4-甲基-n-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基...的製作方法

2023-05-27 06:31:01

專利名稱：：4-甲基-n-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基...的製作方法
技術領域：
：本發明涉及4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的鹽，以及製備所述鹽的方法、包含該鹽的藥物組合物和採用該鹽進行治療的方法。
背景技術：
：在WO2004/005281A1中描述了下式的化合物4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱醯胺。該化合物具有有價值的藥理學性質；因而它可以用作例如蛋白激酶抑制劑，用於治療對蛋白激酶活性的抑制有響應的疾病。WO2004/005281A1沒有公開4-甲基-^[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的任何具體的鹽或鹽的7JC合物或溶劑化物。發明概述本發明涉及4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基l-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的鹽。本發明優選的實施方案涉及4-曱基—N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的鹽酸鹽、單磷酸鹽、二磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽以及對甲苯磺酸鹽。本發明進一步涉及製備4-曱基-]\-3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱醯胺的多種結晶鹽的方法，包括以下步驟將4-甲基-]^-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的游離鹼與式HB的酸在溶劑中反應。本發明還涉及藥物組合物，其包含(a)治療有效量的4-甲基-N-P-(一甲基-咪唑-l-基)-S-三氟甲基-苯基]_3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱醯胺的鹽；以及(b)至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或輔料。本發明同樣涉及治療對蛋白激酶活性抑制有響應的疾病的方法，包括對需要該治療的個體施用治療有效量的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的鹽的步驟。附圖簡述圖l為4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺鹽酸鹽的A晶型和B晶型的X射線粉末衍射圖譜(XRPD)。圖2為4-甲基-]\-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺單磷酸鹽的X射線粉末衍射圖譜(XRPD)。圖3為4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺二磷酸鹽的X射線粉末衍射圖譜。圖4為4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡咬-3-基-嘧澱-2-基-氨基)-苯甲醯胺硫酸鹽A晶型和B晶型的X射線粉末衍射圖語。圖5為4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺曱烷磺酸鹽(曱磺酸鹽)的X射線粉末衍射圖譜。圖6為4-曱基-^[6-(4-曱基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-6-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺乙烷磺酸鹽的X射線粉末衍射圖譜。圖7為4-甲基-N-7-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡咬-7-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺苯磺酸鹽的X射線粉末衍射圖傳。圖8為4-甲基-]^-[8-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡咬-8-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的對甲苯磺酸鹽的X射線粉末衍射圖鐠。發明詳述本發明涉及4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的鹽；其優選的實施方案描述如下。