一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法

2023-05-27 04:06:41

專利名稱：：一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法
技術領域：
：本發明屬治療高血糖症藥物的製備領域，特別是涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法。
背景技術：
：鹽酸二甲雙胍緩釋片是由Bristol-MyersSquibb公司於2000年10月在美國上市的商品名為Gluc叩hageXR的雙胍類降血糖藥物，適用於II型糖尿病尤其是肥胖、血漿胰島素偏高者、繼發性磺脲類失效和I型糖尿病胰島素治療血糖控制不佳者，是肥胖的II型糖尿病患者是首選藥。該產品自從國內首家藥廠獲批到現在，在這二年多時間內雖說已有十多家藥廠取得本品的新藥生產批件，但實現生產上市的藥廠為數不多。目前，將鹽酸二甲雙胍製備成為口服緩釋製劑存在兩大難題1、主藥(鹽酸二甲雙胍)水溶解度大對於口服緩釋製劑而言，水溶解度高(如大於lOOmg/ml)的藥物難以製成口服緩釋製劑，而鹽酸二甲雙胍的水溶解度非常高(在25'C時大於300mg/ml)，如工藝技術採用不當其製劑產品易出現主藥突釋現象。如果採用常規的水溶凝膠骨架緩釋技術來控制主藥所需的釋放速度，可能導致主藥從緩釋骨架中的最初階段的釋放過快且不穩定；2、本品劑量規格較大(0.5克/片)為了將主藥從製劑中的釋放速度降到與所需血藥濃度特徵相一致的水平，需選用大量凝膠骨架材料(纖維素聚合物)，如果主藥劑量僅為幾毫克，就不成為問題，但是如鹽酸二甲雙胍的藥物劑量規格為500毫克，這就需要採用大量的高粘度聚合物來製備口服緩釋片，將給產品生產工藝帶來很大的技術難度。而且製劑外形尺寸過大，雖能促進延長藥物製劑在胃內的停留時間、有利於藥物在胃腸道上部的吸收，但因吸收液體後體積膨脹過大，可能導致製劑在體內降解及溶蝕速度延緩並易引起胃或腸堵塞。因此，有必要研究一種新的工藝技術，以克服目前生產過程中所出現的問題。
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法，該緩釋製劑不僅體現了藥物持續緩慢釋放的緩釋製劑主要特徵，而且呈現出較高的生物利用度。本發明的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法，包括(1)將乙基纖維素溶解於重量百分比濃度為80%90%的乙醇溶液中，將其與鹽酸二甲雙胍混和製成顆粒，顆粒於45。C55。C乾燥並過篩；其中，顆粒的平均粒徑為100um0.85咖；(2)將羥丙甲纖維素溶解於重量百分比濃度為50%70%的乙醇溶液中製成粘合劑，將步驟(1)製備的顆粒與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、致孔劑混合併加入粘合劑，過1824目篩，溼顆粒於55。C65'C乾燥後用1824目篩整粒，並外加入羥丙甲纖維素和潤滑劑混合均勻，檢測含量，確定片重，壓製成片；(3)將羥丙甲纖維素成膜劑、乙基纖維素成膜劑、增塑劑、掩蓋劑和助流劑溶解於重量百分比濃度為80%90%的乙醇溶液中充分攪拌1小時以上，製成緩釋製劑包衣液，進行薄膜包衣，製得鹽酸二甲雙胍緩釋片。所述步驟(1)中的乙基纖維素與乙醇溶液的重量比為O.16:10.22:1;所述步驟(1)中的鹽酸二甲雙胍與乙基纖維素的重量比為1:0.031:0.05;所述步驟(2)中的羥丙甲纖維素佔片總重量的25%35%;乙基纖維素佔片總重量的8%12%;致孔劑為羧甲澱粉鈉，其佔片總重量的1.5%3.5%;外加的羥丙甲纖維素佔片總重量的1.5%3.0%;潤滑劑為硬脂酸鎂，其佔片總重量的0.5%1.5%;所述步驟(2)中的羥丙甲纖維素與乙醇溶液的重量比為0.025:10.050:1;所述步驟(2)中的片的外形為橢圓或膠囊狀；所述步驟(3)中的包衣液中，羥丙甲纖維素2910USP成膜劑佔包衣液總重量的0.6%1.2°/。