緩釋的口服藥物形式的製作方法

2023-05-27 13:25:46

專利名稱：緩釋的口服藥物形式的製作方法
技術領域：
本發明涉及至少部分緩釋(sustained-release)的口服藥物形式，其中藥物活性物質曲馬朵(tramadol)至少部分以就地形成的化合物形式存在，其水溶解度≤100mg/ml，並涉及其製備方法。
對於很多藥物活性物質特別是鎮痛藥來說，以緩釋製劑的形式給藥代表了治療的改進。即使對於在有機體中半衰期較短，遲延作用使其能夠提供作用時間長的製劑，且以更穩定的血液濃度來避免副作用並改進患者對指定藥量的順從性。
例如，通過埋植在緩釋骨架中或通過使用緩釋膜包衣，可以延遲藥物活性物質。藉助於膜包衣對非常易溶於水的活性物質(例如，曲馬朵鹽酸鹽，一種控制強烈至非常強烈的疼痛的鎮痛藥)的延遲作用時常是昂貴的，這是因為這樣的活性物質的膜包衣常常構成不適當的擴散屏障或在保存期間這些膜包衣的滲透性起變化(P.B.O′Donnell，J.W.McGinity，「由在藥劑的含水聚合物包衣中的含水聚合物分散液製備的聚合物膜的機械性能」，Drugs and the Pharmaceutical Science，vol.79，J.W.McGinity編輯，Marcel Decker，New York，Basle，Hong Kong 1997)。
因此，製備帶有由施用含水分散液形成的緩釋包衣膜的製劑需要高成本的包衣過程，該過程中進行多層膜或耗時的淬硬處理過程，如下列文獻所述US-PS5645858、US-PS5580578、US-PS5681585或US-PS5472712、K.Bauer，「包衣的藥物劑型」，Medpharm ScientificPulishers，Stuttgart 1998、B.Sutter，「論文集」(Thesis)，University of Düsseldorf，1987或F.N.Christensen，Procceed.Intern.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.17，124，1990。
延遲藥物活性物質還可能通過降低它們的溶解度來實現，例如，通過形成溶解度小的鹽(H.Sucker，PharmazeutischeTechnologie(藥學技術)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，NewYork 1991)。但是，在一些情況下，此類溶解度小的鹽的藥用，需要非常昂貴的方法來製備這些鹽。
因此，本發明的目的是提供沒有現有技術中缺點的藥物形式。
令人驚奇的是，現在發現可以通過製備至少部分緩釋的曲馬朵的口服藥物形式來達到此目的，在該形式中活性物質的緩釋部分以曲馬朵與另一活性物質和/或輔劑的就地形成的化合物的形式存在，其水溶解度≤100mg/ml。
就地形成的該化合物的水溶解度優選≤50mg/ml，特別優選≤30mg/ml，尤其特別優選≤10mg/ml。
為了製備該就地形成的化合物，活性物質曲馬朵，優選以水溶性鹽並特別優選以曲馬朵鹽酸鹽的形式，與另一種酸性藥物活性物質或輔劑的水溶性可藥用鹽反應，與曲馬朵形成化合物，其水溶解度≤100mg/ml，優選≤50mg/ml，特別優選≤30mg/ml，尤其特別優選≤10mg/ml。這些化合物被歸類為水溶性小的化合物。
在本發明中，就地形成是指曲馬朵或其水溶性鹽與另一種酸性藥物活性物質或輔劑或其水溶性鹽混合，優選在本發明藥物形式的製備期間，溼潤幾次，並非必需地在一些其它能量輸入下擠出或配製。
