用於治療紅斑痤瘡的症狀的羥甲唑啉藥物乳膏組合物的製作方法

2023-05-27 01:23:11

用於治療紅斑痤瘡的症狀的羥甲唑啉藥物乳膏組合物的製作方法
【專利摘要】本發明針對：a)一種治療毛細管擴張的方法；b)一種治療炎性病變的方法；以及c)一種治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細管擴張或炎性病變的兩種或更多種症狀的方法，所述方法包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
【專利說明】用於治療紅斑痤瘡的症狀的羥甲唑啉藥物乳膏組合物
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年2月15日提交的美國臨時申請序列號61/443，210的權益，所述臨時申請以引用的方式整體併入本文。
[0003]發明簡要概述
[0004]實施方案可包括一種羥甲唑啉乳膏製劑。實施方案可針對一種化妝品上可接受的製劑，其包含羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑，其中所述製劑是乳膏。實施方案可針對一種製劑，其包含羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑，其中所述製劑是乳膏。實施方案可針對一種乳膏製劑，其包含呈治療有效量的羥甲唑啉，和藥學上可接受的賦形劑。
[0005]實施方案可針對一種治療毛細管擴張的方法，所述方法包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療毛細管擴張的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療毛細管擴張的方法可包括聯合一種額外的療法來局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，所述額外的療法針對毛細管擴張的治療以便對所述毛細管擴張提供額外的附加作用或協同作用。在一些實施方案中，治療毛細管擴張的方法可包括聯合一種額外的療法來局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可`接受的賦形劑的藥物組合物，所述額外的療法針對紅斑、丘疹、膿皰、皮膚腫塊、表皮屏障功能障礙或紅斑痤瘡的其它表現的治療以便提供所述毛細管擴張的治療。
[0006]實施方案可針對一種治療炎性病變的方法，所述方法包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括聯合一種額外的療法來局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，所述額外的療法針對炎性病變的治療以便對所述炎性病變提供額外的附加作用或協同作用。在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括聯合一種額外的療法來局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，所述額外的療法針對紅斑痤瘡的非炎性表現(如毛細管擴張、紅斑、 表皮屏障功能障礙或紅斑痤瘡的其它表現)的治療以便提供炎性和非炎性表現兩者的治療。
[0007]實施方案可針對一種治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細管擴張或炎性病變的兩種或更多種症狀的方法，所述方法包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細管擴張或炎性病變的兩種或更多種症狀的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0008]實施方案可針對一種治療與紅斑痤瘡相關的紅斑、毛細管擴張以及炎性病變的方法，所述方法包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療與紅斑痤瘡相關的紅斑、毛細管擴張以及炎性病變的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。[0009]在一些實施方案中，本文中描述的乳膏製劑的治療作用可在停止施用所述乳膏製劑之後維持至少約30天、至少25天、至少20天、至少15天、至少10天。在一些實施方案中，治療作用可在停止施用乳膏製劑之後維持至少約7天、至少約5天或至少約4天。
[0010]實施方案可針對一種乳膏製劑，其包含:呈約0.0075重量％至約5重量％的量的羥甲唑啉，和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏製劑可包含呈約0.01重量％ 至約2重量％的量的羥甲唑啉。實施方案可包括:一種或多種乳化劑，其總量是藥物組合物的約I重量％至約30重量％ ;和/或一種或多種潤膚劑，其總量是藥物組合物的約I重量％ 至約50重量％。在一些實施方案中，製劑可進一步包含選自由以下組成的組的額外添加劑: 防腐劑、乳化劑、乳液穩定劑、PH調節劑、螯合劑、粘度改進劑、抗氧化劑、表面活性劑、潤膚劑、乳濁劑、皮膚調理劑、緩衝劑以及其組合。在一些實施方案中，製劑可進一步包含局部活性藥用劑或化妝劑。
[0011]在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、血管收縮劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、a-1 腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、a -2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a -腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性 a -腎上腺素能拮抗劑以及藥學上 可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏， 所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。
[0012]在一些實施方案中，提供了一種治療皮膚病狀的方法，所述皮膚病狀包括但不限於:紅斑痤瘡，包括例如紅斑毛細管擴張型紅斑痤瘡、丘疹膿皰型紅斑痤瘡、增生肉芽腫型紅斑痤瘡(phymatous rosacea)、眼部紅斑痤瘡或其組合；和與紅斑痤瘡相關的症狀,包括例如與紅斑痤瘡相關的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細管擴張、紫癜等，以及與此相關的其它表現；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限於毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡(lupus miliaris dissemniatus faciei)、溼疫、 皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發性剝脫性皮炎、淤積性皮炎(statis dermatitis)、神經性皮炎、慢性單純性苔癬、幹皮症和乾燥性皮炎、汗皰症和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特徵為敏感性皮膚或表皮屏障失調的其它病狀)；特徵為皮膚粗糙、皮膚乾燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病症，特徵為過度角化皮膚的病症，如皮膚角化症和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚病；毛囊和皮脂腺的病症，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病症，如痱子，包括但不限於白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、 皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(「日光性紫癜」)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應以及病狀，包括但不限於牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結節性紅斑以及環形肉芽腫；特徵為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創傷 (包括手術創傷或過程創傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病或炎症或其組合，所述方法包括施用本文中描述的實施方案的乳膏製劑。
[0013]附圖描述
[0014]為了更完全地理解本文中描述的實施方案的性質和優點，應結合附圖來參考以下的詳述，在所述附圖中:
[0015]圖1是示出針對試驗品36、試驗品2、試驗品11以及試驗品20的乳膏的按類別的平均化妝品接受性得分的條形圖，所述平均化妝品接受性得分包括外觀得分和感官評價得分。
[0016]圖2是示出針對試驗品36、試驗品2、試驗品11以及試驗品20的乳膏的主要類別的平均化妝品接受性得分的條形圖，所述平均化妝品接受性得分包括外觀得分和感官評價得分。
[0017]圖3是示出針對試驗品36、試驗品2、試驗品11以及試驗品20的乳膏中每一種的總平均化妝品接受性得分的條形圖，所述平均化妝品接受性得分包括外觀得分和感官評價得分。
[0018]圖4示出在隨機化的雙盲媒介物對照平行組研究的第28天時，從臨床醫生的毛細管擴張評估得分基線的變化。
[0019]圖5示出在每日塗敷的28天後，中斷羥甲唑啉乳膏組合物之後的第35天時的臨床作用的維持。紅斑的改善在中斷藥物塗敷之後維持了至少7天，並且不存在紅斑病狀的反彈/惡化。
[0020]詳述