；乙基纖維素成膜劑佔包衣液總重量的3.6%4.6%;增塑劑為聚乙二醇6000，佔包衣液總重量的0.5%0.9%;掩蓋劑為二氧化鈦，佔包衣液總重量的0.4%0.8%;助流劑為硬脂酸鎂和滑石粉，硬脂酸鎂佔包衣液總重量的0.02%0.04%，滑石粉佔包衣液總重量的0.04%0.08%;包衣材料用量為片劑增重量的2.0%3.0%;所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片進行體外緩釋度檢測時，藥物釋放特徵表現如下(小時)素片釋放(％)包衣片釋放(％)128361530240523040353653555566~78557078090708510>85>75本工藝技術所製備的鹽酸二甲雙胍緩釋片是以親水性和疏水性凝膠骨架材料為基質的緩釋製劑，其中親水性聚合物為羥丙甲纖維素，其粘度為70000cp130000cp;疏水性聚合物為乙基纖維素，其粘度為60cp140cp。該製劑通過在胃中吸收液體膨脹伸展至能抵抗胃排空的尺寸，從而延長其在胃部停留時間，使得藥物能夠有效地從製劑內部持續地釋放並遞送到胃腸道上部的吸收部位，直至在適當時間內製劑被溶蝕或降解成小片或顆粒並通過幽門從胃中排出為止。本發明在工藝技術上釆用了三相控釋遞送系統(顆粒內、顆粒間及素片外的三重控釋技術)的方法，使高水溶性主藥成份的釋放得到穩定控制，即在內部顆粒相、中部固體連續相以及外部薄膜包衣相，使用數種纖維素聚合物進行不同的控釋措施。緩釋製劑中的主藥成份從形成的內部固體顆粒層、經過顆粒間連續層、再透過素片外薄膜包衣層，穩定而持續地釋放到胃腸道上部，並且，服用後遇胃液迅速膨脹能夠較好的抵抗胃排空作用，有效地延長藥物在胃部停留時間，使得主藥成份能夠有足夠時間有效地遞送至胃腸道上。本工藝技術通過採用適宜且適量的數種聚合物凝膠骨架材料製成的緩釋製劑，使高水溶性藥物透過不同的凝膠屏障膜來延緩其溶解及釋放速度，能有效地避免了高水溶性藥物在釋藥最初階段的釋放過快且不穩定現象，並且有效地使緩釋製劑在體液中伸展至合適體積且能在適當時間內溶蝕，從而降低了其在胃腸內堵塞風險。因而使本品在達到比較穩態的血藥濃度的同時獲得較高的生物利用度，並且可以實現工業化的規模生產。因此，本公司獲批的鹽酸二甲雙胍緩釋片質量標準中的釋放度控制項目高於其他企業同類產品的質量控制要求，本品釋放度項目的控制限度為每片在1小時、3小時與10小時的釋放量應分別相應為標示量的15%35%、35%55%與75%以上，但其他企業的該產品釋放度項目的控制限度大致為20%45%、45%65%與80%以上。有益效果本發明的鹽酸二甲雙胍緩釋片不僅體現了藥物持續緩慢釋放的緩釋製劑主要特徵，而且呈現出較高的生物利用度。具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。實施例1鹽酸二甲雙胍緩釋片製備將20g乙基纖維素溶解於110ml95。/。乙醇溶液中，在混合機內於攪拌過程中將該乙基纖維素乙醇溶液逐步加入500g鹽酸二甲雙胍中，製成軟材過24目篩網呈顆粒，溼顆粒於45'C55i:乾燥2小時後粉碎過24目篩。然後，將該鹽酸二甲雙胍的乙基纖維素細顆粒再與100g乙基纖維素、230g羥丙甲纖維素、25g羧甲基澱粉鈉於混合機內混合均勻，加入粘合劑(22g羥丙甲纖維素溶於630ml60y。乙醇溶液製成粘合劑)製成軟材，用20目篩網制粒，溼顆粒於55°。65匸乾燥至乾燥失重為2%5%，並過20目篩整粒。然後，在幹顆粒中加入18g羥丙甲纖維素及5g硬脂酸鎂，於混和機內混合10分鐘。然後，壓製成橢圓形或膠囊狀片，每片含鹽酸二甲雙胍500mg。分別將26.8g乙基纖維素、6.5g羥丙甲纖維素、4.0g二氧化鈦、0.5g聚乙二醇600、0.2g硬脂酸鎂及0.4g滑石粉溶解於750ml85Q/。乙醇溶液。攪拌60分鐘以上，於高效薄膜包衣機進行包衣，包衣材料耗用量為素片增重量的2.0%3.0%。本品進行體外釋放度試驗，檢測得如下數據時間(小時)素片釋放(％)包衣片釋放(％)133.718.8246.433,2358.546.8573.363.5785.578.51092.288.2以上述製得鹽酸二甲雙胍緩釋片(500mg/片)為供試製劑，並以中美施貴寶製藥有限公司的格華止片(鹽酸二甲雙胍500mg)為參比製劑，單劑量組和多劑量組各18名男性健康志願者隨機交叉口服供試製劑或參比製劑進行生物等效性試驗。單劑量組隨機分成兩組，禁食12h後服用供試製劑或參比製劑，劑量均為1.0g，於服藥後l、2、3、4、5、6、7、8、10、12、17和24小時採集血樣並分析鹽酸二甲雙胍濃度。間隔1周，自身交叉服用另一製劑並採集血樣進行分析。經時採集血樣，HPLC法測定血藥濃度，結果供試製劑和參比製劑的實測數據如下tableseeoriginaldocumentpage31以格華止片為參比製劑，算得本品製劑的生物利用度F為111.9±7.6%。