雙氯芬酸(diclofenac)、萘普生、乙醯水楊酸、水楊酸、苯甲酸、糖精、環己烷氨基磺酸或乙醯舒泛的鈉鹽，優選用作製備就地形成的曲馬朵化合物的所述另一酸性藥物活性物質和/或生物相容性輔劑的水溶性鹽。
本發明的緩釋的口服藥物形式可以以任何摩爾比含有曲馬朵組分和另一藥物活性物質和/或輔劑。
在本發明藥物形式的一個優選實施方案中，曲馬朵組分是過量的，並以兩種或多種不同速度釋放。這意味著由就地形成的化合物中延遲釋放曲馬朵的同時，部分活性組分以起始劑量快速釋放。
在本發明藥物形式的另一種優選實施方案中，曲馬朵組分及另一酸性藥物活性物質或輔劑以克分子數相等的量作為溶解性小的就地形成化合物。因此，儘管它們的原始水溶解度可能不同，這兩種活性物質或者活性物質/輔劑以相同的速度進行延遲釋放。
在本發明藥物形式的一個特別優選的實施方案中，曲馬朵鹽酸鹽和雙氯芬酸鈉就地反應得到溶解度非常小的化合物，其水溶解度≤0.3mg/ml。在本發明的這些藥物形式中，曲馬朵與雙氯芬酸的比例優選0.5∶1至4∶1，並特別優選1∶1至2∶1。對於與雙氯芬酸的就地反應，曲馬朵優選過量使用，以便在這些藥物形式中，曲馬朵的起始劑量快速釋放，而曲馬朵和雙氯芬酸以相同的速度進行延遲釋放。通過含此活性物質的聯合藥物形式以起始劑量立即釋放，可以迅速減輕疼痛。然後，由該緩釋形式中這些活性物質的緩釋使鎮痛作用維持較長的時間。
本發明的其它優選緩釋藥物形式含有由等克分子數的活性物質曲馬朵和雙氯芬酸就地形成的化合物，使各活性物質的總量以相同的速度延遲釋放。
本發明的曲馬朵的至少部分緩釋的口服藥物形式優選是多顆粒的製劑，特別優選顆粒劑、微粒、微片或小丸(pellet)的形式，並特別優選小丸的形式，非必需地填充到膠囊中。這些小藥丸優選通過擠出和球粒化製備，並優選直徑為0.1至3mm。
本發明的藥物形式還可以配製為包衣的片劑或普通片劑，優選快速崩解片。這些片劑可以由壓制的小丸組成，特別優選是快速崩解型的。
本發明藥物形式的一個特別的優點是，通過就地形成曲馬朵和另一種活性物質和/或輔劑的化合物(其水溶解度≤100mg/ml)，在藥物形式的製備過程中，曲馬朵已經是延遲形式，而不用緩釋骨架和/或緩釋包衣。
本發明的藥物形式優選具有至少一種腸溶包衣，其溶解依賴於pH。由於此包衣的作用，所述劑型通過胃而不溶解，且活性物質(一種或多種)和/或輔劑(一種或多種)只在腸道進行控釋。該腸溶包衣可以由水溶液或分散液和/或有機溶液進行塗覆。它優選在pH為5至7時溶解。
腸溶包衣優選由以下物質組成蟲膠、聚甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、琥珀酸乙酸羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸-鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素和/或苯三酸乙酸纖維素。
在就地形成的延遲作用之外，可以通過多種本領域技術人員已知的方法，就勢進一步修飾活性物質曲馬朵和非必需的其它活性物質的釋放。
優選，藉助於緩釋包衣完成進一步的延遲作用。適宜的緩釋包衣包括水不溶性蠟或聚合物，例如，丙烯酸樹脂，優選聚(甲基)丙烯酸酯，或者水不溶性纖維素，優選乙基纖維素。這些物質是本領域已知的，例如，Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，「UberzogeneArzneiformen」(「包衣的藥物劑型」)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1988，p.69以後，通過引用將其引入本文並因此形成本公開的一部分。