[0021]在描述本發明組合物和方法之前，應理解本發明不限於所描述的具體過程、組合物或方法，因為這些都可以變化。還應理解，在本描述中使用的術語僅出於描述具體變型或實施方案的目的並且不意圖限制本發明的範圍，本發明的範圍將僅由隨附權利要求書來限制。除非另外定義，否則本文中使用的所有技術與科學術語具有與本領域普通技術人員通常所理解相同的含義。雖然在本發明的實施方案的實踐或測試中可以使用類似於或相當於本文中描述的那些方法和物質的任何方法和物質，但現在描述的是優選方法、裝置以及物質。本文中提到的所有出版物均以引用的方式整體併入。本文的內容都不應解釋為承認本發明由於在先發明而被視為先於此類公開。
[0022]還必須指出，如本文中和隨附權利要求書中所使用的單數形式「一個(種)」和「所述」包括多個指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及一種「防腐劑」是指一種或多種防腐劑及本領域技術人員已知的它的等效物，等等。
[0023]如本文中使用的術語「約」意指與它一起使用的數字的數值加或減10%。因此，約 50%意指在45%至55%的範圍內。
[0024]當連同治療劑使用時，「施用」意指直接將治療劑施用到靶組織之中或之上或向受試者施用治療劑，由此使所述治療劑積極地影響它所靶向的組織。因此，當連同治療劑一起使用時，如本文中使用的術語「施用」可以包括但不限於通過例如靜脈內注射而向受試者全身地提供治療劑，所述治療劑由此到達靶組織。施用組合物或治療劑可通過例如注射、口服施用、局部施用或通過與其它已知技術組合的這些方法來實現。此類組合技術可包括加熱、 輻射、超聲以及使用遞送劑。優選地，施用是自我施用，其中治療劑或組合物由受試者自己來施用。可選地，施用可由保健提供商向受試者施用。
[0025]當連同治療劑一起使用時，「提供」意指直接將治療劑施用到靶組織之中或之上或向受試者施用治療劑，由此使所述治療劑積極地影響它所靶向的組織。
[0026]如本文中使用的術語「動物」包括但不限於人和非人脊椎動物，如野生動物、家養動物以及農場動物。
[0027]如本文中使用的術語「患者」或「受試者」是動物，具體來說是人，其罹患可通過本文中描述的治療劑和/或組合物來治療的有害疾病或病狀。
[0028]術語「改善」用來表達:本發明改變了提供、塗敷或施用了本發明的組織的特徵和 /或物理屬性。術語「改善」還可連同患病狀態一起使用，以使得當患病狀態得以「改善」時， 與所述患病狀態相關的症狀或物理特徵被減弱、減少或消除。
[0029]術語「抑制」通常 是指預防症狀的發作、減輕症狀或消除疾病、病狀或病症。
[0030]術語「任選的」或「任選地」意指隨後描述的事件或情況可發生或可不發生，並且所述描述包括所述事件發生的情況和所述事件不發生的情況。
[0031]如本文中使用的「室溫」意指約20°C至約25°C (68 °卩至77 0F )的室內溫度。
[0032]貫穿本申請的說明書，使用了各種術語，如「初級的」、「二級的」、「第一」、「第二」等。 這些術語是為了方便在不同要素之間進行區分的詞語，並且此類術語不意圖限制為可如何利用所述不同要素。
[0033]「藥學上可接受的」、「生理上可耐受的」以及其語法變體在它們涉及組合物、載體、 稀釋劑以及試劑或製劑的其它成分時可以互換地使用，並且表示所述物質能夠被施用而不會使如皮疹、灼傷、刺激或其它有害作用的不希望的生理作用的產生達到其接受者不能耐受的這種程度。
[0034]如本文中使用的術語「化妝品上可接受的」及其語法變體在它們涉及組合物、載體、稀釋劑以及試劑或製劑的其它成分時，表示所使用的物質和最終組合物一般來說對患者並且特別來說對皮膚無刺激或在其它方面是無害的，並且就一般外觀、pH、顏色、氣味以及質地(觸感)來說優選是舒適的和耐受良好的，即，它們不是例如不可接受地粘稠的(粘著的)、油性的或乾燥的，並且它們以可接受的吸收速率容易地塗抹、吸收到皮膚中並且通常是增溼的。
[0035]「藥學上可接受的鹽」包括酸加成鹽和鹼加成鹽兩者。「藥學上可接受的酸加成鹽」 是指保留了游離鹼的生物有效性和特性的那些鹽，並且所述鹽包括無機酸鹽，例如像鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽等。有機酸可選自:脂肪族類、脂環族類、芳香族類、芳脂族類、雜環類、羧酸類以及磺酸類的有機酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、 乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸(maloneic acid)、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸、抗壞血酸、穀氨酸、鄰氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、撲酸(embonic acid)、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。[0036]如本文中使用的術語「治療劑」意指被利用來治療、對抗、改善(ameliorate)、預防或改善(ameliorate)受試者的有害的病狀或疾病的藥劑。在某種程度上，本發明的實施方案針對各種皮膚疾病、病狀或病症或其症狀的治療，所述皮膚疾病、病狀或病症或其症狀包括但不限於:紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關的症狀，包括例如與紅斑痤瘡相關的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細管擴張、紫癜等，以及與此相關的其它表現；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限於毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡、溼疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發性剝脫性皮炎、 淤積性皮炎、神經性皮炎、慢性單純性苔癬、幹皮症和乾燥性皮炎、汗皰症和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特徵為敏感性皮膚或表皮屏障失調的其它病狀)；特徵為皮膚粗糙、皮膚乾燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病症，特徵為過度角化皮膚的病症，如皮膚角化症和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚病；毛囊和皮脂腺的病症，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病症，如痱子，包括但不限於白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(「日光性紫癜」)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應以及病狀，包括但不限於牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結節性紅斑以及環形肉芽腫；特徵為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創傷(包括手術創傷或過程創傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病或炎症或其組合。
[0037]如本文中使用的術語「治療有效的」或「有效的」可以互換地使用並且涉及本發明的實施方案的治療組合物(例如，包含羥甲唑啉的組合物)的量。例如，組合物的治療有效量是組合物並且更具體地說是活性成分(如羥甲唑啉)的通常實現所需作用的量。
[0038]組合物的「治療有效量」或「有效量」是實現所需結果所必要的或足以實現所需結果的量。由本文中的實施方案所涵蓋的活性視情況而定包括醫學上治療性和/或預防性治療。當然，根據本發明來施用以獲得治療性和/或預防性作用的化合物的具體劑量將通過圍繞病例的具體情況來確定，所述具體情況包括例如所施用的化合物、施用途徑以及正被治療的病狀。然而，所施用的有效量可以通過執業醫師或製造商或患者根據相關的情況來確定，所述情況包括待治療的病狀、待施用的化合物的選擇以及所選擇的施用途徑，並且因此，以上給藥範圍不意圖以任何方式限制本發明的範圍。本文中的實施方案的化合物的治療有效量通常是這樣一種量，使得當所述化合物以生理上可耐受的賦形劑組合物形式施用時，它足以在組織之中或之上達到有效的全身濃度或局部濃度以實現所需治療結果或臨床結果。
[0039]如本文中使用的術語「治療」、「經過治療的」或「正治療的」是指治療性治療和/ 或預防性或防止性措施，其中目標是為了預防或減慢(減少)不希望的生理病狀、病症或疾病，或為了獲得有益或所需臨床結果。出於 本發明的目的，有益或所需臨床結果包括但不限於:症狀的減輕；病狀、病症或疾病的程度減小；病狀、病症或疾病的狀態穩定(即，沒有惡化)；病狀、病症或疾病的發作延遲或病狀、病症或疾病的進展減慢；病狀、病症或疾病狀態的改善(amelioration);以及病狀、病症或疾病的緩解(無論部分或全部)(無論可檢測或不可檢測)或改善(enhancement/improvement)。治療包括在沒有過度水平的副作用的情況下引出臨床上顯著的反應。
[0040]如本文中使用的術語「由…組成(consists of)」或「由…組成(consisting of)」意指製劑僅包括在具體所主張的實施方案或權利要求中確切列舉出的要素、步驟或成分。
[0041]如本文中使用的術語「主要由…組成(consisting essentially of)」或「主要由…組成(consists essentially of) 」意指在治療指定的病狀(例如,與待治療的具體疾病相關的紅斑或發紅)的製劑或方法中僅活性藥物成分是具體實施方案或權利要求中確切列舉出的治療劑。
[0042]一般來說，術語「組織」是指在具體的功能執行中聯合在一起的類似特化細胞的任何聚集體。