通常，這裡所說的"鹽"指通過有機酸性或鹼性的藥物與藥學上可接受的無機或有機的酸或鹼反應所製備的化合物；這裡所說的"鹽"包括根據本發明製備的鹽的7JC合物以及溶劑化物。在HandbookofPharmaceuticalSalts,P.H.Stahl和C.G.Wermuth(eds.)VHCA，Zurich,pp.334-345(2002)中的表1-8列出了舉例性的藥學上可接受的無機或有機的酸或鹼。這裡所說的"多晶型，，指不同的"晶體修飾"或"多晶形式"或"晶型"，它們之間在X射線粉末衍射圖譜、物理化學和/或藥代動力學性質以及熱力學穩定性方面有所區別。同時提交的待審的專利申請序號為60/701,405的美國申請(代理人案巻號4-34384)乂>開了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺及其鹽的多種多晶形式；該共同待審申請的全部內容引入本文作為參考。本發明的笫一個實施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的鹽酸鹽。所述的鹽酸鹽(B晶型，一水合物)在使用1當量鹽酸時可從甲醇中重複獲得。其為吸溼性的(當第一次測試時，在60%相對溼度下的吸溼度最高達到2%，在95%相對溼度下最高達到2.7%,然而隨後的測試表明其還能吸收更多的水分)。它在水中極難溶解，微溶於0.1N的HC1、乙醇以及2-丙醇。當釆用熱重分析法(TGA)進行測試時，出現了兩個失重階段。第一階段(在大約80。C發生)表示脫水，第二階段的重量損失(在大約173。C)表示脫HC1f分解)。其晶體結構從良好到很好，通過研磨變成無定形物，可以經得起壓縮。在標準平衡測試中，該鹽酸鹽在室溫下是穩定的。所述的鹽酸鹽的其他多晶型物，即晶型A、A，、A"、B，、SB、Sb，、C、C，、Sc、D和Se也同祥被分離出來。圖l顯示了4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基1_3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺鹽酸鹽的A晶型和B晶型的X射線粉末衍射圖譜(XRPD)。本發明的第二個實施方案涉及4-甲基-N-3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的單磷酸鹽。當使用1當量的磷酸時，該單磷酸鹽可由甲醇中重複產生。失重(室溫至200。C)約為0.29%，樣品在208°C左右熔化，在約212。C分解。其晶體結構很好。圖2顯示了4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-2-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺單磷酸鹽的X射線粉末衍射圖譜。本發明的笫三個實施方案涉及4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱醯胺的二磷酸鹽。當使用2當量的磷酸時，該二磷酸鹽可由曱醇中重複產生。失重(室溫至200。C)約為0.2%，樣品在210°C左右分解。圖3顯示了4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-3-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺二磷酸鹽的X射線粉末衍射圖譜。本發明的第四個實施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嗜啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的硫酸鹽。所述的疏酸鹽(B晶型)在使用1當量的硫酸時可由甲醇重複獲得。失重(室溫至200。C)約為0.15%,樣品在206°C左右熔化分解。其晶體結構為較差至較好。分離出了另一種晶型(A晶型)以及一種非晶態形式。圖4顯示了4-曱基_N-[3-(4-甲基-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺硫酸鹽A晶型和B晶型的X射線粉末衍射圖i普。本發明的第五個實施方案涉及4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的曱烷磺酸鹽。當使用1當量的曱烷磺酸時，該鹽可由乙酸乙酯中重複產生。失重(室溫至150。C)約為0.44%，樣品在160°C左右熔化，在約260°C分解。其晶體結構較差。圖5顯示了4-甲基-N-[5-(4-甲基-咪唑-5-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡啶-5-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺曱烷磺酸鹽的X射線粉末衍射圖譜。