為了調整活性物質的釋放速度，除水不溶性聚合物外，該緩釋包衣可以非必需地含有最多為30％重量的非延遲性物質，優選水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，或水溶性纖維素，優選羥丙甲基纖維素或羥丙基纖維素，及/或親水性成孔試劑如蔗糖、氯化鈉或甘露醇，及/或已知的增塑劑。
為了進一步延遲就地形成的溶解性小的曲馬朵化合物的釋放，本發明的藥物形式可以優選還含有存在於緩釋骨架(sustained-release matrix)中的所述化合物，優選以均勻分配的形式。
可以使用的骨架物質是本領域技術人員已知的生理相容的、親水物質。所用親水骨架物質優選聚合物，並特別優選纖維素醚、纖維素酯和/或丙烯酸類樹脂。所用骨架物質尤其特別優選乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，如其鹽、醯胺或酯。
其它優選的骨架物質是疏水物質，如疏水性聚合物、蠟、脂肪、長鏈脂肪酸、脂肪醇或相應的酯或醚，或它們的混合物。所用疏水物質特別優選C12-C30脂肪酸單-或二甘油酯和/或C12-C30脂肪醇和/或蠟，或其混合物。
所用緩釋骨架物質還可以是所述親水和疏水物質的混合物。活性物質的釋放優選調節為本發明的藥物形式至多每天給藥兩次，並特別優選每天只給藥一次。根據對鎮痛藥作用的知識，本領域技術人員知道為了達到所需作用應使用的劑量。
修飾本發明藥物形式中活性物質曲馬朵和非必需的其它活性物質釋放性的另一種可能的方式，是通過改變它們的表面積和/或通過使用親水性輔劑。增大表面積(例如，通過使用較小的小丸)，目的是增加這些活性物質的釋放速度。在小丸芯中增加親水性輔劑如乳糖用量的結果，是增加了活性物質(一種或多種)的釋放速度。
本發明的藥物形式優選適於控制疼痛或適用於治療尿失禁、咳嗽、炎性和/或變應性反應、抑鬱、藥物濫用和/或酗酒、胃炎、腹瀉、心血管病、呼吸系統疾病、精神病或癲癇。
本發明還提供了本發明的至少部分緩釋的口服藥物形式的製備方法，其中將曲馬朵或其鹽、另一種酸性藥物活性物質或者輔劑或其水溶性鹽，以及非必需的其它輔劑混合，潤溼幾次並在能量輸入下配製。
該混合物優選每次用含水介質，特別優選用水或粘合劑水溶液潤溼。能量輸入優選以壓力和/或熱的形式。
本發明方法的一個優選實施方案中，將該混合物潤溼和制粒幾次，至少擠出一次，然後非必需地轉變為最終製劑。
每次潤溼和制粒步驟後，優選將此混合物擠出和/或乾燥。
所有這些潤溼、制粒、擠出和/或乾燥步驟後，優選使混合物成為小丸，非必需地與其它輔劑混合，然後壓制為片劑。優選通過擠出製成小丸。
在本發明方法的一個特別優選的實施方案中，將鹽的溼潤的混合物制粒、擠出、溼潤並再次制粒、擠出，然後使其變成小丸。在另一個特別優選的方法中，將溼潤的混合物制粒、乾燥、溼潤，並再次制粒、擠出，然後使其變成小丸。
在壓制前，小丸優選進行腸溶包衣。
在本發明方法的一個特別優選的實施方案中，用曲馬朵鹽酸鹽雙氯芬酸鈉製備就地形成的化合物。
如果將本發明的藥物形式轉變為最終製劑，則可以通過本領域技術人員已知的多種方法進行。
根據實施方案，本發明的藥物形式還可以含有本領域技術人員已知的常規輔劑和添加劑作為附加組分。如果本發明的藥物形式要帶有包衣，可以通過常規方法來完成，例如，通過包衣鍋方法，通過溶液、分散液或混懸液的噴霧，通過熱融方法或通過粉末覆著方法。
