含有曲伏前列腺素和防腐劑的眼部製劑的製作方法

2023-05-27 00:40:56

含有曲伏前列腺素和防腐劑的眼部製劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及含有曲伏前列腺素和防腐劑的眼部製劑的組分和製備方法，當採用特定處方，調節PH值在特定範圍內，可以使滴眼液中的曲伏前列素儘可能少的沉著在包材上，而採用聚乙烯類包材則會使滴眼劑藥物在包材上的殘留波動更小，同時抑菌劑中使用季銨鹽類防腐劑、乙二胺四乙酸金屬鹽相配合對於眼的損害有所降低。
【專利說明】含有曲伏前列腺素和防腐劑的眼部製劑

【技術領域】：
[0001] 本發明涉及含有曲伏前列腺素和防腐劑的眼部製劑的組分和製備方法。

【背景技術】：
[0002] 青光眼是我國的一個重要眼科疾病，目前前列素衍生物PGF2ci在歐美國家已經 成為處方量最大的治療青光眼的一線藥物。在我國市場上也是目前最新、最有效、市場銷售 量最大和增長最快的治療青光眼的藥物。
[0003] 曲伏前列素 （CAS :157283-68-6)能夠強力降眼壓、迅速使眼壓達到穩態，具有穩 定的24h眼壓控制作用以及恆定持久的眼壓控制作用，主要用於降低開角型青光眼或高眼 壓症患者升高的眼壓，對使用其他降眼壓藥不耐受或療效不佳(多次給藥後不能達到目標 眼壓）的患者具有較好的作用。
[0004] 曲伏前列素滴眼後0. 5h達血藥濃度峰值，2h後發揮降眼內壓作用，在12h達最大 作用。本藥通過角膜吸收，能很快被角膜酯酶水解為具有生物活性的曲伏前列素游離酸。
[0005] 曲伏前列素游離酸是一種選擇性的FP前列腺類受體激動劑，是前列腺素 F2a (PGF2a)類似物，為前列腺素 F(FP)受體的高度選擇性的完全激動齊IJ。其分子結構中 包含一個帶有a -和ω -碳鏈的戊烯環，a -鏈末端的酯類有助於穿透角膜，在角膜基 質層分解成游離酸，作為活性部分與FP受體相結合。據報導前列腺素類受體激動劑可通過 增加葡萄膜鞏膜通路房水外流的機制來降低眼壓。至今尚未清楚其準確的作用機制。
[0006] 2001年4月愛爾康公司的曲伏前列素滴眼液（Travatan)在美國批准上市，用於治 療開角型青光眼和高眼壓症。
[0007] 曲伏前列素原料藥不溶於水，在常溫下是一種無色或淡黃色的油狀物，一般 在-20°C下保存，在製備滴眼劑過程中，為了保證曲伏前列素形成滴眼液，技術人員研究出 使用表面活性劑等方法使曲伏前列素與水互溶。
[0008] 在專利名稱為"前列腺素產品"（CN99800775)中公開了曲伏前列腺素等前列腺素 類藥物與表面活性劑形成水性組合物，在聚丙烯容器中可以穩定儲存技術方案，而同時也 指出聚乙烯容器不適合存儲曲伏前列腺素等前列腺素類藥；專利名稱為"具有所需生物利 用度的藥物組合"（CN200980109291. 5)公開了包含治療劑和用於使治療劑具有更高的生 物利用度的相對低劑量的表面活性劑，該組合物特別希望作為眼用組合物，其中治療劑是 前列腺素、例如曲伏前列素，並且表面活性劑是植物油、蓖麻油，優選聚氧乙烯40氫化蓖麻 油。
[0009] 但是即使加入上述技術中的表面活性劑，曲伏前列素水性滴眼劑儲存過程中仍然 會發生含量明顯下降的情況，該情況我們能通過實驗發現是由於部分的部分曲伏前列素沉 著包材上，造成在滴眼液中曲伏前列腺素的含量下降，這種下降與滴眼液所用的包裝材質 有關，也與滴眼液的處方有關。
[0010] 更重要的是曲伏前列腺素滴眼劑多劑量包裝，製劑一旦開封後，容易在使用和保 存過程中被淚液及空氣中的微生物汙染，從而產生安全性隱患。為了防止眼部外用製劑在 使用中被微生物汙染，大部分眼部外用製劑（包括抗生素類）中都添加了抑菌劑。抑菌劑 又稱防腐劑，是指能防止或抑制病原微生物生長與繁殖的化學藥品，通過幹擾微生物有機 體的生長、繁殖和新陳代謝來發揮抑菌作用。但目前眼部外用製劑中使用的抑菌劑對眼部 均有不同程度的刺激性或副作用。