經方差分析和雙單側t檢驗證明，兩種製劑具有生物等效性。與參比製劑相比較，供試製劑的藥峰時間(Tmax)延長、藥谷濃度(Cmin)及平均穩態血藥濃度(Cav)提高、血藥濃度波動度(DF)值變小，表明供試製劑(本品製劑)具有緩釋製劑的特徵。權利要求1.一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法，包括(1)將乙基纖維素溶解於重量百分比濃度為80％～90％的乙醇溶液中，將其與鹽酸二甲雙胍混和製成顆粒，顆粒於45℃～55℃乾燥並過篩；其中，顆粒的平均粒徑為100μm～0.85mm；(2)將羥丙甲纖維素溶解於重量百分比濃度為50％～70％的乙醇溶液中製成粘合劑，將步驟(1)製備的顆粒與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、致孔劑混合併加入粘合劑，過18～24目篩，溼顆粒於55℃～65℃乾燥後用18～24目篩整粒，並外加入羥丙甲纖維素和潤滑劑混合均勻，檢測含量，確定片重，壓製成片；(3)將羥丙甲纖維素成膜劑、乙基纖維素成膜劑、增塑劑、掩蓋劑和助流劑溶解於質量百分比濃度為80％～90％的乙醇溶液中充分攪拌1小時以上，製成緩釋製劑包衣液，進行薄膜包衣，製得鹽酸二甲雙胍緩釋片。2.根據權利要求1所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法，其特徵在於所述步驟(1)中的乙基纖維素與乙醇溶液的重量比為0.16:10.22:1。3.根據權利要求1所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法，其特徵在於所述步驟(1)中的鹽酸二甲雙胍與乙基纖維素的重量比為1:0.0'31:0.05。4.根據權利要求l所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)中的羥丙甲纖維素佔片總重量的25%35%;乙基纖維素佔片總重量的8%12%;致孔劑為羧甲澱粉鈉，其佔片總重量的1.5%3.5%;外加的羥丙甲纖維素佔片總重量的1.5%3.0%;潤滑劑為硬脂酸鎂，其佔片總重量的0.5%1.5°/。。5.根據權利要求1所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)中的羥丙甲纖維素與乙醇溶液的重量比為0.025:10.050:1。6.根據權利要求1所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)中的片的外形為橢圓或膠囊狀。7.根據權利要求l所述的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法，其特徵在於所述步驟(3)中的包衣液中，羥丙甲纖維素成膜劑佔包衣液總重量的0.6%1.2%;乙基纖維素成膜劑佔包衣液總重量的3.6%4.6%;增塑劑為聚乙二醇，佔包衣液總重量的0.5%0.9%;掩蓋劑為二氧化鈦，佔包衣液總重量的0.4%0.8%;助流劑為硬脂酸鎂和滑石粉，硬脂酸鎂佔包衣液總重量的0.02%0.04%，滑石粉佔包衣液總重量的0.04%0.08%;包衣材料用量為片劑增重量的2.0%3.0%。全文摘要本發明涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的製備方法，包括(1)將乙基纖維素溶解於乙醇溶液中，將其與鹽酸二甲雙胍混和製成顆粒，顆粒於45℃～55℃乾燥並過篩；(2)將烴丙甲纖維素溶解於乙醇溶液中製成粘合劑，將步驟(1)製備的顆粒與羥丙甲纖維素、乙基纖維素、致孔劑混合併加入粘合劑，過篩整粒，並外加入羥丙甲纖維素和潤滑劑混合均勻，檢測含量，確定片重，壓製成素片；(3)將羥丙甲纖維素及乙基纖維素成膜劑、增塑劑、掩蓋劑和助流劑溶解於乙醇溶液中充分攪拌1小時以上，製成緩釋製劑包衣液，對本品素片進行薄膜包衣，即得。該緩釋製劑不僅體現了藥物持續緩慢釋放的緩釋製劑主要特徵，而且呈現出較高的生物利用度。文檔編號A61P3/00GK101428007SQ200810204060公開日2009年5月13日申請日期2008年12月4日優先權日2008年12月4日發明者張海勇,郭樹昕,陸裕德申請人:上海天賜福生物工程有限公司