用於治療脆性x症候群的pak抑制劑的製作方法
2023-05-27 15:26:31 1
用於治療脆性x症候群的pak抑制劑的製作方法
【專利摘要】本申請提供了PAK抑制劑和利用PAK抑制劑治療脆性X症候群的方法。
【專利說明】用於治療脆性X症候群的PAK抑制劑
[0001]對政府利益的聲明
[0002]本發明是在與美國國家衛生研究院(Nat1nal Institute of Health)達成的合作研究開發協議(Cooperative Research and Development Agreement)的施行中創建的，美國國家衛生研究院是美國衛生與公眾服務部(Department of Health and Human Services)的機構。美國政府享有本發明的一定權利。
[0003]對相關申請的交叉參考
[0004]本申請要求2011年11月4日提交的美國臨時申請61/555，902的優先權，將其引入本申請作為參考，所達到的程度就如同提供在本申請中。
【背景技術】
[0005]脆性X症候群(fragile X syndrome, FXS)是一種遺傳性症候群，是孤獨症最廣為人知的單基因起因和男孩中智力低下最常見的遺傳起因。它導致了範圍從輕度至重度的智力殘疾以及身體特徵如伸長的臉部、巨大的或突出的耳朵和巨大的睪丸(巨睪丸)，以及行為特徵如刻板運動(stereotypic movements)(例如拍手)和社交焦慮。
[0006]脆性X症候群與影響X染色體上的脆性X智力低下I (FMRl)基因的CGG三核苷酸串聯重複的擴張相關，這導致了不能表達脆性X智力低下蛋白(FMRP)，所述蛋白是正常神經發育所需的。根據CGG重複的長度，等位基因可分類為正常的(未受所述症候群侵襲的)、前突變(面臨脆性X相關疾病的風險)，或完全突變(通常受到所述症候群的侵襲)。脆性X症候群的確定診斷是通過確定CGG重複的數目的基因測試進行的。也可進行前突變載體的測試從而允許基因諮詢。
【發明內容】
[0007]本申請描述了通過給予個體治療有效量的p21-活化激酶(PAK)的抑制劑來治療患有脆性X症候群(FXS)的個體的化合物、組合物和方法，所述抑制劑如本申請所述的PAK1、PAK2、PAK3或PAK4的抑制劑。已顯示PAK活化在棘形態發生(spine morphogenesis)中起著關鍵作用。在一些情形中，PAK活性的弱化降低、預防或逆轉了棘形態發生的缺陷。在一些實施方案中，給予第I組PAK(PAK1、PAK2和/或PAK3)和/或第II組PAK(PAK4、PAK5和/或PAK6)的抑制劑中的一種或多種以挽救患有其中樹突棘形態、密度和/或功能異常的病症的患者棘形態發生缺陷，使突觸功能、認知和/或行為改善，所述異常包括但不限於異常的棘密度、棘尺寸、棘形狀、棘可塑性、棘運動性或棘可塑性。
[0008]一個方面為具有式1、式II或式III結構的化合物或其藥用鹽或N-氧化物:
[0009]
【權利要求】
1.具有式1、式II或式III結構的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，所述式1、式II和式III為:
2.權利要求1的化合物，其具有式I的結構。
3.權利要求2的化合物，其具有式Ia的結構:
4.權利要求2的化合物，其具有式Ib結構:
5.權利要求1的化合物，其中環T選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異I*惡唑基、W惡唑基、異噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧雜-2，3- 二唑基、1-氧雜_2，4- 二唑基、1-氧雜-2，5- 二唑基、1-氧雜-3，4- 二唑基、1-硫雜-2，3- 二唑基、1-硫雜-2，4-二唑基、1-硫雜-2，5-二唑基、1-硫雜-3，4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噴哚基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、噴唑基、吡咯並吡啶基和咪唑並吡啶基。
6.權利要求1的化合物，其具有式II的結構。
7.權利要求1的化合物，其具有式III的結構。
8.權利要求7的化合物，其具有式IIIa的結構:
9.權利要求7的化合物，其具有式IIIb的結構:
10.具有式IV結構的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，式IV為:
11.權利要求10的化合物，其中R4為取代的或未取代的C-連接的6-元單環雜芳基環或取代的或未取代的C-連接的二環雜芳基環。
12.權利要求11的化合物，其中R4為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲唑基、吡咯並吡啶基或咪唑並吡啶基。
13.權利要求1的化合物，其中R4為取代的或未取代的C-連接的雜芳基。
