L－β－天門冬醯胺的合成方法
2023-05-27 05:34:11
專利名稱：L－β－天門冬醯胺的合成方法
技術領域：
本發明涉及精細化工生產工藝，尤其涉及以L-天門冬氨酸為原料合成L-β-天門冬醯胺的方法。
背景技術：
L-β-天門冬醯胺(又稱天冬素，其結構式見「式一」)是一種胺基酸衍生物，是構成蛋白質的成分之一，可用作醫藥中間體。近年來，隨著醫藥行業蓬勃發展，市場上對天冬素的需求日益增大，如何採取經濟、高效的方法合成天冬素已成為新的研究課題。
(式一) (式二)通常，L-β-天門冬醯胺是以L-天門冬氨酸(結構式見「式二」)為原料進行合成。由於L-天門冬氨酸有兩個羧基，分別在α位和β位，要得到L-β-天門冬醯胺必須嚴格控制反應條件，只使β位的羧基得到活化，這樣才能得到高收率、高含量的L-β-天門冬醯胺。現有技術中比較成熟的方法是，先用酸甲醇對β位羧基進行酯化活化，再進行醯化合成醯胺(US3979449、US5326908)。這類方法使用氯化氫作為酸催化劑，反應周期長，收率僅為45％左右；反應過程中使用大量甲醇，對操作者的健康構成危害；甲醇進入廢水後難以處理，造成較大環境汙染；而且，酸甲醇是由乾燥的氯化氫氣體溶解於甲醇而製得的，這就需要有氯化氫的製備和乾燥裝置，工業化生產時設備投入大。
安徽應用技術研究所對以上方法進行改進(ZL 95112751.9)，使用磷醯氯作為催化劑，縮短了反應周期，天冬素的收率有所提高。但是，該方法需要使用大量的磷醯氯(約兩倍於L-天門冬氨酸)，必須進行後續處理，對環境工程造成較大壓力；並且，該方法氨解過程不充分，最終產品的收率仍然偏低。
發明內容
本發明的目的就是為了解決現有技術中存在的上述問題，提供一種以L-天門冬氨酸為原料、產品收率更高的合成L-β-天門冬醯胺的方法。
本發明的目的通過以下技術方案來實現一種合成L-β-天門冬醯胺的方法，以L-天門冬氨酸為原料，包括配料、醯化、蒸餾、氨解、結晶、分離各單元過程，其特徵在於先按照1摩爾L-天門冬氨酸100～400毫升甲醇的比例配料，然後加入氯化亞碸進行醯化反應，氯化亞碸的摩爾用量是L-天門冬氨酸的1.0～3.5倍，醯化反應溫度為0～30℃；醯化反應完成後再依次經過蒸餾、氨解、結晶、分離各過程，得到L-β-天門冬醯胺。
本發明的目的還可以通過以下優選技術方案來進一步實現前述的L-β-天門冬醯胺的合成方法，其中氨解過程中加入苄基三乙基氯化銨，其重量為L-天門冬氨酸原料重量的1～15％，並且通入過量氨氣，使反應液中氨的重量含量不低於20％。
前述的L-β-天門冬醯胺的合成方法，在配料過程中還加入二甲基甲醯胺，每使用1摩爾L-天門冬氨酸原料加入1～45毫升二甲基甲醯胺。
前述的L-β-天門冬醯胺的合成方法，在所述結晶、分離過程之後，還用去離子水對所得固體物料進行重結晶，然後再固液分離，得到純度更高的L-β-天門冬醯胺。
前述的L-β-天門冬醯胺的合成方法，在重結晶過程中加入活性炭，其加入量為L-β-天門冬醯胺重量的1～8％，可以使最終產品的顏色更白。
本發明提供了一種合成L-β-天門冬醯胺的新方法，其主要技術手段在於用氯化亞碸於低溫下活化L-天門冬氨酸的β羧基，生成L-β-天門冬醯氯，再和液氨進行醯胺化反應，生成L-β-天門冬醯胺。與現有技術相比，本發明技術方案中避免使用酸甲醇，可以大大減少設備使用與投入；使用氯化亞碸，縮短了反應的時間，提高了產品的收率，並且氯化亞碸廢氣可以用液鹼很好地回收。在氨解過程中，本發明進行了有效改進，使用濃氨水作為反應原料、苄基三乙基氯化銨作為催化劑，並且通入過量氨氣，使反應液中氨的濃度保持在20％以上，進一步提高了最終產品的收率，與現有技術相比，收率提高幅度超過了10％。此外，起始配料過程中還可以加入一定量的二甲基甲醯胺助劑，使醯化效果更好；在重結晶過程中加入活性炭，可以使最終產品的顏色更白。