本發明的第六個實施方案涉及4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基I-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的乙烷磺酸鹽。當使用1當量的乙烷磺酸時，該鹽可由乙酸乙酯中重複產生。失重(室溫至150。C)約為0.74%，樣品在259。C左右熔化，在約220。C分解。其晶體結構較差。圖6顯示了4-甲基-N-[6-(4-甲基-咪唑-6-基)-6-三氟曱基-苯基-3-(4-吡咬-6-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺乙烷磺酸鹽的X射線粉末衍射圖譜。本發明的第七個實施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯甲醯胺的^t酸鹽。當使用1當量的苯磺酸時，該鹽可由乙酸乙酯中重複產生。失重(室溫至250。C)約為0.63%，樣品在260°C左右熔化分解。其晶體結構為較差至較好。圖7顯示了4-甲基-N-[7-(4-曱基-咪唑-7-基)-7-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-7-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺苯磺酸鹽的X射線粉末衍射圖譜。本發明的第八個實施方案涉及4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的對甲苯磺酸鹽。當使用1當量的對甲苯磺酸時，該鹽可由乙酸乙酯中重複產生。失重(室溫至150。C)約為0.26%,樣品在187。C左右熔化，在約256°C分解。其晶體結構為較好至很好。圖8顯示了4-曱基-N-[8-(4-曱基-咪唑-8-基)-8-三氟曱基-苯基j-3-(4-吡啶-8-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯甲醯胺對甲苯磺酸鹽的X射線粉末衍射圖譜。本發明的另一個實施方案涉及根據下述方案製備多種4-甲基-N-3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的結晶鹽的方法A訓07AMN107鹽更具體而言，4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基I-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺的鹽通過將4-甲基-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡吱-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱醯胺的游離鹼與式HB的酸在溶劑中反應來製備。該反應一般分兩個步驟進行，而同時將所述的游離鹼和酸在溶劑中簡單地進行混合也涵蓋於本發明的範圍之內。第一步，將4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的游離鹼在適宜溫度下溶解於或混懸於適宜溶劑中。適用於本發明的溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃以及它們的組合。本領域內的普通技術人員可以確定所用鹼的適宜用量以及反應的適宜溫度。本方法的第二步，用適宜的式HB的酸處理4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的游離鹼。如果4-甲基-]^-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡咬-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的游離鹼pKa值為5.1和3.9，則pKa￡3.1的酸就能夠與之形成穩定的結晶鹽。適宜的酸包括但不限於，無機酸如鹽酸、磷酸、硫酸和磺酸以及有機酸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、檸檬酸、富馬酸、龍膽酸、丙二酸、馬來酸和酒石酸。在本發明方法任選的步驟中，所述的4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的鹽通過過濾或其它合適的方法進行分離，並將所分離的鹽千燥以除去剩餘溶劑。本發明的一個優選的實施方案中，所述的鹽酸鹽首先作為曱醇溶劑化物獲得，其隨後必須暴露在潮溼的環境下以轉化為鹽酸鹽的一水合物。