令人驚奇的是，本發明藥物形式的特徵是活性物質曲馬朵和非必需的其它活性物質從本發明藥物形式中的釋放不受常規標準範圍內釋放條件改變的影響，例如，緩衝劑的離子濃度、表面活性物質的存在、不同類型緩衝劑的使用和/或不同機械應力的應用。即使在達40℃的較高溫度下長期保存後，活性物質(一種或多種)從本發明藥物形式中的釋放速度仍保持不變。保存時所得藥物形式給出的釋放曲線是穩定的。
從本發明的至少部分緩釋的口服藥物形式中，活性物質的釋放遵循只能通過昂貴的骨架系統達到的動力學。令人驚奇的是，發現藥物活性物質的釋放可以在不用常規緩釋系統的前提下得以延遲，於是可通過改變該藥物形式的大小並摻入溶解性輔劑來調整釋放曲線，同時維持兩種活性物質的普通釋放速度。令人驚奇的是，儘管粒徑非常小(平均≤5μm)，由就地製備的溶解性小的曲馬朵/雙氯芬酸化合物中兩種活性物質的釋放，與相同藥物形式(雖然實際粒度較大，約20-100μm)中分別製備的曲馬朵和雙氯芬酸鹽的釋放，以完全相同的延遲性發生。
由於從本發明藥物形式中活性物質曲馬朵和非必需的其它活性物質的釋放，可以不用附加的緩釋系統就能得以延遲，故此所述藥物形式可以以較短的時間和較低的成本製備，該製備具有優異的再現性。
曲馬朵和另一種相應的酸性藥物活性物質或者輔劑的化合物的溶解度檢測如下將由本發明方法製備的、不帶有緩釋包衣的、含有曲馬朵(即(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己烷醇)和適當的酸性藥物活性物質或輔劑的被測小丸，置於25℃的去離子水中，加入量(相當於每5ml去離子水中約25mg的小丸)使在此溫度下形成飽和溶液，搖動24小時(Vibrax，25℃下浴震動器設置＝1200)後仍是飽和的。
在初步實驗中，用曲馬朵和適當的酸性藥物活性物質或輔劑的分別製備的鹽，估測相應的飽和溶解度範圍。
飽和溶液穩定後，用吸量管移出上清液並以3500rpm離心5分鐘。
將部分所得清澈上清液轉移至HPLC樣品瓶中，以曲馬朵鹽酸鹽為標準測定曲馬朵和適當酸性藥物活性物質或輔劑的化合物的濃度。
實施例製劑的釋放特性測定如下如歐洲藥典所述，在37℃(±0.5℃)的溫度下及在100min-1或50min-1轉速下，這些製劑或者在紡絲籠(spinning cage)儀器(實施例1至6)或者在槳式攪拌器(實施例7)中測試。在900ml不含酶的人工腸液(pH7.2)中，在實施例1中，檢測製劑10小時，在實施例6中檢測5小時，而在實施例5中檢測4小時。在實施例2至4和7中，將製劑先在600ml不含酶的人工胃液(pH1.2)中檢測2小時，然後在900ml不含酶的人工腸液(pH7.2)中再檢測8小時。
通過HPLC測定任何指定時間內活性物質的釋放量。對於每種情況，所示的數值和曲線是3個樣品的平均。
下面藉助於實施例說明本發明。這些說明只是舉例而已，並非要限制本發明的範圍。
實施例實施例1在Kenwood Chef混合器中，將125g的曲馬朵鹽酸鹽、125g的雙氯芬酸鈉和250g的微晶纖維素(Avicel PH101，FMC)均勻混合10分鐘，然後用足夠潤溼量的水制粒。再將顆粒的粘結粗料在Nica擠出機(E140型)用1.0mm擠出模具擠出。雖然棒狀擠出物起初仍極粘，但是在此擠出過程中它們變成非常乾燥的擠出物，其可塑性不能滿足隨後的小丸化的要求。將該擠出物再次溼潤並制粒。將所得顆粒在Nica擠出機中再次擠出，再將潮溼的擠出物在Nica球化器(S450型)中轉變為粒度均勻的小丸。將這些小丸在約50℃下在乾燥箱中乾燥，並分為篩分粒級，≥90％的小丸在所需的800-1250μm的篩分粒級範圍內。小丸的組成曲馬朵鹽酸鹽 50mg雙氯芬酸鈉50mg微晶纖維素(Avicel PH101，FMC) 100mg200mg通過上述方法檢測，對於上述製備的小丸，發現從該就地形成的化合物中活性物質曲馬朵的水溶解度是0.36mg/ml。
