅0,04。20，積分時間1秒。二酮p底，秦測定的色i脊務f牛1.流動相A:將0.92g庚烷磺酸鈉溶於1000mL水中，加入1mL三乙胺並且用高氯酸和水的混合物調節至pH2.0B:乙腈2.柱C8，4拜，孑L大小6謹，250x4.0mm(MerckS叩ersphere60RP-8)3.條件溫度70°C,流速1,5mL/分鐘，波長215nm，注射體積20|JL，梯度表tableseeoriginaldocumentpage18tableseeoriginaldocumentpage194.相對於培哚普利(約11分鐘)的相對保留二酮派喚II-0.56二酮艱喚1-1.75.儀器WatersAlliance2695分離模塊，檢測器PDA2996，軟體Empower5.0權利要求1.製備結晶培哚普利特丁胺的方法，該方法包括以下步驟(a)提供粗的培哚普利的溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物溶液，(b)在所述的溶液中加入叔丁基胺，(c)將培哚普利特丁胺結晶，並且(d)分離結晶培哚普利特丁胺。2.4又利要求1的方法，其中所述的溼潤的脂族酯選自溼潤的C廣C4脂族羧酸的CrC4烷基酯。3.權利要求1或權利要求2的方法，其中所述的溼潤的脂族酯是溼潤的乙酸乙酯。4.權利要求3的方法，其中所述的溼潤的乙酸乙酯包含1%(體積/體積)至6%(體積/體積)水。5.權利要求3或權利要求4的方法，其中所述的溼潤的乙酸乙酯包含2%(體積/體積)至4%(體積/體積)水。6.權利要求3的方法，其中所述的溼潤的乙酸乙酯是通過在-2(TC至-l(rC的溫度下用7jc飽和製備的。7.權利要求1至6中任意一項的方法，其中在步驟(b)中叔丁基胺是在20X:至40。C的溫度下加入的。8.權利要求1至7中任意一項的方法，其中步驟(c)包括以下亞步驟(cl)將步驟(b)中獲得的混合物加熱至所用的脂族酯或脂族酯的混合物的沸點，(c2)將獲得的沸騰的溶液過濾，並且(c3)將獲得的濾液冷卻至低於40。C以獲得結晶培咮普利特丁胺。9.權利要求8的方法，其中在亞步驟(c3)中將所述的濾液冷卻至溫度畫10。C至0。C。10.權利要求1至9中任意一項的方法，其中步驟(d)包括以下亞步驟(dl)通過過濾或濃縮將步驟(C)中獲得的結晶培哚普利特丁胺分離，並且(d2)將結晶培哚普利特丁胺乾燥。11.權利要求10的方法，其中在亞步驟(dl)中所述的過濾是在低於0匸的溫度下進4亍的。12.權利要求10或權利要求11的方法，其中在亞步驟(dl)中所述的過濾是在-20'C至-10。C的溫度下進行的。13.權利要求1至12中任意一項的方法，其中從步驟(d)獲得的所述的結晶培哚普利特丁胺包含低於約0.20。/。(w/、v)的二酮哌噪雜質。14.權利要求1至13中任意一項的方法，其中所述的結晶培咮普利特丁胺是培哚普利特丁胺結晶形式D。15.權利要求"的方法，其中所述的培咪普利特丁胺結晶形式D具有粉末X-射線衍射圖i普，該圖傳包含以下特徵反射角26:5.3±0.2。、10,7±0.2。、16.0±0.2。、24.4士0.2。和26.9±0,20。16.權利要求14或權利要求15的方法，其中所述的培咪普利特丁胺結晶形式D具有包含以下特徵29角的粉末X-射線衍射圖鐠2e角(。)相對強度(％)5.34.78.47.09.434.410.75.014.715.715.533.316.0100.016.76.617.79.218.310.221.122.121.559.321.725.623.06.023.59.024,412.725.76.926.918.127.36.728.12.8。17.製備培咮普利特丁胺結晶形式D的方法，該方法包括以下步驟(al，)將粗的培哚普利溶於用水飽和的溼潤的6酸乙酯中，並且(a2，)通過過濾將不溶性雜質除去，(b，)將叔丁基胺在20。C至40。C的溫度下加入至步驟(a2)中獲得的溶液中，(cl")將步驟(b，)中獲得的混合物加熱至乙酸乙酯的沸點，(c2，，)將獲得的沸騰的溶液過濾，(。")將獲得的濾液冷卻至溫度-10。C至O'C以獲得培哚普利特丁胺結晶形式D，(dl，)在-20。C至-10。C的溫度下通過過濾將步驟(c3")中獲得的培咮普利特丁胺結晶形式D分離，並且(d2，)將培哚普利特丁胺結晶形式D在3(TC至40。C的溫度下千燥。18.根據權利要求1至18中任意一項製備的結晶培哚普利特丁胺在製備培哚普利特丁胺結晶形式a或任何其它已知結晶形式中的用途。19.純化培哚普利特丁胺的方法，該方法包括將培哚普利特丁胺從溼潤的脂族酯或溼潤的脂族酯的混合物中熱重結晶。20.通過衝又利要求1至13中任意一項的方法獲得的結晶培哚普利特丁胺。21.通過權利要求14至17中任意一項的方法獲得的培味普利特丁胺結晶形式D。22.通過權利要求14至17中任意一項的方法可獲得的培咮普利特丁胺結晶形式D。23.權利要求1至16中任意一項的方法，其中在進一步的步驟中，將在步驟(d)後獲得的結晶培哚普利特丁胺配製為可藥用劑型。24.權利要求17的方法，其中在進一步的步驟中，將在步驟(d2，)後獲得的培哚普利特丁胺結晶形式D配製為可藥用劑型。全文摘要本發明涉及製備純的培哚普利特丁胺的新方法。本發明還涉及製備培哚普利特丁胺的結晶形式D的新方法。文檔編號C07K5/06GK101228179SQ200680026840公開日2008年7月23日申請日期2006年8月10日優先權日2005年8月12日發明者B·富蘭,Z·罕申請人:力奇製藥公司