本發明的特別優選的實施方案涉及製備4-甲基-^[3-(4-曱基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基I-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺單鹽酸鹽一水合物的方法，其包括以下步驟(a)在氮氣氛下將4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基_3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的游離鹼與鹽酸在曱醇中混合；(b)將反應混合物加熱至約42-50°C;(c)攪拌所述的反應混合物；(d)過濾所述的反應混合物，同時保持溫度高於40°C，以獲得透明溶液；(e)在氮氣氛下攪拌的同時，將所述的透明溶液冷卻至約30°C;(f)對該溶液種晶；(g)冷卻該種晶後的溶液至大約23°C;(h)攪拌該溶液，獲得懸浮液；(i)冷卻該懸浮液至約-10。C;(j)攪拌所述的懸浮液；(k)過濾固體部分；(1)用冷曱醇、淋洗所述的固體；和(m)在大約50-55°C下和10-20毫米汞柱壓力下乾燥所述的固體，獲得4-曱基-]\-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺單鹽酸鹽一水合物。在更多優選的實施方案中，在步驟(c)中進行約15分鐘的攪拌，在步驟(e)中歷經約30分鐘完成冷卻，在步驟(g)中歷經約45分鐘完成冷卻，在步驟(h)中進行約3小時的攪拌，在步驟(i)中歷經約1.5小時完成冷卻，在步驟(j)中攪拌約30分鐘，在步驟(1)中的冷曱醇溫度約為-10。C，和/或歷經約8-16小時完成乾燥。本發明的第十個實施方案涉及藥物組合物，其包含(a)治療有效量的4-曱基-N-[3-(一曱基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的鹽；和(b)至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或輔料。"治療有效量"是指對需要它的個體給藥時，能通過抑制蛋白激酶活性減輕其疾病症狀的有效治療所需的本發明所述鹽的量。本發明所述化合物的治療有效量依賴於疾病狀況及其嚴重程度、患者本身的特性等因素，該用量可由本領域普通技術人員按常規確定。本領域普通技術人員可以容易地選擇至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或輔料，並按所希望的給藥方式來確定。適當的給藥方式的例子包括口服、經鼻、胃腸外、局部、經皮和直腸給藥。本發明的藥物組合物可以採用任何本領域技術人員熟知的合適的藥物形式。合適的藥物形式包括固體、半固體、液體或凍幹製劑，如片劑、粉劑、膠嚢劑、栓劑、懸浮液、脂質體以及氣霧劑。本發明的第十一個實施方案涉及治療對蛋白激酶活性的抑制有響應的疾病的方法，包括對需要該治療的個體施用治療有效量的4-甲基-]\[-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的鹽的步驟。如上文所述，舉例性的給藥方式包括口服、經鼻、胃腸外、局部、經皮和直腸給藥。所述晶型的給藥可以通過施用本發明第九個實施方案中所述的藥物組合物或經任何其他有效途徑完成。根據以下實施例來證明本發明的具體的實施方案。應當理解，公開這些實施例僅用於論釋本發明，對本發明的範圍沒有任何限制。實施例1單鹽酸鹽一水合物的製備AMN107A麵107HCI、0鹽在氮氣淨化條件下，向一個裝有機械攪拌器、溫度計、加熱/冷卻設備以及加料漏鬥的1L四頸圓底燒瓶中依次加入4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基I-3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基氨基)-苯曱醯胺的游離鹼(10g)、甲醇(250mL)以及37。/o的鹽酸(1.85g)。混合物加熱至42-50。C,然後再攪拌15分鐘。所得溶液通過聚丙烯層進行過濾，期間溫度保持在40。C以上。所述的透明溶液在氮氣氛下轉移至另一個裝有機械攪拌器、溫度計以及加熱/冷卻i殳備的1L四頸圓底燒瓶中。攪拌該批次溶液，歷經30分鐘冷卻至30。C,在此溫度下加入晶種(20mg)，將該批次溶液歷經45分鐘冷卻至23。C。所述的批次溶液繼續攪拌3小時，獲得粘稠的白色懸浮液。該懸浮液歷經1.5小時冷卻至-10。C，繼續攪拌30分鐘。通過過濾收集所有的固體，用冷(-10。C)曱醇(20mL)淋洗。將固體在50-55°C/10-20毫米汞柱壓力下乾燥8-16小時，獲得白色固體狀的4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺單鹽酸鹽一水合物(9.8g)。&匪R(300MHz,DMSO-d6),S10.9(s，1H)，9.58(s，1H)，9.29(s，1H)，9.20(s，1H)，8.70(d，1H)，8.63(s，1H)，8.55(d，1H)，8.49(d，1H),8.32(d，2H)，8.00(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.56-7.44(m，3H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H);X射線粉末衍射圖譜顯示其衍射峰值在29=7.4°，9.4°,11.6°,12.1°,15.80，19.3°,19.6°,22.1°,24.1。