[0043]紅斑痤瘡是一種慢性疾病，其最常見的特徵為面部紅斑(發紅)。存在至少四種確認的紅斑痤瘡亞型，並且患者可存在多於一種的亞型。四種最受公認的亞型是紅斑毛細管擴張型紅斑痤瘡(ETR);丘疹膿皰型紅斑痤瘡；增生肉芽腫型紅斑痤瘡；以及眼部紅斑痤瘡。存在其它較不常見的形式，並且每種亞型的體徵和症狀對於所述亞型而言都不是獨特的並且可以與任何其它亞型的任何表現重疊或共同存在。ETR的特徵可為具有容易面紅和臉紅趨勢以及毛細管擴張的短暫和/或永久紅斑，所述ETR的較輕微形式可以類似於或呈現為紅斑(發紅)並且它的更明顯狀態可以在皮膚表面上顯現出不連續的可見血管。丘疹膿皰型紅斑痤瘡的特徵可為具有丘疹(紅色腫塊)和膿皰(充滿膿液的腫塊)的短暫和/ 或永久的紅斑。在不希望受理論約束的情況下，雖然丘疹膿皰型紅斑痤瘡的丘疹和其它炎性病變(例如膿皰)可能被誤認為痤瘡，但相信紅斑痤瘡的丘疹和膿皰是不同於痤瘡的丘疹和膿皰並且由不同的潛在病理生理過程引起。增生肉芽腫型紅斑痤瘡的特徵可為增厚的皮膚、不規則的表面結節、面部區域(例如鼻子和臉頰)擴大、紅斑以及毛細管擴張。眼部紅斑痤瘡的特徵可為紅色、乾燥以及發炎的眼睛和眼瞼。在每種亞型中，不 同程度的紅斑和毛細管擴張可為一個特點。
[0044]紅斑痤瘡患者可能需要局部或口服(全身性)藥物治療來減輕他們的痛苦；然而， 患者的皮膚可能是敏感的以致於許多產品是刺激性的，並且實際上可能加重紅斑痤瘡的症狀並且可能引起比患者可耐受的更多的發紅和不適。因此，紅斑痤瘡非常難以有效治療並且因此可能不僅是身體上痛苦的而且是心理上痛苦的。因此，存在對解決紅斑痤瘡的種種表現的化妝品上和藥學上可接受的治療劑的需要，所述表現包括但不限於與紅斑痤瘡相關的紅斑或發紅以及與紅斑痤瘡相關的毛細管擴張。另外，存在對解決與紅斑痤瘡相關的炎性病變和表現的化妝品上和藥學上可接受的治療劑的需要，所述與紅斑痤瘡相關的炎性病變和表現包括丘疹、膿皰以及皮膚腫塊(皮膚增厚)。
[0045]如本文中使用的術語「紅斑」是指由於皮膚和其周圍結構的脈管系統充血、淤血或脈管系統擴張引起的任何皮膚發紅。紅斑可發生在皮膚的許多病狀中，所述病狀包括但不限於:紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關的症狀，包括例如與紅斑痤瘡相關的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細管擴張、紫癜等，以及與其相關的其它表現；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限於毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡、溼疹、 皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經性皮炎、慢性單純性苔癬、幹皮症和乾燥性皮炎、汗皰症和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特徵為敏感性皮膚或表皮屏障失調的其它病狀);特徵為皮膚粗糙、皮膚乾燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病症，特徵為過度角化皮膚的病症，如皮膚角化症和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚病；毛囊和皮脂腺的病症，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病症，如痱子，包括但不限於白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(「日光性紫癜」)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應以及病狀，包括但不限於牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結節性紅斑以及環形肉芽腫；特徵為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創傷(包括手術創傷或過程創傷)；感染、炎性皮膚病；由任何原因引起的炎症或其組合。
[0046]毛髮角化症(KP)是一種非常常見的遺傳性毛囊病狀，所述病狀的表現是在皮膚上出現粗糙腫塊並且可伴隨出現紅斑。顏面播散性粟粒性狼瘡(LMDF)是一種不常見的慢性皮膚病，其特徵為面部中央、特別是在眼瞼之上和周圍的紅色至黃色或黃色至棕色丘疹， 其可伴隨出現紅斑。
[0047]如本文中使用的術語「紫癜」是指由於血管外滲(不論大小或原因)引起的血液在皮膚中的任何累積。如本文中使用的「紫癜」是指通常稱為「瘀點」(極微小的斑點)、「瘀斑」(有較大斑點(扁平)的斑)以及「紫癜」(更大的斑點)。
[0048]通常，紫癜是血液出血到血管空間之外並且進入皮膚或皮膚的周圍組織或黏膜中。這種出血導致血液在皮膚的真皮和/或皮下組織中聚集，這種聚集最初可見為深紫色 /紅色的汙斑，所述汙斑隨著它分解而改變顏色並且被再吸收。
[0049]具體來說，紫癜的特徵可為扁平的(有斑點的或不可觸知的)或凸起的(可觸知的或丘疹狀的)。有斑點的紫癜亞型的定義包括:定義為小型紫癜(直徑小`於4至5毫米 (mm)的瘀點，定義為直徑大於4mm至5mm並且小於Icm (釐米)的紫癜以及定義為直徑大於 Icm的瘀斑。大小劃分不是絕對的但是有用的經驗法則，並且在任一特定病狀中，臨床紫癜都常常存在一定的大小範圍。
[0050]瘀傷(又稱作挫傷或瘀斑)是生物組織的損傷，在所述生物組織中，如毛細血管的血管遭損壞，從而使得血液滲入到周圍組織中。瘀傷通常由鈍器撞擊引起，並且隨著個體年齡的增長，由於皮膚變薄和失去彈性，所述瘀傷的可能性和嚴重性增大。
[0051]在本領域中存在對包含羥甲唑啉的局部藥物組合物的需要，所述局部藥物組合物與活性藥用劑一起是物理上穩定的(即，沒有相分離)和化學上穩定的，並且所述局部藥物組合物以有效治療病理病狀的這樣一種方式來最佳化羥甲唑啉向皮膚的遞送。因此，本文中的實施``方案針對被配製用於局部施用羥甲唑啉的藥物組合物。在某些實施方案中，藥物組合物可為乳膏，並且此類乳膏可具有任何數目和數量的額外組分。本發明的實施方案針對一種乳膏製劑，其包含約0.0075%至約5%的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的實施方案針對一種乳膏製劑，其主要由約0.0075%至約5%的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑組成。本發明的實施方案針對一種乳膏製劑，其由約0.0075%至約5%的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑組成。此類製劑可用來治療紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關的症狀，所述症狀包括例如與紅斑痤瘡相關的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細管擴張或紅斑、 其它皮膚紅斑、毛細管擴張、紫癜等，以及與其相關的其它表現；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限於毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡、溼疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、月旨溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經性皮炎、慢性單純性苔癬、幹皮症和乾燥性皮炎、汗皰症和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特徵為敏感性皮膚或表皮屏障失調的其它病狀)；特徵為皮膚粗糙、皮膚乾燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病症，特徵為過度角化皮膚的病症，如皮膚角化症和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚病；毛囊和皮脂腺的病症，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病症，如痱子，包括但不限於白痱、紅痱、深痱、 膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(「日光性紫癜」)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應以及病狀，包括但不限於牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結節性紅斑以及環形肉芽腫；特徵為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創傷(包括手術創傷或過程創傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病、炎症等。此類製劑可用來治療或預防以下症狀，如但不限於:丘疹，膿皰，其它炎性病變， 皮膚腫塊(皮膚增厚)，與紅斑痤瘡相關的毛細管擴張或紅斑，以及皮膚的其它炎性病狀， 包括但不限於毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡、溼疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經性皮炎、慢性單純性苔癬、幹皮症和乾燥性皮炎、汗皰症和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特徵為敏感性皮膚或表皮屏障失調的其它病狀)；特徵為皮膚粗糙、皮膚乾燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病症，特徵為過度角化皮膚的病症，如皮膚角化症和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚病；毛囊和皮脂腺的病症，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病症，如痱子，包括但不限於白痱、紅痱、 深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(「日光性紫癜」); 皮膚的其它炎性皮膚病、反應以及病狀，包括但不限於牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結節性紅斑以及環形肉芽腫；特徵為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷， 所述皮膚損傷可包括任何創傷(包括手術創傷或過程創傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病或炎症以及特徵為皮膚紅斑增加的其它皮膚病狀。此類製劑還可用來治療或預防紫癜，所述紫癜是血液出血到血管空間之外並且 進入皮膚或皮膚的周圍組織或黏膜中。在另外的實施方案中，製劑是化妝品上可接受的。