防腐劑的種類很多，常用的防腐劑包括：①尼泊金類國內 滴眼劑中使用最廣泛的是尼泊金乙酯，即對羥基苯甲酸乙酯，另外還有尼泊金甲酯，尼泊金 丙酯；②醇類常用的有苯甲醇，乙醇，苯乙醇，三氯叔丁醇等；③有機酸類常用的包括苯甲 酸，山梨酸，脫氫醋酸等；④酚類常用的有苯酚，麝香酚，氯甲酚等；⑤銨類常用的有新潔而 滅（苯扎溴銨），潔而滅（苯扎氯銨）等；⑥其他常用的有洗必泰，硫柳汞等。梁光江等人報 道(滴眼劑中幾種常用抑菌劑的兔眼刺激性實驗，中國藥房2010年第21卷第21期，1964) "常用幾種抑菌劑對眼睛的刺激性由小到大排列依次為硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、氯己 定、三氯叔丁醇、羥苯乙酯、硼酸。多次給藥後，因為用藥次數增多，所以眼刺激反應平均分 值明顯高於單次給藥組。"劉愛明等人報導(眼用製劑中抑菌劑的眼表損害，中國醫院藥學 雜誌.99.年第..卷第1期，371) "Becquet F等研究了氯化十六燒三甲銨、氯節燒銨、硫 柳汞、羥苯甲酯等多種常用抑菌劑常規濃度對結膜組織的病理影響，一個月後以單克隆抗 體行組織學和免疫學檢查，發現上皮細胞角質化，結膜實質層、上皮層、角膜緣部位炎症浸 潤等角膜結膜損害，各種抑菌劑之間無明顯差異；……基於抑菌劑對眼表的損害，有學者認 為抑菌劑所導致的負面影響可能會一定程度的抵消藥物的治療作用，尤其人工淚液中的抑 菌劑對乾眼病病人的眼表損害。"國家食品藥品監督管理局藥品審評中心寧黎麗等人報導 (對多劑量眼用製劑不添加抑菌劑的思考，中國新藥雜誌2009年第18卷第7期，589) "大 部分眼用製劑（包括抗生素類）中都添加了抑菌劑，用來預防使用過程中微生物的二次汙 染。但抑菌劑存在對眼部的表面細胞毒性，近年來由抑菌劑濫用引發的問題越來越受到關 注，……臨床研究、動物實驗以及體外細胞培養等基礎研究結果表明：目前眼用製劑中使 用的抑菌劑對眼部均有不同程度的刺激性，如使用過量還會對眼組織產生損害。有學者考 察了含抑菌劑的眼用製劑對動物眼組織學的影響，結果觀察到淚液脂質層出現損傷、角膜 上皮細胞的微小突起消失等異常情況。"
[0011] 國內外開展了大量的不含有抑菌劑的多劑量眼部外用製劑的研究，國家食品藥品 監督管理局藥品審評中心寧黎麗等人報導(對多劑量眼用製劑不添加抑菌劑的思考，中國 新藥雜誌2009年第18卷第7期，589)經過檢索國內外上市的多劑量眼部外用製劑均為抗 生素類藥物，而非抗生素的多劑量眼部外用製劑目前還沒有上市，這主要是由於廣譜抗生 素藥物可以起到抗菌作用，可以不用添加抑菌劑。而非抗生素藥物本身不具備抑菌或抗菌 作用，在多劑量使用時不添加抑菌劑，在使用過程中會造成汙染，從而影響眼部健康；而添 加抑菌劑，則抑菌劑又具有一定毒性，當眼部存在創傷面時，對抑菌劑的吸收會增加，而且 更主要的是抑菌劑對創面具有刺激性，從而影響創面癒合又會造成對眼表面黏膜的損傷， 這就成為一個兩難的問題。
[0012] 在眼用抑菌劑中近年來較常見使用的是苯扎溴銨、苯扎氯銨，但是滴眼液中含苯 扎溴銨（苯扎氯銨）抑菌劑在0. 1%濃度下會使角膜產生輕度不適，並持續大約2?3小 時。在90秒鐘內進行裂隙燈檢查，可見在角膜上皮有細的灰色血塊，10分鐘內在角膜表面 可見灰色霾，隨後結膜上皮出現表面脫屑。這些表面刺激和視力障礙在一天內即消失。可以 肯定，患青光眼、乾眼、感染和虹膜炎的病人用含苯扎氯銨的眼藥水如次數太多、時間太長， 足以造成損害。他們的內皮損傷、上皮水腫和大泡性角膜病的發生率較高，並且由於這些疾 病的嚴重性，可能導致忽視其他一些次要的危害，這對於上皮缺陷或角膜潰瘍的病人尤為 如此。
[0013] 為了保證滴眼劑的藥物效果，同時將抑菌劑造成的眼損害降到最低這一直是滴眼 劑配方研究的重要內容之一。
[0014] 因此曲伏前列腺素滴眼劑中配方對於藥物殘留和包材的適應性以及抑菌劑的合 理使用是保證該製劑安全性、有效性的關鍵問題；在製劑處方篩選和質量研究過程中，如何 通過優選配方，儘可能的適應包材的材質、減少藥物在包材上的殘留在使用抑菌劑的條件 下有效的降低抑菌劑的不良反應，就成為需要解決的實際問題。