，25.7°處。實施例2單磷酸鹽的製備AMN107AM詣7H3P04i向裝有機械攪拌器、溫度計以及冷凝器的1L圓底燒瓶中加入4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的游離鹼以及500毫升的甲醇。攪拌該漿體，將其加熱至64°C,在該溫度下保持約30分鐘。向得到的透明溶液中加入7.5mL1M磷酸的曱醇溶液。混合物在64。C攪拌1小時，自然冷卻到室溫(冷卻速率約0.5。C/min)，在室溫下保持3-4小時。過濾收集固體，在50-55。C/10-20亳米汞柱壓力下乾燥8-16小時，獲得白色固體狀的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺單磷酸鹽(3,25g)。熔點-208。C(dec);X射線衍射圖譜顯示衍射峰值在29=6.1。，7.5。，9.1。，15.8。，17.5。，18.3。，21.8。，23.1。，24.9。，26.6°處。實施例3甲磺酸鹽的製備AMN107AWIN107甲磺酸鹽向裝有溫度探頭以及冷凝器的75毫升反應器中加入307毫克4-甲基_N_[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的游離鹼以及30毫升的乙酸乙酯。攪拌該漿體，將其加熱至76。C。向溶液中加入580^1的1M甲磺酸溶液(在乙酸乙酯中)。混合物在76。C攪拌6小時，以0.5。C/min的速率冷卻至25°C，並在25。C保溫過夜。過濾收集固體，在50-55。C/10-20毫米汞柱壓力下乾燥8-16小時，獲得淺黃色固體狀的4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嗜咬-2-基-氨基)-苯甲醯胺曱磺酸鹽(約250毫克)。X射線衍射圖i普顯示衍射峰值位於20=7.7°,10.1°,20.3°，26.2°處。實施例4M酸鹽的製備AMN107AMN107^^酸鹽向裝有機械攪拌器，溫度計以及冷凝器的1L圓底燒瓶中加入4g4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的游離鹼以及500毫升的乙酸乙酯。攪拌該漿體，將其加熱至76。C(回流)，在該溫度下保持40分鐘。向得到的透明溶液中加入7.5mL的1M苯磺酸溶液(在乙酸乙酯中)。混合物在76。C下攪拌5小時，自然冷卻至室溫(冷卻速率約0.5°C/min)，在室溫下保持約1小時。過濾收集固體，在50-55°C/10-20毫米汞柱壓力下乾燥8-16小時，獲得淺黃色固體狀的4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基1-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的單苯磺酸鹽。熔點=~260°(:;X射線衍射圖譜顯示衍射峰值在29=6.5。，7.8。，9.4。，10.4。，13.7。，17.0。，17.5。，17.9。，18.8。，21.2。處。實施例5對曱苯磺酸鹽的製備AMNMOT對曱笨橫酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage15向裝有溫度探頭以及冷凝器的75毫升反應器中加入305.6毫克4-曱基_N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基1-3-(4—吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的游離鹼以及30毫升的乙酸乙酯。攪拌該漿體，將其加熱至76。C。向溶液中加入580jil的1M對甲笨璜酸溶液(在乙酸乙酯中)。混合物在76。C攪拌6小時，以0.5。C/min的速率冷卻至25。C，並在25。C保溫過夜。過濾收集固體，在50-55°C/10-20毫米汞柱壓力下乾燥8-16小時，獲得4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基I-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺對甲苯磺酸鹽(約250毫克)的白色固體。熔點約187。C;X射線衍射圖譜顯示衍射峰值在29=7.3°,15.4°,16.1°,17.5°,18.3°，19.0°,19.7°,22.5°處。實施例6鹽酸鹽在燒瓶中加入4-曱基-]\-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺游離鹼與約400毫升曱醇。在攪拌的同時滴加744.4毫克37%的鹽酸溶液。漿液變澄清。攪拌所述溶液30分鐘。將其濃縮至100mL。接著攪拌該溶液2小時，獲得漿液。過濾該漿液，並在50。C下真空乾燥過夜。由此獲得B晶型，產率為約72.6%。