通過上述方法檢測，釋放特性如下
實施例2將200g的曲馬朵鹽酸鹽、100g的雙氯芬酸鈉、22g的琥珀酸粉末和332g的微晶纖維素(Avicel PH101，FMC)在Kenwood Chef混合器中均勻混合10分鐘，並類似於實施例1加工為小丸。小丸的組成曲馬朵鹽酸鹽 100mg雙氯芬酸鈉50mg琥珀酸粉末11mg微晶纖維素(Avicel PH101，FMC) 166mg327mg在流化床中以空氣入口溫度40℃，用蟲膠水溶液給500g的分級小丸提供腸溶包衣，基於小丸的重量，蟲膠的使用量為5％重量。500g小丸的膜包衣蟲膠水溶液ASL 125 125g(20％固體物質，Marchand Cie)枸櫞酸三乙酯 1.25g水136.25g如上所述檢測，釋放特性如下
實施例3將1.25kg的曲馬朵鹽酸鹽、1.25kg的雙氯芬酸鈉、1.0kg的乳糖一水合物、0.75kg的微晶纖維素(Avicel PH101，FMC)和0.75kg的膠體微晶纖維素(Avicel RC 591，FMC)在Diosna(P25型)中混合併制粒。類似於實施例1製備小丸，其中有如下變化。粘結的溼潤顆粒在制粒後不擠出，而是直接散布到用箔密封的金屬盤中，並在乾燥箱中在50至70℃下加熱20分鐘，這樣避免了水分的喪失。再將這些顆粒溼潤並制粒。將其在Nica擠出機(E140型)中用0.8mm擠出模具擠出。在Nica球化器(S450型)中將擠出物小丸化。這些小丸在乾燥箱內乾燥後，將它們分級，≥90％的小丸在所需的0.63至1.0mm的篩分粒級範圍內。小丸的組成曲馬朵鹽酸鹽 75mg雙氯芬酸鈉 75mg乳糖一水合物 60mg微晶纖維素(Avicel PH101，FMC)45mg膠體微晶纖維素(Avicel RC 591，FMC) 45mg300mg然後，將5kg的小丸在Hüttlin球包衣機中，以40℃的空氣入口溫度，用基於小丸總重量的21％的Eudragit L-55從下列組成的水分散液中包衣5kg小丸的膜包衣Eudragit L30D-55(Rhm，1∶1的聚甲基丙烯酸3500g/丙烯酸乙酯共聚物的30％水分散液)Eudragit NE30D(Rhm，聚丙烯酸乙酯/甲基丙 315g烯酸甲酯共聚物的30％水分散液)枸櫞酸三乙酯 175g微粉化的滑石 262.5g水3657.5g膠囊的組成用帶有2個顆粒調劑臺的Zanasi E6膠囊填充機，將400mg的包衣小丸及46mg曲馬朵初始劑量小丸(相當於25mg的曲馬朵鹽酸鹽、10.5mg的Avicel PH105和10.5mg的I-HPC LH31)，填充到0號硬明膠膠囊中。
按照上述方法檢測，釋放特性如下
實施例4將1.5kg的曲馬朵鹽酸鹽、1.0kg雙氯芬酸鈉、1.0kg乳糖一水合物、0.75kg的微晶纖維素(Avicel PH101，FMC)和0.75kg的膠體微晶纖維素(Avicel RC 591，FMC)在Diosna(P25型)中混合併制粒。類似於實施例3製備小丸，其中有如下變化。在混合器中，在第一次制粒後，通過將夾套在70℃下加熱30分鐘，直接進行雙氯芬酸鈉與曲馬朵鹽酸鹽的反應，在若干短暫的時間內開動攪拌器葉片。此反應後，不用倒出，直接進行第二次制粒。