【發明內容】
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[0015] 通過研究，我們驚奇的發現，當採用特定處方，調節PH值在特定範圍內，可以使滴 眼液中的曲伏前列素儘可能少的沉著在包材上，而採用聚乙烯類包材則會使滴眼劑藥物在 包材上的殘留波動更小，同時抑菌劑中使用季銨鹽類防腐劑、乙二胺四乙酸金屬鹽相配合 對於眼的損害有所降低。
[0016] 一種眼部藥物組合物，該組合物含有曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、季 銨鹽類防腐劑、乙二胺四乙酸金屬鹽、硼酸鹽、一種或多種多元醇和水，並且用無機鹼或酸 調節PH值在5. 3-5. 6範圍內。該組合物優選由曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、 季銨鹽類防腐劑、乙二胺四乙酸鹽、硼酸鹽、一種或多種多元醇和水組成，並且用無機鹼或 酸調節PH值在5. 3-5. 6範圍內。
[0017] 上述組合物的PH值優選在為5. 5。
[0018] 上述組合物，其特徵在於曲伏前列腺素的含量為0. 002-0. 01%，優選曲伏前列腺素 的含量為〇. 004%。
[0019] 上述組合物，其特徵在於聚氧乙烯40氫化蓖麻油的含量為0. 1、. 5%，優選聚氧乙 烯40氫化蓖麻油的含量為0. 2%。
[0020] 上述組合物，其特徵在於季銨鹽類防腐劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨中的一種或幾種。
[0021] 上述組合物，其特徵在於季銨鹽類防腐劑的含量為0. 005-0. 05%，優選季銨鹽類防 腐劑的含量為0.01-0.015%。
[0022] 上述組合物，其特徵在於硼酸鹽為硼酸，硼酸含量優選為0. 5-2. 0%，更優選為 0· 7%。
[0023] 上述組合物，其特徵在於多元醇為任何在兩個彼此不為反式構型的相鄰碳原子上 各具有至少一個羥基的化合物，並且溶於水。
[0024] 上述組合物，其特徵在於多元醇為糖類、糖醇類、糖酸類化合物。
[0025] 上述組合物，其特徵在於多元醇為山梨醇、甘露醇、丙二醇、甘油、木糖醇中的一種 或幾種。
[0026] 上述組合物，其特徵在於一種或幾種多元醇為山梨醇和丙二醇。
[0027] 上述組合物，其特徵在於一種或幾種多元醇為甘露醇和丙二醇。
[0028] 上述組合物，其特徵在於一種或幾種多元醇的含量為0. 5-6%。
[0029] 上述組合物，其特徵在於山梨醇的含量為0.05-0.25%，丙二醇的含量為 0. 1-1. 0%〇
[0030] 上述組合物，其特徵在於甘露醇的含量為0. 5-5. 0%，丙二醇的含量為0. 1-1. 0%。
[0031] 上述組合物，其特徵在於無機鹼為鈉和/或鉀的鹽。
[0032] 上述組合物，其特徵在於無機鹼為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、醋酸鈉、氫氧化 鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、醋酸鉀中的一種或幾種。
[0033] 上述的組合物，其特徵在於無機鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種。
[0034] 上述的組合物，其特徵在於無機酸為鹽酸、稀硫酸中的一種。
[0035] 上述的組合物，其特徵在於無機酸為鹽酸。
[0036] 上述組合物，其特徵在於乙二胺四乙酸金屬鹽為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙 酸鈣鈉中的一種或幾種。
[0037] 上述的組合物，其特徵在於乙二胺四乙酸金屬鹽含量為0. 05-0. 10%。
[0038] 上述的組合物，其特徵在於乙二胺四乙酸金屬鹽含量為0. 10%。
[0039] 上述的組合物，其特徵在於乙二胺四乙酸金屬鹽為乙二胺四乙酸鈣鈉。
[0040] 上述的組合物，其特徵在於包裝材料為聚乙烯、聚丙烯、聚酯中的一種，聚乙烯的 純度不低於90%，聚丙烯的純度不低於90%，聚酯為純度不低於90%的聚對苯二甲酸乙二醇 酯。
[0041] 上述的組合物，其特徵在於包裝材料為聚乙烯。
[0042] 上述的組合物，其特徵在於甘露醇的含量為4. 6%，丙二醇的含量為0. 75%。
[0043] 上述組合物，其特徵在於該組合物中各成分的含量為曲伏前列腺素0. 002-0. 01%、 聚氧乙烯40氫化蓖麻油0. 1、. 5%、季銨鹽類防腐劑0. 005-0. 05%、乙二胺四乙酸金屬鹽 0. 05-0. 10%、硼酸鹽0. 5-2. 0%、一種或多種多元醇0. 5-6%，並且用無機鹼或酸調節ΡΗ值在 5. 3-5. 6範圍內。
[0044] 上述的組合物，其特徵在於該組合物中各成分的含量為曲伏前列腺素0. 004%、聚 氧乙烯40氫化蓖麻油0. 2%、季銨鹽類防腐劑0. 01-0. 015%、乙二胺四乙酸鈣鈉0. 1%、硼 酸鹽0. 7%、甘露醇的含量為4. 6%，丙二醇的含量為0. 75%，並且用無機鹼或酸調節ΡΗ值在 5. 4-5. 6範圍內。
[0045] 上述的組合物，其特徵在於該組合物按照下表中的配比通過以下步驟配製：
[0046] (1)稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油、一種或多種多元醇，加部分水溶解。
[0047] (2)稱取處方量的曲伏前列素，加入到溶液（1)中，攪拌均勻。
[0048] (3)以部分水溶解硼酸鹽、季銨鹽類防腐劑和乙二胺四乙酸金屬鹽。
[0049] (4)合併溶液（2)和（3)，以無機鹼或酸調節pH值，再用水定容至1000ml，過 0. 22 μ m的濾膜，分裝。
[0050] 本發明中滴眼液中各種成分的含量均是重量體積比。
[0051] 本發明中的"硼酸鹽"包括硼酸、硼酸的一價金屬鹽及它們的組合。
[0052] EDTA為乙二胺四乙酸的簡稱