實施例7將大約50-60毫克的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺游離鹼的A晶型懸浮於0.75mL下列溶劑中。隨後在該懸浮液中加入化學計算量的所列出的酸。對於無機酸，將混合物在環境溫度下攪拌約5小時，對於磺酸，在50。C下攪拌過夜。過濾收集固體，採用X射線粉末衍射和核磁共振進行分析。表l.鹽酸鹽的生成tableseeoriginaldocumentpage17表2.硫酸鹽的生成tableseeoriginaldocumentpage17*較好=主峰較尖銳並且其強度值在30-70計數之間較差=主峰較寬，並且其強度低於30計數；可能是無定形的鹽和A晶型的游離鹼表3.曱磺酸鹽的生成tableseeoriginaldocumentpage18表4.乙烷磺酸鹽的生成tableseeoriginaldocumentpage18。表5.苯磺酸鹽的生成tableseeoriginaldocumentpage18tableseeoriginaldocumentpage19*較好=主峰較尖銳並且其強度值在30-70計數之間實施例8將大約300-310毫克4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基_3-(4-吡啶-3-基-嗜啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺游離鹼的B晶型懸浮於9mL的2-丙醇(對於鹽酸而言)和15mL丙酮(對於磺酸而言)中。隨後在該懸浮液中加入化學計算量的所列出的酸。對於鹽酸，將混合物在環境溫度下攪拌約5小時，對於磺酸，將其在50。C下攪拌過夜。隨後，將該混合物冷卻至環境溫度，經過濾收集，釆用X射線粉末衍射和核磁共振進行分析。表7.tableseeoriginaldocumentpage19實施例9將大約100毫克4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基一3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱醯胺游離鹼的B晶型懸浮於15mL曱醇(對於無機酸而言)和15mL四氬呋喃(對於磺酸而言)。隨後在該懸浮液中加入化學計算量的所列出的酸，對於磷酸需要加入2個當量。該溶液在50。C下攪拌約5小時，接著冷卻至環境溫度。如果形成漿體，過濾收集固體；否則，釆用緩慢的氮氣流使一些溶劑蒸發以產生較濃的漿體，以便過濾。所得固體採用X射線粉末衍射和核磁共振進行分析。表8.酸注釋結果結晶度iH畫匪R她加熱後漿體變澄清並保持。用緩慢的氮氣蒸發部分溶劑。"較好2)晶型B1)位移變化2)無溶劑峰硫酸加熱後漿體變澄清，冷卻後變成漿體。l)較好2)晶型A+B1)位移變化2)<2%甲醇磷酸(二磷酸鹽)加入酸後漿體變濃。l)非常好2)不同於游離鹼和單鹽1)位移變化2)無溶劑峰曱磺酸加入酸後漿體變稀並變黃，在50。C時未變澄清。較差1)位移變化2)無溶劑峰苯磺酸加入酸後漿體變稀並變黃，在50。C時未變澄清。較好1)位移變化2)無溶劑峰對甲苯磺酸加入酸後漿體變稀並變黃，在50。C時未變澄清。過濾獲得白色固體。非常好1)位移變化2)無溶劑峰對於二磷酸鹽，採用元素分析檢查鹽的形成。結果如下:表9.tableseeoriginaldocumentpage21實施例10將大約100毫克4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基_3_(4-吡啶-3-基-嗜啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺游離鹼的B晶型懸浮於15mL甲醇(對於鹽酸和硫酸而言)和15mL乙酸乙酯(對於甲烷磺酸而言)中。隨後在所述懸浮液中加入化學計算量的所列出的酸。在環境溫度(鹽酸)或50。C下(硫酸和甲烷磺酸)攪拌該溶液。採用緩慢的氮氣流使溶劑蒸發至乾燥，獲得固體，經X射線粉末衍射和核磁共振進行分析。表IO.tableseeoriginaldocumentpage21實施例11將大約300毫克4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基j-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯甲醯胺游離鹼的B晶型懸浮於30mL的曱醇(對於無機酸而言)和30mL的乙酸乙酯(對於磺酸而言)中。對於甲醇，加熱懸浮液至回流溫度64。C,乙酸乙酯則加熱至76°C。隨即在溶液中加入溶解在相應溶劑中的化學計算量的所列出的酸。溶液回流攪拌5小時，接著冷卻至環境溫度。過濾收集固體，經X射線粉末衍射進行分析。表ll.tableseeoriginaldocumentpage22熱性能本發明所述鹽的檢測限(LOD)和分解溫度通過TGA進行測定，熔點通過DSC測定。表12.tableseeoriginaldocumentpage23*分解溫度是通過樣品失重形成首個衍生物時與TGA數據相對應的溫度來確定的。