具體實施例方式
本發明合成方法包括配料、醯化、蒸餾、氨解、結晶、分離，以及重結晶、再分離等各個單元過程，為表述方便，以醯化之後的蒸餾過程完成為界，將該合成方法分成兩大步驟，詳述5項實施例如下。
實施例1步驟1——配料及醯化一個500ml的四頸圓底燒瓶，帶有機械攪拌、溫度計和尾氣吸收裝置。向反應瓶中加入1mol L-天門冬氨酸、200ml甲醇、5ml二甲基甲醯胺(DMF)，冷卻到0℃，緩慢滴加1.2mol氯化亞碸，維持溫度不超過8℃，滴完後，再於20～25℃保溫3小時，抽真空，脫去多餘的氯化亞碸和甲醇溶劑，保持溫度低於30℃。
步驟2——氨化及提純氯化亞碸和甲醇除去後，加入60g去離子水，冷卻反應液，加2g苄基三乙基氯化銨，在5℃以下滴加重量含量為30％液氨120ml，在常溫下保溫1小時之後再通入50g氨氣，於10℃以下保溫3小時。在真空條件下脫氨，保持反應釜溫度低於70℃。當大部分氨脫除之後，用鹽酸調節溶液PH值至5.5～7.0，然後冷卻到5℃以下，加入120ml甲醇，抽濾，將濾餅乾燥，得到粗品。將粗品投入250ml水中，加入1 g活性炭，攪拌加熱到85～90℃，保溫15分鐘，趁熱過濾，冷卻到5℃，加入100ml甲醇，過濾，乾燥濾餅，得到L-β-天門冬醯胺85g，收率64.4％。
實施例2步驟1——配料及醯化一個500ml的四頸圓底燒瓶，帶有機械攪拌、溫度計和尾氣吸收裝置。向反應瓶中加1mol L-天門冬氨酸，200ml甲醇，不加任何助劑，冷卻到0℃，緩慢滴加1.2mol氯化亞碸，維持溫度不超過8℃，滴完後，再於20～25℃保溫3小時，抽真空，脫去多餘的氯化亞碸和甲醇溶劑，保持溫度低於30℃。
步驟2——氨化及提純同實施例1，得到L-β-天門冬醯胺82g，收率62.1％。
實施例3步驟1——配料及醯化投料操作同實施例1，然後緩慢滴加1.0mol氯化亞碸，維持溫度不超過8℃，滴完後，再於20～25℃保溫3小時，抽真空，脫去多餘的氯化亞碸和甲醇溶劑，保持溫度低於30℃。
步驟2——氨化及提純氯化亞碸和甲醇除去後，加入60kg去離子水，冷卻反應液，加2g苄基三乙基氯化銨，在5℃以下滴加30％液氨120ml，在常溫下保溫1小時後再通50g氨氣，於10℃以下保溫3小時。在真空條件下脫氨，保持反應釜溫度低於70℃。當大部分氨脫除後，用鹽酸調節溶液PH值至5.5～7.0。冷卻到5℃以下，加入120ml甲醇，抽濾，將濾餅乾燥，得到粗品；將粗品投入250ml水中，加入1g活性炭，攪拌加熱到85～90℃，保溫15分鐘，趁熱過濾，冷卻到5℃，加入100ml甲醇，過濾，乾燥濾餅，得到L-β-天門冬醯胺82.5g，收率62.5％。
實施例4步驟1——配料及醯化同實施例1。
步驟2——氨化及提純氯化亞碸和甲醇除去後，加入60kg去離子水，冷卻反應液，加2g苄基三乙基氯化銨，在5℃以下滴加30％液氨120ml，在常溫下保溫4小時。然後在真空條件下脫氨，保持反應釜溫度低於70℃。當大部分氨脫除後，用鹽酸調節溶液PH值至5.5～7.0。冷卻到5℃以下，加入120ml甲醇，抽濾，將濾餅乾燥，得到粗品；將粗品投入250ml水中，加入1g活性炭，攪拌加熱到85～90℃，保溫15分鐘，趁熱過濾，冷卻到5℃，加入100ml甲醇，過濾，乾燥濾餅，得到L-β-天門冬醯胺79g，收率59.8％。