【具體實施方式】
[0053] 實施例中無機酸或無機鹼的濃度單位為M，是指摩爾/升。
[0054] 實施例1
[0055] 按照下表中的配比通過以下步驟配製：
[0056] (1)稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇、山梨醇，加600ml的水溶解。
[0057] (2)稱取處方量的0.04g曲伏前列素，加入到溶液（1)中，攪拌均勻。
[0058] (3)以300ml的水溶解硼酸、苯扎氯銨和EDTA二鈉。
[0059] (4)合併溶液（2)和（3)，以1M氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節pH值達到下表要求， 再用水定容至1000ml，過0. 22 μ m的濾膜，分裝。
[0060]

【權利要求】
1. 一種眼部藥物組合物，該組合物含有曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、季銨 鹽類防腐劑、乙二胺四乙酸金屬鹽、硼酸鹽、一種或多種多元醇和水，並且用無機鹼或酸調 節PH值在5. 3-5. 6範圍內。
2. 如權利要求1所述的組合物，其特徵在於該組合物由曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氫 化蓖麻油、季銨鹽類防腐劑、乙二胺四乙酸鹽、硼酸鹽、一種或多種多元醇和水組成，並且 用無機鹼或酸調節PH值在5. 3-5. 6範圍內。
3. 如權利要求1、2所述的組合物，其特徵在於季銨鹽類防腐劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨 中的一種或幾種。
4. 如權利要求1、2所述的組合物，其特徵在於硼酸鹽為硼酸。
5. 如權利要求1、2所述的組合物，其特徵在於多元醇為任何在兩個彼此不為反式構型 的相鄰碳原子上各具有至少一個羥基的化合物，並且溶於水。
6. 如權利要求1、2所述的組合物，其特徵在於無機鹼為鈉和/或鉀的鹽。
7. 如權利要求1、2所述的組合物，其特徵在於無機酸為鹽酸、稀硫酸中的一種。
8. 如權利要求1、2所述的組合物，其特徵在於乙二胺四乙酸金屬鹽為乙二胺四乙酸二 鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉中的一種或幾種。
9. 如權利要求1、2所述的組合物，其特徵在於包裝材料為聚乙烯、聚丙烯、聚酯中的一 種。
10. 如權利要求1、2所述的組合物，其特徵在於該組合物中各成分的含量為曲伏前列 腺素0. 002-0. 01%、聚氧乙烯40氫化蓖麻油0. 1?0. 5%、季銨鹽類防腐劑0. 005-0. 05%、乙二 胺四乙酸金屬鹽0. 05-0. 10%、硼酸鹽0. 5-2. 0%、一種或多種多元醇0. 5-6%，並且用無機鹼 或酸調節PH值在5. 3-5. 6範圍內。
【文檔編號】A61J1/05GK104208015SQ201310205423
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月29日 優先權日:2013年5月29日
【發明者】周波 申請人:天津金耀集團有限公司