一種獸用緩釋硫氰酸紅黴素可溶性粉及其製備方法與流程
2023-05-27 12:36:51 2
本發明涉及獸醫學領域，特別涉及獸用藥物，具體涉及到一種硫氰酸紅黴素可溶性粉及其製備方法。
背景技術：
硫氰酸紅黴素是目前常用的大環內酯類抗生素紅黴素的硫氰酸鹽，為獸用藥，用於治療革蘭氏陽性菌和支原體的感染，在國外一直被廣泛用作「動物生長促進劑」，它與泰樂菌素、鹽酸四環素及土黴素並列為我國四大出口獸用抗生素產品。
硫氰酸紅黴素的抑菌機理是以一個大環內脂為母核，經羥基以苷鍵與1～3個分子糖相連，能夠抑制細菌蛋白質合成。本品對革蘭氏陽性菌的作用與青黴素相似，但其抗菌譜較青黴素廣，敏感的革蘭氏陽性菌有金黃色葡萄球菌(包括耐青黴素金黃色葡萄球菌)、肺炎球菌、鏈球菌、炭疽桿菌、豬丹毒桿菌、李斯特菌、腐敗梭菌、氣腫疽梭菌等。敏感的革蘭氏陰性菌有流感嗜血桿菌、腦膜炎雙球菌、布魯氏菌、巴氏桿菌等。此外，硫氰酸紅黴素對彎曲桿菌、支原體、衣原體、立克次體及鉤端螺旋體也有良好作用。
大環內酯類藥物除了對細菌有殺滅作用外，也能夠殺滅部分真菌和原蟲，可以用於治療卡氏肺囊蟲病、弓形蟲病、放線菌病、瘧疾等。同時在呼吸系統中有抗炎和抗免疫作用，對呼吸系統感染和炎症(瀰漫性泛細支氣管炎、哮喘)有一定的治療作用。不依賴殺菌效應的抗炎和抗免疫作用是大環內酯類抗生素在呼吸系統疾病中廣泛應用的重要機制。
硫氰酸紅黴素主要通過飲水給藥，但原料溶水性差，無法滿足可溶性粉的要求，臨床用量的4-50倍溶水時，藥物會快速沉積於溶液底部，不利於均勻給藥，也會造成加藥器堵塞等問題。
目前針對硫氰酸紅黴素難溶水的問題，很多廠家及專利研究使用助溶劑等方式增加藥物的溶水性，在臨床用量的4-100倍時可以溶解澄清，雖然解決了可以使用加藥器的問題，但是忽略了養殖用藥經常會選擇集中飲水(即每天飲水給藥時間集中在3-4小時內完成)，高溶解性的藥物在濃縮4-50倍一次量進入機體後被快速吸收利用，使血藥濃度短時間內極速達到正常給藥劑量的幾倍後又迅速降低被排出體外，後期血藥濃度達不到抑菌標準，不僅造成藥物浪費，治療效果差，還容易造成因藥物濃度過高造成的應激等副作用。
因此基於以上原因，開發溶解性符合要求，具有一定緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶粉是有重要意義的。
技術實現要素：
本發明旨在提供一種溶水性符合集中飲水要求，又具有一定緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉及其製備方法，以適應現代自動化養殖的給藥需求。
本發明通過以下技術方案實現：
所述具有緩釋硫氰酸紅黴素可溶性粉按質量百分比計包括5～50％硫氰酸紅黴素，2～40％包衣組分，1～5％助懸劑，餘量為輔料，優選10-40％硫氰酸紅黴素，5～40％包衣組分，2～3％助懸劑，餘量為輔料。
所述包衣組分為蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、海藻膠、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的一種或一種以上的混合物。
所述助懸劑為阿拉伯膠、黃原膠、海藻酸鈉、白芨膠、果膠、瓊脂、角叉菜膠、脫乙醯甲殼素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、硅藻土、矽酸鋁中的一種或一種以上的混合物。
所述的輔料為無水葡萄糖、乳糖、可溶性澱粉、加益粉、麥芽糊精、木糖醇中的一種或一種以上混合物。
作為本發明另一發明目的，還提供了上述所述的一種具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉的製備方法，包括以下製備步驟：
A、超微粉碎：取處方量50％的硫氰酸紅黴素進行超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，備用；