小丸的組成曲馬朵鹽酸鹽 75mg雙氯芬酸鈉 50mg乳糖一水合物 50mg微晶纖維素(Avicel PH101，FMC) 37.5mg膠體微晶纖維素(Avicel RC 591，FMC) 37.5mg250mg然後，將5kg的小丸在Hüttlin球包衣機中，以40℃的空氣入口溫度，用基於小丸總重量的22％的Eudragit L-55從下列組成的水分散液中進行包衣5kg小丸的膜包衣Eudragit L30D-55(Rhm，1∶1的聚甲基丙 3667g烯酸/丙烯酸乙酯共聚物的30％水分散液)枸櫞酸三乙酯 220g微粉化的滑 550g水 4913.5g膠囊的組成用帶有2個顆粒調劑臺的Zanasi E6膠囊填充機，將348mg的包衣小丸及46mg曲馬朵初始劑量小丸(相當於25mg的曲馬朵鹽酸鹽、10.5mg的Avicel PH105和10.5mg的I-HPC LH31)，填充到0號硬明膠膠囊中。
按照上述方法檢測，釋放特性如下
實施例5將100g曲馬朵鹽酸鹽、69g糖精鈉和169g微晶纖維素(Avicel PH101，FMC)在Kenwood Chef混合器中均勻混合10分鐘，然後類似於如上所述進行檢測，釋放特性如下
實施例7將1.5kg曲馬朵鹽酸鹽、1.0kg雙氯芬酸鈉、1.0kg乳糖一水合物、0.75kg微晶纖維素(Avicel PH101，FMC)和0.75kg膠體微晶纖維素(Avicel RC 591，FMC)在Diosna(P25型)中均勻混合10分鐘，並類似於實施例3加工為小丸。小丸的組成曲馬朵鹽酸鹽 75mg雙氯芬酸鈉50mg乳糖一水合物 50mg微晶纖維素(Avicel PH101，FMC) 37.5mg膠體微晶纖維素(Avicel RC 591，FMC)37.5mg250mg然後，將5kg的小丸在Hüttlin球化包衣機中，以40℃的空氣入口溫度，用基於小丸總重量的21％的Eudragit L-55從組成如下的水分散液中進行包衣5kg小丸的膜包衣Eudragit L30D-55(Rhm，1∶1的聚甲基丙烯酸 3500g/丙烯酸乙酯共聚物的30％水分散液)Eudragit FS 30D(Rhm，聚甲基丙烯酸/丙烯酸 350g甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的30％水分散液)枸櫞酸三乙酯 210g甘油單硬脂酸酯(Cutina GMS，Henkel) 92.4g水 3134.6g
將322.5mg的小丸(相當於劑量75mg的曲馬朵鹽酸鹽和50mg的雙氯芬酸鈉)按照順序先與22.5mg交聯聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL，BASF)混合，然後與205.6mg的Cellatose(Meggle)、25mg曲馬朵鹽酸鹽和1.4mg硬脂酸鎂混合，並壓制為7×14mm的刻痕長橢圓形片劑，重577mg。在水性介質中，這些片劑崩解為單個的小丸。
如上所述進行測定，釋放特性如下
權利要求
1.曲馬朵的至少部分緩釋的口服藥物形式，其特徵在於藥物活性物質的緩釋部分以曲馬朵與另一種酸性的藥物活性物質和/或輔劑就地形成的、水溶解度≤100mg/ml的化合物的形式存在。
2.權利要求1所述的藥物形式，其特徵在於所述水溶解度≤50mg/ml，優選≤30mg/ml，並特別優選≤10mg/ml。
3.權利要求1或2所述的藥物形式，其特徵在於曲馬朵以水溶性鹽優選曲馬朵鹽酸鹽的形式用來製備就地形成的化合物。
4.權利要求1至3的一項或多項所述的藥物形式，其特徵在於使用另一種酸性藥物活性物質或輔劑的水溶性可藥用鹽來製備就地形成的化合物。