[0052]在某些實施方案中，如本文中使用的術語「毛細管擴張」是指血管(如毛細血管、 小動脈以及小靜脈)的擴張。在一些實施方案中，擴張的血管可為臨床上不可區分的。「臨床上不可區分的血管」是指在沒有放大設備(而不是觀察者通常使用的眼鏡)的輔助下，對於觀察者而言擴張的血管在視覺上是不可辨別的。在一些實施方案中，擴張的血管可為可區分的。「可區分的血管」是指在沒有放大設備(而不是觀察者通常使用的眼鏡)的輔助下， 對於觀察者而言擴張的血管在視覺上是可辨別的。在一些實施方案中，毛細管擴張可為永久的。永久的毛細管擴張可為持久的毛細管擴張，例如其中血管保持為擴張的。在一些實施方案中，毛細管擴張可為短暫的。短暫的毛細管擴張可為僅持續短的時間或是非永久的毛細管擴張。在某些實施方案中，毛細管擴張可為直徑大於或等於約0.5_的擴張的血管。 在某些實施方案中，毛細管擴張可為直徑約0.5_至約Imm的擴張的血管。在某些實施方案中，毛細管擴張可為直徑小於約0.5mm的擴張的血管。在某些實施方案中，毛細管擴張可為直徑小於約0.4_的擴張的血管。在某些實施方案中，毛細管擴張可為直徑小於約0.3mm 的擴張的血管。在某些實施方案中，毛細管擴張可為直徑小於約0.2mm的擴張的血管。在某些實施方案中，毛細管擴張可為直徑小於約0.1mm的擴張的血管。毛細管擴張可以與眾多的病狀、症候群、疾病以及病症相關。在一些方面中，毛細管擴張可以與紅斑痤瘡相關，而在某些替代方面中，毛細管擴張可為不與紅斑痤瘡相關的毛細管擴張。在一些實施方案中，毛細管擴張可包括任何毛細管擴張。在一些實施方案中，治療毛細管擴張的方法可包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療毛細管擴張的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療毛細管擴張的方法可包括施用本文中的實施方案的任何製劑。在一些實施方案中，用於治療毛細管擴張的製劑可包含:作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5% (包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、 0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用於治療毛細管擴張的製劑可由以下組成:作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075% 至約5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用於治療毛細管擴張的製劑可主要由以下組成:作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如乳膏的0.01%,0.06%、 0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。
[0053]在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。如本文中使用的「炎性病變」可包括丘疹、膿皰、囊腫或其組合。在一些實施方案中，丘疹可為直徑小於約0.5cm的不具有膿性物質的凸起的炎性病變。在一些實施方案中，膿皰可為直徑小於約0.5cm的具有可見膿性物質的凸起的炎性病變。在一些實施方案中，囊腫可為直徑大於或等於約0.5cm的任何限定的炎性包塊。在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療炎性病變的方法可包括施用本文中的實施方案的任何製劑。在一些實施方案中，用於治療炎性病變的製劑可包含:作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%,0.06%、 0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用於治療炎性病變的製劑可由以下組成:作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用於治療炎性病變的製劑可主要由以下組成: 作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%、 0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。
[0054]在一些實施方案中，治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細管擴張或炎性病變的兩種或更多種症狀的方法可包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。 在一些實施方案中，治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細管擴張或炎性病變的兩種或更多種症狀的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細管擴張或炎性病變的兩種或更多種症狀的方法可包括施用本文中的實施方案的任何製劑。在一些實施方案中，用於治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細管擴張或炎性病變的兩種或更多種症狀的藥物組合物可包含:作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%、 0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑 啉；和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用於治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細管擴張或炎性病變的兩種或更多種症狀的藥物組合物可由以下組成:作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約 5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用於治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細管擴張或炎性病變的兩種或更多種症狀的製劑可主要由以下組成:作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5% (包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。
[0055]在一些實施方案中，治療與紅斑痤瘡相關的紅斑、毛細管擴張以及炎性病變的方法可包括局部施用包含羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療與紅斑痤瘡相關的紅斑、毛細管擴張以及炎性病變的方法可包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中，治療與紅斑痤瘡相關的紅斑、毛細管擴張以及炎性病變的方法可包括施用本文中的實施方案的任何製劑。在一些實施方案中，治療與紅斑痤瘡相關的紅斑、毛細管擴張以及炎性病變的藥物組合物可包含:作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約 5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用於治療與紅斑痤瘡相關的紅斑、毛細管擴張以及炎性病變的藥物組合物可由以下組成:作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，用於治療與紅斑痤瘡相關的紅斑、毛細管擴張以及炎性病變的製劑可主要由以下組成:作為基底製劑的試驗品38，其具有濃度為乳膏重量的約0.0075%至約5%(包括例如0.01%,0.06%,0.10%,0.15%、0.5%或5%)的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。[0056]另外的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關的紅斑、發紅或毛細管擴張的方法，所述方法包括施用包含呈治療有效量的羥甲唑啉的乳膏。實施方案針對治療丘疹、膿皰以及與紅斑痤瘡相關的其它炎性病變的方法，所述方法包括施用包含呈治療有效量的羥甲唑啉的乳膏。實施方案針對治療皮膚紅斑的方法，所述方法包括施用包含呈治療有效量的羥甲唑啉的乳膏。實施方案針對治療紫癜的方法，所述方法包括施用包含呈治療有效量的羥甲唑啉的乳膏。實施方案針對治療毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡等的方法，所述方法包括施用包含呈治療有效量的羥甲唑啉的乳膏。