B、流化床包衣：取處方量包衣材料，加入到分散溶劑中攪拌均勻；
C、將A過程中餘下50％的硫氰酸紅黴素投入到多功能流化床中，使用B步驟中製得的包衣液對硫氰酸紅黴素原料進行噴霧包衣，包衣結束後，繼續乾燥30min出料；
D、將步驟A和C製得的粉劑加入全量助懸劑和輔料後混合30min，即得具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉。
所述步驟B中，分散溶劑為水、乙醇或者兩者混合物；溶劑用量為包衣材料質量的0.5-10倍，優選2-5倍。
所述步驟C中乾燥溫度為40-80℃，優選60℃。
所述超微粉碎的方法為氣流超微粉碎、機械剪切式超微粉碎和磨介式超微粉碎等方式。本發明的有益效果是：
(1)本發明製備具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉質量穩定，臨床2倍劑量溶解性好，4-50倍臨床用量溶水後呈均勻混懸狀態，本發明製備出具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉較現有技術的區別在於，40-50倍臨床劑量溶水時，呈現均一的混懸狀態，可以滿足臨床使用加藥器，不堵塞飲水器；
(2)本發明製得的具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉有效成分以1:1(溶解藥物/不溶藥物)組成，2倍劑量溶水的部分進入機體後快速吸收進入血液，使血藥濃度在短時間內迅速達到最小抑菌濃度以上，起到治療目的，4-50倍劑量混懸於水溶液中的藥物在進入機體後緩慢在腸道釋放吸收，維持血藥濃度平穩釋放，從而起到增強臨床使用效果的目的，避免了高溶水性藥物(硫氰酸紅黴素)一次性進入機體後快速吸收代謝完的問題。
(3)硫氰酸紅黴素易被胃酸降解，經過包被不溶水的硫氰酸紅黴素部分，在入胃液中還具有避免被胃酸破壞的作用，在小腸吸收後廣泛分布於各組織和體液，有效提高了藥物的生物利用度。
(4)經過包被後的藥物，穩定性提高，保證了產品在貯存運輸過程中的有效性。
(5)同時本發明所述的具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉製備方法製備工藝操作簡單，能夠實現產業化、工業化。
具體實施方式
實施例1
處方(規格5％)
製備工藝：
A、超微粉碎：取25g硫氰酸紅黴素原料採用氣流粉碎方式超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，備用；
B、流化床包衣：取20g丙烯酸樹脂，加50ml乙醇分散均勻；
C、將餘下的25g硫氰酸紅黴素投入到多功能流化床中，使用B步驟中製得的包衣液對硫氰酸紅黴素原料進行噴霧包衣，包衣結束後，60℃繼續乾燥30min出料。
D、將步驟A和C製得的粉劑加入全量無水葡萄糖和黃原膠後混合30min，即得具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉。
實施例2
處方(規格20％)
製備工藝：
A、超微粉碎：取100g硫氰酸紅黴素原料採用風選粉碎機超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，備用。
B、流化床包衣：取苯二甲酸醋酸纖維素200g，加500ml水分散均勻；
C、將A過程中餘下100g的硫氰酸紅黴素投入到多功能流化床中，使用B步驟中製得的包衣液對硫氰酸紅黴素原料進行噴霧包衣，包衣結束後，60℃繼續乾燥30min出料。
D、將步驟A和C製得的粉劑加入全量乳糖和羥丙甲基纖維素後混合30min，即得具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉。
實施例3
處方(規格50％)
製備工藝：
A、超微粉碎：取250g硫氰酸紅黴素原料採用球磨機超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，備用。