實施例5步驟1——配料及醯化一個500ml的四頸圓底燒瓶，帶有機械攪拌、溫度計和尾氣吸收裝置。向反應瓶中加1mol L-天門冬氨酸、200ml甲醇和5ml二甲基甲醯胺，冷卻到10℃，緩慢滴加1.2mol氯化亞碸，維持溫度不超過15℃，滴完後，再於20～25℃保溫3小時，抽真空，脫去多餘的氯化亞碸和甲醇溶劑，保持溫度低於30℃。
步驟2——氨化及提純氯化亞碸和甲醇除去後，加入60kg去離子水，冷卻反應液，加2g苄基三乙基氯化銨，在5℃以下滴加30％液氨120ml，在常溫下保溫1小時後再通50g氨氣，於10℃以下保溫3小時。在真空條件下脫氨，保持反應釜溫度低於70℃。當大部分氨脫除後，用鹽酸調節溶液PH值至5.5～7.0。冷卻到5℃以下，加入120ml甲醇，抽濾，將濾餅乾燥，得到粗品；將粗品投入250ml水中，攪拌加熱到85～90℃，保溫15分鐘，趁熱過濾，冷卻到5℃，加入100ml甲醇，過濾，乾燥濾餅，得到L-β-天門冬醯胺80.5g，收率61.0％。
權利要求
1.一種合成L-β-天門冬醯胺的方法，以L-天門冬氨酸為原料，包括配料、醯化、蒸餾、氨解、結晶、分離各單元過程，其特徵在於先按照1摩爾L-天門冬氨酸∶100～400毫升甲醇的比例配料，然後加入氯化亞碸進行醯化反應，氯化亞碸的摩爾用量是L-天門冬氨酸的1.0～3.5倍，醯化反應溫度為0～30℃；醯化反應完成後再依次經過蒸餾、氨解、結晶、分離各過程，得到L-β-天門冬醯胺。
2.按權利要求1所述的L-β-天門冬醯胺的合成方法，其特徵在於氨解過程中加入苄基三乙基氯化銨，其重量為L-天門冬氨酸原料重量的1～15％，並且通入過量氨氣，使反應液中氨的質量濃度不低於20％。
3.按權利要求1或2所述的L-β-天門冬醯胺的合成方法，其特徵在於在配料過程中還加入二甲基甲醯胺，每使用1摩爾L-天門冬氨酸原料加入1～45毫升二甲基甲醯胺。
4.按權利要求1或2所述的L-β-天門冬醯胺的合成方法，其特徵在於在所述結晶、分離過程之後，還用去離子水對所得固體物料進行重結晶，然後再固液分離，得到純度更高的L-β-天門冬醯胺。
5.按權利要求3所述的L-β-天門冬醯胺的合成方法，其特徵在於在所述結晶、分離過程之後，還用去離子水對所得固體物料進行重結晶，然後再固液分離，得到純度更高的L-β-天門冬醯胺。
6.按權利要求4所述的L-β-天門冬醯胺的合成方法，其特徵在於重結晶過程中加入活性炭，其加入量為L-β-天門冬醯胺質量的1～8％。
7.按權利要求5所述的L-β-天門冬醯胺的合成方法，其特徵在於重結晶過程中加入活性炭，其加入量為L-β-天門冬醯胺質量的1～8％。
全文摘要
本發明提供了一種合成L－β－天門冬醯胺的新方法，其主要技術手段在於用氯化亞碸於低溫下活化L－天門冬氨酸的β羧基，生成L－β－天門冬醯氯，再和液氨進行醯胺化反應，生成L－β－天門冬醯胺。與現有技術相比，本發明技術方案中避免使用酸甲醇，可以大大減少設備使用與投入；使用氯化亞碸，縮短了反應的時間，提高了產品收率，並且氯化亞碸廢氣可以用液鹼很好地回收。在氨解過程中，本發明進行了有效改進，使用濃氨水作為反應原料、苄基三乙基氯化銨作為催化劑，並且通入過量氨氣，使反應液中氨的濃度保持在20％以上，進一步提高了最終產品的收率，收率提高幅度超過10％。
文檔編號C07C237/06GK1603305SQ200410041579
公開日2005年4月6日 申請日期2004年8月2日 優先權日2004年8月2日
發明者王方大 申請人:常州市牛塘化工廠