實施方案針對治療以下的方法:與紅斑痤瘡相關的發紅或紅斑，皮膚紅斑、毛細管擴張、紫癜等，以及與此相關的其它表現；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限於毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡、溼疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經性皮炎、慢性單純性苔癬、幹皮症和乾燥性皮炎、汗皰症和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特徵為敏感性皮膚或表皮屏障失調的其它病狀);特徵為皮膚粗糙、皮膚乾燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病症，特徵為過度角化皮膚的病症，如皮膚角化症和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚病；毛囊和皮脂腺的病症，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病症，如痱子，包括但不限於白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(「日光性紫癜」)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應以及病狀，包括但不限於牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結節性紅斑以及環形肉芽腫；特徵為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等， 包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可以包括任何創傷(包括手術創傷或過程創傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病或炎症。在另外的實施方案中，製劑是化妝品上可接受的。[0057]本發明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。實施方案針對治療包括與紅斑痤瘡相關的丘疹和膿皰的炎性病變的方法， 所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關的皮膚增厚(皮膚腫塊) 的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療與毛細管擴張相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075% 至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療毛細管擴張的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約 5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療與紅斑毛細管擴張型紅斑痤瘡相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉。本發明的一些實施方案針對治療紅斑毛細管擴張型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約 0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療與丘疹膿皰型紅斑痤瘡相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉。本發明的一些實施方案針對治療與丘疫膿皰型紅斑痤瘡相關的丘疫的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉。本發明的一些實施方案針對治療丘疹膿皰型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075% 至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關的症狀的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075% 至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑，其中所述症狀選自由以下組成的組:丘疹、膿皰、紅斑(發紅)、皮膚增厚以及毛細管擴張。本發明的一些實施方案針對治療紫癜的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。實施方案針對治療毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡等的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約0.0075%至約5% 的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。實施方案針對治療紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關的症狀的方法，所述症狀包括例如與紅斑痤瘡相關的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細管擴張、紫癜等，以及與此相關的其它表現；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限於毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡、溼疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經性皮炎、 慢性單純性苔癬、幹皮症和乾燥性皮炎、汗皰症和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特徵為敏感性皮膚或表皮屏障失調的其它病狀);特徵為皮膚粗糙、皮膚乾燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病症，特徵為過度角化皮膚的病症，如皮膚角化症和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚病；毛囊和皮脂腺的病症，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病症，如痱子，包括但不限於白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(「日光性紫癜」)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應以及病狀，包括但不限於牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結節性紅斑以及環形肉芽腫；特徵為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創傷(包括手術創傷或過程創傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病、炎症，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏包含呈乳膏重量的約 0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在另外的實施方案中，製劑是化妝品上可接受的。
[0058]本發明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關的丘疹的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關的症狀的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑，其中所述症狀選自由以下組成的組:丘疹、膿皰、紅斑 (發紅)、皮膚增厚以及毛細管擴張。本發明的一些實施方案針對治療與毛細管擴張相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約 0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉；和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療毛細管擴張的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療與紅斑毛細管擴張型紅斑痤瘡相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療紅斑毛細管擴張型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療與丘疹膿皰型紅斑痤瘡相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由呈乳膏重量的約0.0075% 至約5%的量的羥甲唑啉組成。本發明的一些實施方案針對治療與丘疹膿皰型紅斑痤瘡相關的丘疹或膿皰的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由呈乳膏重量的約0.0075% 至約5%的量的羥甲唑啉組成。本發明的一些實施方案針對治療丘疹膿皰型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療紫癜的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。實施方案針對治療紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關的症狀的方法，所述症狀包括例如與紅斑痤瘡相關的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細管擴張、紫癜等，以及與此相關的其它表現；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限於毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡、溼疹、皮`炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經性皮炎、慢性單純性苔癬、幹皮症和乾燥性皮炎、汗皰症和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特徵為敏感性皮膚或表皮屏障失調的其它病狀)；特徵為皮膚粗糙、皮膚乾燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病症， 特徵為過度角化皮膚的病症，如皮膚角化症和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚病；毛囊和皮脂腺的病症，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病症，如痱子，包括但不限於白痱、 紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(「日光性紫癜」)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應以及病狀，包括但不限於牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、 結節性紅斑以及環形肉芽腫；特徵為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創傷(包括手術創傷或過程創傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病、炎症，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在另外的實施方案中，製劑是化妝品上可接受的。
