一種製備雙環醇的新方法

2023-05-27 04:55:41

專利名稱：一種製備雙環醇的新方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種製備雙環醇(化學名4，4' -二甲氧基_5，6，5'，6' - 二次甲二氧基-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯苯)的新方法，該化合物可用於治療慢性病毒性肝炎。
背景技術：
雙環醇(Bicyclol)的化學名為4，f -二甲氧基_5，6，5' -二次甲二氧基-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯苯，是由中國醫學科學院藥物研究所自主研發的用於治療慢性病毒性肝炎的國家一類化學新藥，具有顯著的保肝作用和一定的抗病毒活性，用於治療慢性肝炎所致的氨基轉移酶升高。藥效學試驗結果表明，雙環醇對四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、對乙醯氨基酚引起的小鼠急性肝損傷的氨基轉移酶升高、小鼠免疫性肝炎的氨基轉移酶升高有降低作用，肝臟組織病理形態學損害有不同程度的減輕。體外試驗結果顯示本品對肝癌細胞轉染人B肝病毒的2. 2. 15細胞株具有抑制HBeAg、HBsAg分泌的作用。對該藥的作用機制研究表明，雙環醇可通過清除自由基保護肝細胞膜和線粒體膜，使肝細胞核DNA和線粒體免受損傷，減少細胞凋亡的發生。雙環醇的化學結構如式I所示。
權利要求
1.一種製備雙環醇I的方法，其特徵在於
2.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於，步驟⑴製備2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(IV)的具體過程為將鹼溶於溶劑中，攪拌下加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III),在50°C 100°C溫度下反應,反應結束後,冷卻，反應液用無機酸中和至酸性，析出固體，過濾得到白色固體，重結晶得到2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(IV)。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，所用的鹼為氫氧化鈉或者氫氧化鉀；所用的溶劑為水、體積比I : (O. 5 2)的水-甲醇、體積比I : (O. 5 2)的水-乙醇、體積比I : (O. 5 2)的水-異丙醇或者稀丙酮水溶液；所有的無機酸為硫酸、硝酸或鹽酸；重結晶所用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙醚、石油醚中的一種或多種混合；2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III)和鹼的摩爾比為I : (I. 5 5)。
4.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於，步驟⑵製備2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇(V)的具體過程為將2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III)溶於溶劑中，攪拌下加入還原劑，加熱回流，反應結束後冷卻，過濾，減壓蒸除溶劑，殘留固體重結晶，得到2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇(V)。
5.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於，所用的溶劑為四氫呋喃或二氧六環；所用的還原劑為硼氫化鈉或者四氫鋁鋰，反應溫度為70°C到100°C ;重結晶所用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙醚、石油醚中的一種或多種混合；2_溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III)和還原劑的摩爾比為I : (3 7)。
6.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於，步驟(3)製備化合物(VI)的具體過程為將2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸和催化劑溶於溶劑中，冰水浴下加入縮合試齊U，攪拌15分鐘後加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇，室溫下反應4小時，反應結束後,過濾,反應液用依次用稀鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌,有機相經乾燥，過濾，濃縮，得到化合物(VI)。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，所用的溶劑為無水二氯甲烷或無水二甲基甲醯胺；所用的縮合試劑為1，3_ 二環己基碳二亞胺(DCC)、I-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC · HCl)或者二異丙基碳二亞胺(DIC)，所用催化劑為4- 二甲氨基吡啶(DMAP)、四氫吡咯基吡啶或者2，6_ 二氨基吡啶。2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸2_溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇縮合試劑催化劑的投料摩爾比為I (O. 9 I. I) (I I. 2) (O. I O. 2)。
8.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於，步驟(4)製備4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6' - 二次甲二氧基_2，2'-環內酯聯苯(VII)具體過程為在一號反應瓶中，將化合物(VI)溶解在溶劑中，冷卻至_20°C _40°C，加入異丙基氯化鎂，攪拌反應10-30分鐘，轉入盛有溴化亞銅-二甲硫醚絡合物的二號反應瓶中，反應30分鐘後加入氧化劑，自然升至室溫反應I小時，過濾，蒸除溶劑，濃縮，柱層析得到化合物(VII)。
9.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於，所用的溶劑為四氫呋喃、乙醚或二氧六環，優選溶劑為四氫呋喃；所用的氧化劑為氧氣、氯化銅、氯化鐵或1-(3，5_ 二硝基)-苯甲醯-4-甲基哌嗪，優選氧化劑為1-(3，5_ 二硝基)-苯甲醯-4-甲基哌嗪；化合物(VI)異丙基氯化鎂溴化亞銅-二甲硫醚氧化劑的投料摩爾比為I : (O. 9 2. 2) (I I.2) (O. I I. O)。
10.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於，步驟(5)中所用的溶劑為處理後的無水甲醇，回流溫度為75°C。
全文摘要
本發明公開了一種雙環醇(4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基-2-羥甲基-2′-甲氧羰基聯苯)的改進合成方法。該方法以沒食子酸甲酯為起始原料，經過醚化，溴化，環合，還原和水解，酯化縮合，偶聯反應，醇解，製得雙環醇。該方法的特點在於操作簡單易行，後處理方便。該工藝適合工業化生產，具有可觀的經濟實用價值，在藥物合成上有廣泛的應用前景。
文檔編號C07D317/68GK102617544SQ20121006462
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月13日 優先權日2012年3月13日
發明者李海軍, 蘇賢斌, 趙興猛 申請人:南京工業大學