B、流化床包衣：取羥丙基甲基纖維素酞酸酯400g，加800ml水分散均勻；
C、將A過程中餘下250g的硫氰酸紅黴素投入到多功能流化床中，使用B步驟中製得的包衣液對硫氰酸紅黴素原料進行噴霧包衣，包衣結束後，60℃繼續乾燥30min出料。
D、將步驟A和C製得的粉劑加入全量加益粉和瓊脂後混合30min，即得具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉。
實施例4
處方(規格10％)
製備工藝：
A、超微粉碎：取50g硫氰酸紅黴素原料採用風旋粉碎機進行超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，備用。
B、流化床包衣：取蟲膠10g、海藻膠10g，加30ml水分散均勻；
C、將A過程中餘下50g的硫氰酸紅黴素投入到多功能流化床中，使用B步驟中製得的包衣液對硫氰酸紅黴素原料進行噴霧包衣，包衣結束後，60℃繼續乾燥30min出料。
D、將步驟A和C製得的粉劑加入全量麥芽糊精和羥乙基纖維素後混合30min，即得具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉。
實施例5
處方(規格40％)
製備工藝：
A、超微粉碎：取200g硫氰酸紅黴素原料採用氣流粉碎機進行超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，備用。
B、流化床包衣：取聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯100g，加300ml水分散均勻；
C、將A過程中餘下200g的硫氰酸紅黴素投入到多功能流化床中，使用B步驟中製得的包衣液對硫氰酸紅黴素原料進行噴霧包衣，包衣結束後，60℃繼續乾燥30min出料。
D、將步驟A和C製得的粉劑加入全量木糖醇和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯後混合30min，即得具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉。
實施例6硫氰酸紅黴素臨床藥效試驗驗證
雞毒支原體病的治療試驗：將人工感染雞毒支原體強毒R株培養物的雞於感染後24h開始投藥。硫氰酸紅黴素可溶性粉劑採用本發明實施例4製備的粉劑，按有效藥物濃度分別稀釋成0.5g/L(臨床劑量的4倍均勻混懸，集中飲水4小時/天)，對照藥物組選擇高溶解性硫氰酸紅黴素可溶性粉(按照專利CN 105147620中實施例5的方法配製)，按有效藥物濃度分別稀釋成0.5g/L(臨床劑量的4倍溶解澄清，集中飲水4小時/天)。另各設一個感染不治療的陽性對照組。每組30隻雞，飲用的藥液每天配換一次,連續用藥5d，停藥後觀察15d。
從感染雞毒支原體R株後開始觀察和記錄雞的死亡情況。感染前後將試驗雞隨機抽樣稱重，計算每隻雞的平均重量，比較增重情況。感染20d後將存活下來的雞全部剖殺，觀察氣囊病變：按病變程度對其進行評分，將每側氣囊損傷分為4個等級，損傷越重則分值越高，最後計算每隻雞的平均氣囊損傷分。
3結果
表1藥物治療對提高被感染雞成活率的結果
表1結果顯示，本專利藥物組可以有效控制雞毒支原體感染引起的雞隻死亡率，比對照藥物組低13.4％。
表2藥物治療對降低試驗雞氣囊損傷的結果
表2結果顯示：本專利藥物組在減輕氣囊損傷方面的作用比對照藥物組較理想。
表3藥物治療對提高被感染雞淨增重的結果
表3結果說明：用硫氰酸紅黴素飲水治療能不同程度地增加雞體重量。然而本發明藥物組的增重效果顯著高於對照藥物組。
由上得出，採用本發明方法製備的具有緩釋效果的硫氰酸紅黴素可溶性粉在治療雞支原體類呼吸道疾病時較現有技術中單一增加藥物溶解性具有更好的臨床效果，可以有效降低死亡率和氣囊損傷情況，從而提高患病雞隻的日增重。