14.權利要求13的化合物，其中R4選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異》惡唑基、》?惡唑基、異噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧雜-2，3- 二唑基、1-氧雜_2，4- 二唑基、1-氧雜-2，5- 二唑基、1-氧雜-3，4- 二唑基、1-硫雜-2，3- 二唑基、1-硫雜-2，4- 二唑基、1-硫雜-2，5- 二唑基、1-硫雜-3，4- 二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噴哚基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、噴唑基、吡咯並吡啶基和咪唑並吡啶基。
15.權利要求1的化合物，其中R4為C-連接的雜環烷基。
16.權利要求15的化合物，其中所述雜環烷基為吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基或哌嗪基。
17.權利要求1的化合物，其中各R5獨立為滷素、-CN、-OH、-OCF3、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、-N (R10) 2、取代 的或未取代的烷基或取代的或未取代的烷氧基。
18.權利要求17的化合物，其中各R5獨立為滷素、-N(Rltl)2或取代的或未取代的烷基。
19.權利要求18的化合物，其中s為O。
20.權利要求18的化合物，其中s為I。
21.權利要求18的化合物，其中s為2。
22.權利要求1的化合物，其中R3為H。
23.權利要求1的化合物，其中R3為取代的或未取代的烷氧基或取代的或未取代的氨基。
24.權利要求1的化合物，其中R3為取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的雜烷基。
25.權利要求1的化合物，其中R3為取代的或未取代的環烷基或取代的或未取代的雜環烷基。
26.權利要求25的化合物，其中所述環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
27.權利要求25的化合物，其中所述雜環烷基為吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基或哌嗪基。
28.權利要求1的化合物，其中R3為取代的或未取代的環烷基烷基或取代的或未取代的雜環烷基烷基。
29.權利要求1的化合物，其中R3為取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜芳基。
30.權利要求29的化合物，其中所述芳基為苯基。
31.權利要求29的化合物，其中所述雜芳基為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異胃惡唑基、喝唑基、異噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧雜-2，3-二唑基、1-氧雜_2，4- 二唑基、1-氧雜-2，5- 二唑基、1-氧雜-3，4- 二唑基、1-硫雜-2，3- 二唑基、1-硫雜-2，4- 二唑基、1-硫雜-2，5- 二唑基、1-硫雜-3，4- 二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲唑基、吡咯並吡啶基或咪唑並吡啶基。
32.權利要求1的化合物，其中R3為取代的或未取代的芳基烷基或取代的或未取代的雜芳基烷基。
33.權利要求1的化合物，其中R2為取代有羥基的C1-C4烷基或取代有甲氧基的C1-C4烷基。
34.權利要求1的化合物， 其中R2為-CH(CH2CH2OH)215
35.權利要求1的化合物，其中R1為H。
36.權利要求1的化合物，其中R1為取代的或未取代的烷基。
37.選自下述的化合物:
38.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物和其藥用賦形劑、載體或粘合劑。
39.在有需要的個體中治療脆性X症候群的方法，包括給予受試者治療有效量的具有式1、式II或式III結構的化合物或其藥用鹽或N-氧化物，式1、式II和式III為:
40.權利要求39的方法，其中給藥治療有效量的所述化合物使得與脆性X症候群相關的異常突觸可塑性 正常化或部分正常化。
41.權利要求39的方法，其中給藥治療有效量的所述化合物使得與脆性X症候群相關的異常長時程抑制(LTD)正常化或部分正常化。
42.權利要求39的方法，其中給藥治療有效量的所述化合物使得與脆性X症候群相關的異常長時程增強(LTP)正常化或部分正常化。
【文檔編號】C07D471/04GK104039786SQ201280066130
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年11月2日 優先權日:2011年11月4日
【發明者】J.C.麥丘, W.黃, D.坎貝爾, S.G.杜龍, M.本克, M.申 申請人:阿弗拉克西斯控股股份有限公司, 美利堅合眾國 由健康及人類服務部部長代表