[0059]本發明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關的丘疹的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的實施方案針對治療與紅斑痤瘡相關的症狀的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約 5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑，其中所述症狀選自由以下組成的組:丘疹、 膿皰、紅斑(發紅)、皮膚增厚以及毛細管擴張。本發明的一些實施方案針對治療與毛細管擴張相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療毛細管擴張的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療與紅斑毛細管擴張型紅斑痤瘡相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療紅斑毛細管擴張型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的 一些實施方案針對治療與丘疹膿皰型紅斑痤瘡相關的紅斑或發紅的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉組成。本發明的一些實施方案針對治療與丘疫膿皰型紅斑痤瘡相關的丘疫或膿皰的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以乳膏的約0.0075重量％至約5重量％的量存在的羥甲唑啉組成。本發明的一些實施方案針對治療丘疹膿皰型紅斑痤瘡的方法，所述方法包括施用一種乳膏， 所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。本發明的一些實施方案針對治療紫癜的方法，所述方法包括施用一種乳膏， 所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。實施方案針對治療毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡等的方法，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。實施方案針對治療紅斑痤瘡和與紅斑痤瘡相關的症狀的方法，所述症狀包括例如與紅斑痤瘡相關的丘疹、膿皰、皮膚腫塊(皮膚增厚)、毛細管擴張或紅斑、其它皮膚紅斑、毛細管擴張、紫癜等，以及與此相關的其它表現；皮膚的其它炎性病狀，包括但不限於毛髮角化症、顏面播散性粟粒性狼瘡、溼疹、皮炎(如接觸性皮炎、異位性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發性剝脫性皮炎、淤積性皮炎、神經性皮炎、慢性單純性苔癬、幹皮症和乾燥性皮炎、汗皰症和汗皰性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特徵為敏感性皮膚或表皮屏障失調的其它病狀)；特徵為皮膚粗糙、皮膚乾燥、皮膚破裂或皮膚裂開的病症，特徵為過度角化皮膚的病症，如皮膚角化症和魚鱗病以及魚鱗病樣皮膚病；毛囊和皮脂腺的病症，如痤瘡、口周皮炎以及須部假性毛囊炎；汗腺的病症，如痱子，包括但不限於白痱、紅痱、深痱、膿痱；曬傷、慢性光化性損害、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(「日光性紫癜」)；皮膚的其它炎性皮膚病、反應以及病狀，包括但不限於牛皮癬、藥疹、多形性紅斑、結節性紅斑以及環形肉芽腫；特徵為出血或淤傷的疾病和病狀，如瘀點、瘀斑、紫癜等，包括由血管外滲引起的皮膚中的任何血液積累(不論大小或原因)、由任何皮膚損傷引起的出血或淤傷，所述皮膚損傷可包括任何創傷(包括手術創傷或過程創傷)；由任何原因引起的感染、炎性皮膚病、炎症，所述方法包括施用一種乳膏，所述乳膏主要由以下組成:呈乳膏重量的約0.0075%至約5%的量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在另外的實施方案中，製劑是化妝品上可接受的。
[0060]羥甲唑啉是3- (4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-2，4- 二甲基-6-叔丁基-苯酚
的常用名，其具有以下化學結構:
[0061]
[0062]如在本文中使用的羥甲唑啉包括羥甲唑啉游離鹼和羥甲唑啉的酸加成鹽兩者。例如，在一些實施方案中，用於製備藥物組合物的羥甲唑啉可包括藥用鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、磷酸等；或有機酸鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、抗壞血酸鹽、穀氨酸鹽、鄰氨基苯甲酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、撲酸鹽、苯基乙酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽等。在某些實施方案中，藥用鹽可為鹽酸鹽(hydrochloric acid)。
[0063]如本文中使用的「乳膏」是指一種半固體乳液，即具有至少兩個不混溶的相的分散系統，其中一個相分散在另一個相中，具有約0.1 ii m至約100 u m直徑範圍內的液滴，所述液滴能夠穿透皮膚的角質層。各種實施方案的乳膏在約25°C下的粘度可為約2，500釐泊(cP)至約150，000cP。在一些實施方案中，本文中描述的乳膏的熔點可以展現為大於約 250C、大於約30 V、大於約35°C、大`於約40 V、約25°C至約80 V、約25°C至約60 V、約30 V 至約80 0C、約30 °C至約60 0C、約35 °C至約80 V、約35°C至約60 V、約35 °C至約50 V、約 35°C至約40°C、約40°C至約80°C或約40°C至約60°C。
[0064]在實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含作為活性藥物成分(API)的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含約0.0075重量％至約5重量％、約0.0075重量％至約2.5重量％、約0.0075重量％至約2重量％、約0.0075重量％至約I重量％、約0.0075重量％至約0.5重量％、約0.0075重量％至約0.25重量％、約0.0075重量％至約0.15重量％、約0.0075重量％至約0.1重量％、約0.0075重量％至約0.025重量％、約0.0075重量％至約0.075重量％、約0.0075重量％至約0.06重量％、約0.0075重
量％至約0.05重量％、約0.01重量％至約5重量％、約0.01重量％至約2.5重量％、約0.01 重量％至約2重量％、約0.01重量％至約I重量％、約0.01重量％至約0.5重量％、約0.01 重量％至約0.25重量％、約0.01重量％至約0.15重量％、約0.01重量％至約0.1重量％、 約0.01重量％至約0.025重量％、約0.05重量％至約5重量％、約0.05重量％至約2.5重量％、約0.05重量％至約2重量％、約0.05重量％至約I重量％、約0.05重量％至約0.5重量％、約0.05重量％至約0.25重量％、約0.05重量％至約0.15重量％、約0.05重量％至約0.1重量％、約0.05重量％至約0.075重量％、約0.1重量％至約5重量％、約0.1重量％ 至約2.5重量％、約0.1重量％至約2重量％、約0.1重量％至約I重量％、約0.1重量％至約0.5重量％、約0.1重量％至約0.25重量％、約0.1重量％至約0.15重量％、約0.15重量％至約5重量％、約0.15重量％至約2.5重量％、約0.15重量％至約2重量％、約0.15重量％至約I重量％、約0.15重量％至約0.5重量％、約0.15重量％至約0.25重量％的羥甲唑啉，和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含約0.0075重量％、約0.01 重量％、約0.025重量％、約0.05重量％、約0.06重量％、約0.075重量％、約0.1重量％、約 0.15重量％、約0.2重量％、約0.25重量％、約0.3重量％、約0.35重量％、約0.4重量％、約 0.45重量％、約0.5重量％、約0.75重量％、約I重量％、約2重量％、約2.5重量％或約5重量％的羥甲唑啉，和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含小於約5重量％的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含小於約2.5重量％的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含小於約2重量％ 的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可包含小於約I重量％的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、血管收縮劑以及藥學上可 接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、咪唑啉a -腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非咪唑啉 a -腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏， 所述乳膏包含羥甲唑啉、a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、a -2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏包含羥甲唑啉、非選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑。