5.權利要求4所述的藥物形式，其特徵在於所用鹽是雙氯芬酸、萘普生、乙醯水楊酸、水楊酸、苯甲酸、糖精、環己烷氨基磺酸或乙醯舒泛的鈉鹽。
6.權利要求1至5的一項或多項所述的藥物形式，其特徵在於曲馬朵組分過量存在。
7.權利要求6所述的藥物形式，其特徵在於曲馬朵以兩種或多種不同的速度釋放。
8.權利要求1至5任一項所述的藥物形式，其特徵在於所述曲馬朵和酸性藥物活性物質或輔劑以等克分子數的量存在，成為就地形成的化合物。
9.權利要求8的藥物形式，其特徵在於曲馬朵和所述酸性活性物質或輔劑以相同的速度釋放。
10.權利要求4至9的一項或多項所述的藥物形式，其特徵在於曲馬朵鹽酸鹽和雙氯芬酸鈉用作進行就地形成反應的活性物質。
11.權利要求1 0所述的藥物形式，其特徵在於曲馬朵與雙氯芬酸的摩爾比為0.5∶1至4∶1，並優選1∶1至2∶1。
12.權利要求10或11所述的藥物形式，其特徵在於至少部分曲馬朵和至少部分雙氯芬酸以相同的速度釋放。
13.權利要求10所述的藥物形式，其特徵在於曲馬朵和雙氯芬酸以等克分子數的量、以就地形成的化合物的形式存在，且各活性物質的總量以相同的速度釋放。
14.權利要求1至13一項或多項所述的藥物形式，其特徵在於它們是多顆粒製劑，優選是顆粒劑、微粒、微片或小丸的形式，並特別優選小丸的形式，非必需地填充到膠囊中。
15.權利要求1至13一項或多項所述的藥物形式，其特徵在於它們被製成包衣片劑或普通片劑，優選為快速崩解片劑。
16.權利要求15所述的藥物形式，其特徵在於所述片劑由被壓制的小丸組成。
17.權利要求1至16一項或多項所述的藥物形式，其特徵在於它們具有至少一種腸溶包衣。
18.權利要求1至17一項或多項所述的藥物形式，用於控制疼痛。
19.權利要求1至17一項或多項所述的藥物形式，用於治療尿失禁。
20.製備權利要求1至19任一項所述的至少部分緩釋的口服藥物形式的方法，其特徵在於將曲馬朵和酸性藥物活性物質和/或輔劑或其水溶性鹽，以及非必需的其它輔劑混合、潤溼幾次並在能量輸入的條件下製劑。
21.權利要求20所述的方法，其特徵在於所述混合物用含水介質，優選水或粘合劑水溶液潤溼。
22.權利要求20或21所述的方法，其特徵在於能量輸入採用加壓和/或加熱的形式。
23.權利要求20至22任一項所述的方法，其特徵在於將所述混合物潤溼並制粒幾次、擠出至少一次，然後非必需地轉變為最終製劑。
24.權利要求20至22任一項所述的方法，其特徵在於在所有這些潤溼、制粒、擠出和/或乾燥步驟後，將所述混合物非必需地與其它輔劑混合，然後製成小丸。
25.權利要求20至23任一項的方法，其特徵在於將所述潤溼的混合物制粒、擠出、潤溼並再次制粒、擠出，然後製成小丸。
26.權利要求20至23任一項所述的方法，其特徵在於將所述潤溼的混合物制粒、乾燥、潤溼並再次制粒、擠出，然後製成小丸。
27.權利要求20至26所述的方法，其特徵在於將所述小丸壓制為片劑。
28.權利要求27所述的方法，其特徵在於在壓制前所述小丸具有至少一種腸溶包衣。
29.權利要求20至28的一項或多項所述的方法，其特徵在於曲馬朵鹽是曲馬朵鹽酸鹽，而其它活性物質是雙氯芬酸鈉。
全文摘要
本發明涉及具有至少部分延遲作用的口服藥物形式。在所述藥物形式中含有的藥物活性試劑曲馬朵至少部分是水溶解度≤100mg/ml的、就地形成的化合物形式。本發明還涉及製備本發明藥物形式的方法。
文檔編號A61P1/12GK1384739SQ00815055
公開日2002年12月11日 申請日期2000年8月3日 優先權日1999年8月31日
發明者I·齊格勒, J·巴託洛梅厄斯 申請人:格呂倫塔爾有限公司