[0065]在本發明的實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:約0.0075重量％至約5重量％、約0.0075重量％至約2.5重量％、約0.0075重量％至約2重量％、約0.0075重量％至約1重量％、約0.0075重量％至約0.5重量％、約0.0075重量％至約0.25重量％、約0.0075 重量％至約0.15重量％、約0.0075重量％至約0.1重量％、約0.0075重量％至約0.025重量％、約0.0075重量％至約0.075重量％、約0.0075重量％至約0.06重量％、約0.0075重量％至約0.05重量％、約0.01重量％至約5重量％、約0.01重量％至約2.5重量％、約0.01 重量％至約2重量％、約0.01重量％至約I重量％、約0.01重量％至約0.5重量％、約0.01 重量％至約0.25重量％、約0.01重量％至約0.15重量％、約0.01重量％至約0.1重量％、 約0.01重量％至約0.025重量％、約0.05重量％至約5重量％、約0.05重量％至約2.5重量％、約0.05重量％至約2重量％、約0.05重量％至約I重量％、約0.05重量％至約0.5重量％、約0.05重量％至約0.25重量％、約0.05重量％至約0.15重量％、約0.05重量％至約 0.1重量％、約0.05重量％至約0.075重量％、約0.1重量％至約5重量％、約0.1重量％至約2.5重量％、約0.1重量％至約2重量％、約0.1重量％至約I重量％、約0.1重量％至約 0.5重量％、約0.1重量％至約0.25重量％、約0.1重量％至約0.15重量％、約0.15重量％ 至約5重量％、約0.15重量％至約2.5重量％、約0.15重量％至約2重量％、約0.15重量％ 至約I重量％、約0.15重量％至約0.5重量％、約0.15重量％至約0.25重量％的羥甲唑啉， 和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:約0.0075重量％、 約0.01重量％、約0.025重量％、約0.05重量％、約0.06重量％、約0.075重量％、約0.1重量％、約0.15重量％、約0.2重量％、約0.25重量％、約0.3重量％、約0.35重量％、約0.4重量％、約0.45重量％、約0.5重量％、約0.75重量％、約I重量％、約2重量％、約2.5重量％ 或約5重量％的羥甲唑啉，和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:小於約5重量％的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:小於約2.5重量％的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:小於約2重量％的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可主要由以下組成:小於約I重量％的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、血管收縮劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、 a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、非咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、a -2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、 選擇性a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了 一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、非選擇性a -腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、選擇性 a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、非選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏主要由羥甲唑啉、非選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。
[0066]在本發明的實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成:約0.0075重量％至約5重量％、約 0.0075重量％至約2.5重量％、約0.0075重量％至約2重量％、約0.0075重量％至約I重量％、約0.0075重量％至約0.5重量％、約0.0075重量％至約0.25重量％、約0.0075重量％ 至約0.15重量％、約0.0075重量％至約0.1重量％、約0.0075重量％至約0.025重量％、約 0.0075重量％至約0.075重量％、約0.0075重量％至約0.06重量％、約0.0075重量％至約 0.05重量％、約0.01重量％至約5重量％、約0.01重量％至約2.5重量％、約0.01重量％ 至約2重量％、約0.01重量％至約I重量％、約0.01重量％至約0.5重量％、約0.01重量％ 至約0.25重量％、約0.01重量％至約0.15重量％、約0.01重量％至約0.1重量％、約0.01 重量％至約0.025重量％、約0.05重量％至約5重量％、約0.05重量％至約2.5重量％、約 0.05重量％至約2重量％、約0.05重量％至約I重量％、約0.05重量％至約0.5重量％、約 0.05重量％至約0.25重量％、約0.05重量％至約0.15重量％、約0.05重量％至約0.1重量％、約0.05重量％至約0.075重量％、約0.1重量％至約5重量％、約0.1重量％至約2.5 重量％、約0.1重量％至約2重量％、約0.1重量％至約I重量％、約0.1重量％至約0.5重量％、約0.1重量％至約0.25重量％、約0.1重量％至約0.15重量％、約0.15重量％至約5 重量％、約0.15重量％至約2.5重量％、約0.15重量％至約2重量％、約0.15重量％至約I 重量％、約0.15重量％至約0.5重量％、約0.15重量％至約0.25重量％的羥甲唑啉，和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成:約0.0075重量％、約0.01 重量％、約0.025重量％、約0.05重量％、約0.06重量％、約0.075重量％、約0.1重量％、約 0.15重量％、約0.2重量％、約0.25重量％、約0.3重量％、約0.35重量％、約0.4重量％、約 0.45重量％、約0.5重量％、約0.75重量％、約I重量％、約2重量％、約2.5重量％或約5重量％的羥甲唑啉，和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成:小於約5重量％的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成: 小於約2.5重量％的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成:小於約2重量％的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，乳膏可由以下組成:小於約I重量％的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、血管收縮劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、擬腎上腺素藥以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、非咪唑啉a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、a -2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、選擇性a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、非選擇性 a-腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、非選擇性a-1腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供了一種乳膏，所述乳膏由羥甲唑啉、非選擇性a-2腎上腺素能拮抗劑以及藥學上可接受的賦形劑組成。
[0067]在一個實施方案中，乳膏可包含具有緩衝系統的製劑。在一個實施方案中，乳膏可包含緩衝劑。在一些實施方案中，緩衝劑可選自由以下組成的組:檸檬酸、檸檬酸鈉、乳酸鈉、氫氧化銨、三(羥基甲基)氨基甲烷乙酸鹽(trizma acetate)、硼酸鈉、乙酸、乙酸鈉、磷酸、磷酸鈉、脫水檸檬酸鈉等。
[0068]在本發明的一個實施方案中，乳膏可包含本文中描述的試驗品22、試驗品24、試驗品25或試驗品35至試驗品51中任何一個的製劑。在本發明的一個實施方案中，乳膏主要由本文中描述的試驗品22、試驗品24、試驗品25或試驗品35至試驗品51中任何個的製劑組成。在本發明的Iv實施方案中，乳骨由本文中描述的試驗品22、試驗品24、試驗品 25或試驗品35至試驗品51中任何一個的製劑組成。在本發明的一個實施方案中，乳膏可包含:作為基底製劑的試驗品38的製劑，其具有羥甲唑啉；和本文中描述的藥學上可接受的賦形劑。在本發明的一個實施方案中，乳膏主要由以下組成:作為基底製劑的試驗品38 的製劑，其具有羥甲唑啉；和本文中描述的藥學上可接受的賦形劑。在本發明的一個實施方案中，乳膏由以下組成:作為基底製劑的試驗品38的製劑，其具有羥甲唑啉；和本文中描述的藥學上可接受的賦形劑。在此類實施方案中，羥甲唑啉可以乳膏重量的約0.0075%至約 5%的濃度存在。
[0069]在一些實施方案中，輕甲唑啉乳膏可包括乳化劑(emulsifying agent)或乳化劑(emulsifier)。乳化劑可以提供用來調節乳膏的特性，如密度、粘度、熔點和/或液滴大小；並且在一些實施方案中，乳化劑可增加乳膏的穩定性。適用於本文中描述的實施方案的各種乳液和用於製備此類乳液的方法是本領域中眾所周知的，並且被描述在例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing C0.，Easton, Pa.，USA 中，所述文獻特此以引用的方式整體併入。在一些實施方案中，乳膏可包括乳化劑，即呈約1%至約 30%、約1%至約25%、約1%至約20%或約4%至約12%的量的乳化劑。在一些實施方案中，乳膏可包括呈大於8%的量的乳化劑。在一些實施方案中，乳膏可包括約8%至約30%的乳化劑。在一些實施方案中，乳膏可包括約8%至約25%的乳化劑。在其它的實施方案中，乳膏可包括約8%至約20%的乳化劑。在其它的實施方案中，乳膏可包括約8%至約10%的乳化劑。如果使用了多於一種的乳化劑，則乳膏可包括約1%至約30%的每種乳化劑、約2%至約 30%的每種乳化劑或約2%至約25%的每種乳化劑。[0070]各種實施方案的乳膏可包括任何乳化劑或乳化劑的組合。例如，在一些實施方案中，乳膏可為常見的水包油或油包水乳液，所述乳液包括羥甲唑啉和水或一種或多種常見的油，例如像棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、大豆油、礦物油以及芝麻油。在其它的實施方案中，乳膏可包括一種或多種乳化劑，例如像:倍半油酸酯，如脫水山梨糖醇酐倍半油酸酯或聚甘油-2-倍半油酸酯；天然油的衍生物的乙氧基酯(如氫化蓖麻油的聚乙氧基酯)；聚矽氧乳化劑，如聚矽氧多元醇(silicone polyol);陰離子乳化劑，脂肪酸皂(如硬脂酸鉀)和脂肪酸硫酸鹽(像鯨蠟硬脂醇硫酸酯鈉)；乙氧基化脂肪醇；脫水山梨醇酯；乙氧基化脫水山梨醇酯；乙氧基化脂肪酸酯(如乙氧基化硬脂酸酯)；乙氧基化單甘油酯、乙氧基化雙甘油酯以及乙氧基化甘油三酯；非離子型自乳化蠟；乙氧基化脂肪酸；甲基葡萄糖酯(如聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯)以及其混合物。在具體的實施方案中， 乳化劑可為乙氧基化脂肪酸，例如像Gattefosse的以商標TEF0SE?63銷售的PEG-6硬脂酸酯/PEG-32硬脂酸酯/乙二醇硬脂酸酯的混合物。如本文中使用的TEF0SE?63被認為是乳化劑，並且在本文中描述的某些實施方案中應該被認為是一種或多種聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯與一種或多種乙二醇硬脂酸酯的混合物。在一些實施方案中，乳化劑可以包含聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯或其混合物。在一些實施方案中，乳膏可包括約1%至約30%的TEF0SE?63。在一些實施方案中，乳膏可包括約1%至約20%的TEF0SE?63。在一些實施方案中，乳膏可包括約1%至小於約20%的TEF0SE?63。在實施方案中，乳膏可包括約 4%至約12%的TEF0SE?63。在一些實施方案中，乳膏可包括大於約8%的TEF0SE?63。在其它的實施方案中，乳膏可包括約8%至約10%的TEF0SE?。在其它的實施方案中，乳膏可包括約8%至小於約10%的TEF0SE?63。在一些實施方案中，乳膏可包含呈約1%至約20%的量的TEF0SE?63。在各種實施方案中，乳膏可包含呈約3%至約15%、約5%至約10%、約7%至約 10%、約9%或約8%的量的TEF0SE?63。在某些實施方案中，TEF0SE?63由以下組成:PEG_6 硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯以及PEG-32硬脂酸酯。在實施方案中，乳膏包含作為TEF0SE?63 來添加的PEG-6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯以及PEG-32硬脂酸酯，其呈約1%至約20%、約3% 至約15%、約5%至約10%、約7%至約10%、約9%或約8%的量。在一些實施方案中，乳膏包含 PEG-6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯以及PEG-32硬脂酸酯。在實施方案中，乳膏可包含PEG-6 硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯以及PEG-32硬脂酸酯，其呈約63:18.5:18.5、約75:12.5:12.5、 約50:25:25、約75:15:10的比率或在此類比率的範圍中。在實施方案中，乳膏可包含PEG-6 硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯以及PEG-32硬脂酸酯，其呈約1%至約30%、約1%至約20%、約3% 至約15%、約5%至約10%、約7%至約10%、約9%或約8%的組合量。在實施方案中，乳膏可包含呈約I重量％至約20重量％、約I重量％至約10重量％、約4重量％至約10重量％或約 4重量％至約6重量％的量的PEG-6硬脂酸酯。在一些實施方案中，乳膏可包含呈約0.1% 至約10%、約0.1%至約8%、約0.5%至約5%、約0.5%至約3%、約0.5%至約2%或約0.8%至約2%的量的乙二醇硬脂酸酯。在一些實施方案中，
[0071]乳膏可包含呈約0.1%至約10%、約0.1%至約8%、約0.5%至約5%、約0.5%至約 3%、約0.5%至約2%或約0.8%至約2%的量的PEG-32硬脂酸酯。在一些實施方案中，乳膏可包含:PEG-6，其可以約5%w/w的量存在；乙二醇硬脂酸酯，其可以約1.5%w/w的量存在； PEG-32硬脂酸酯，其可以約1.5%w/w的量存在。
[0072]在一些實施方案中，乳膏的油相(或內相)的親水親油平衡(「HLB」)可以與乳膏中乳化劑的共混物的HLB值非常密切地匹配。例如，油相中的成分可包括以下的HLB值:
[0073]
【權利要求】
1.一種治療紅斑痤瘡的選自紅斑、毛細管擴張或炎性病變的兩種或更多種症狀的方法，所述方法包括局部施用包含治療有效量羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包含選自由以下組成的組的添加劑:乳化劑、防腐劑、乳液穩定劑、PH調節劑、螯合劑、粘度改進劑、抗氧化劑、表面活性劑、 潤膚劑、乳濁劑、皮膚調理劑、緩衝劑以及其組合。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包含局部活性藥用劑或化妝劑。
4.如權利要求1所述的方法,其中所述羥甲唑啉的量是約0.0075重量％至約5重量％。
5.如權利要求1所述的方法,其中所述羥甲唑啉的量是約0.0075重量％至約3重量％。
6.如權利要求1所述的方法,其中羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約2.5重量％。
7.如權利要求1所述的方法,其中羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約2重量％。
8.如權利要求1所述的方法,其中羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約I重量％。
9.如權利要求1所述的方法,其中所述羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約0.5重量％。
10.如權利要求1所述的方法,其中羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約0.25重量％。
11.如權利要求1所述的方法,其中羥甲唑啉的量是約0.01重量％至約0.15重量％。
12.如權利要求1所述的方法，其中所述組合物的治療作用在最終施用所述組合物之後維持至少約30天。
13.一種治療選自由與紅斑痤瘡相關的紅斑、毛細管擴張以及炎性病變組成的組的病狀的方法，所述方法包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。`
14.一種治療毛細管擴張的方法，所述方法包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
15.一種治療炎性病變的方法，所述方法包括局部施用包含治療有效量的羥甲唑啉和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
【文檔編號】A61P17/00GK103458897SQ201280017962
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年2月14日 優先權日:2011年2月15日
【發明者】S·D·尚勒, C·鮑威勒 申請人:阿勒根公司