吸溼性本發明所述鹽的吸溼性通過在環境溫度和93%相對溼度下放置一天後採用TGA法進行測定。表13.tableseeoriginaldocumentpage23應當指出，在進一步試驗時，吸溼性數據發生了變化。至少對於鹽酸鹽來說，水分在試驗時迅速失去，從而無法準確的獲得真值；這種情況在其他鹽中也可能出現。溶解度本發明所述鹽的溶解度在pH6.8、pH3.0和pHl.O的緩沖液中測定將l-5mg的每種鹽懸浮在10mL相應的水溶液中。對於pH6.8和pH3.0的溶液，使樣品在環境溫度下平衡至少20小時，而對於pHl.O的溶液則為約5小時。過濾上清液，採用UV-VIS光語測定其溶解度，固體殘餘物採用X射線粉末衍射進行分析。表14.tableseeoriginaldocumentpage24比較試-驗4-甲基-]\-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嗜啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的游離鹼(晶型B)和4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基I-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺一水合物鹽酸鹽(晶型B)的穩定性評價如下表15.tableseeoriginaldocumentpage25tableseeoriginaldocumentpage26在更多優選的實施方案中，在步驟(c)中進行約15分鐘的攪拌，在步驟(e)中歷經約30分鐘完成冷卻，在步驟(g)中歷經約45分鐘完成冷卻，在步驟(h)中進行約3小時的攪拌，在步驟(i)中歷經約1.5小時完成冷卻，在步驟(j)中攪拌約30分鐘，在步驟(1)中的冷曱醇溫度約為-10。C，和/或歷經約8-16小時完成乾燥。本發明的第十個實施方案涉及藥物組合物，其包含(a)治療有效量的4-曱基-N-[3-(一曱基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的鹽；和(b)至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或輔料。"治療有效量"是指對需要它的個體給藥時，能通過抑制蛋白激酶活性減輕其疾病症狀的有效治療所需的本發明所述鹽的量。本發明所述化合物的治療有效量依賴於疾病狀況及其嚴重程度、患者本身的特性等因素，該用量可由本領域普通技術人員按常規確定。本領域普通技術人員可以容易地選擇至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或輔料，並按所希望的給藥方式來確定。適當的給藥方式的例子包括口服、經鼻、胃腸外、局部、經皮和直腸給藥。本發明的藥物組合物可以採用任何本領域技術人員熟知的合適的藥物形式。合適的藥物形式包括固體、半固體、液體或凍幹製劑，如片劑、粉劑、膠嚢劑、栓劑、懸浮液、脂質體以及氣霧劑。本發明的第十一個實施方案涉及治療對蛋白激酶活性的抑制有響應的疾病的方法，包括對需要該治療的個體施用治療有效量的4-甲基-]\[-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的鹽的步驟。如上文所述，舉例性的給藥方式包括口服、經鼻、胃腸外、局部、經皮和直腸給藥。所述晶型的給藥可以通過施用本發明第九個實施方案中所述的藥物組合物或經任何其他有效途徑完成。根據以下實施例來證明本發明的具體的實施方案。應當理解，公開這些實施例僅用於論釋本發明，對本發明的範圍沒有任何限制。表16.受迫分解試驗tableseeoriginaldocumentpage284-曱|-N-3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基l-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱醯胺游離鹼(晶型B)和4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱醯胺一水合物鹽酸鹽(晶型B)的化學、物理化學和形態特徵評價如下近似溶解度的測定將已稱重的(20-50mg)樣品加入2mL溶劑中。使獲得的漿體在室溫下平衡24小時，然後過濾。飽和濾液的DS濃度通過紫外法或者高效液相色譜法進行測定。特性溶出速率(IDR):在37°C下採用轉盤法(Vankell儀)進行溶出度測定。採用單一轉速為200rpm。對於0.1N鹽酸中的IDR，採用的體積為800mL，對於水中的IDR,使用的體積為200mL。將所述的溶液經過紫外檢測室連續泵出，隨後循環回到溶解容器中。吸溼性採用表面測量系統的動態氣體吸附裝置(DVS-l)採集吸附/解吸等溫線。該測量在25。C下進行。表17.化學和物理化學特徵tableseeoriginaldocumentpage29tableseeoriginaldocumentpage30儘管上文描述了本發明的具體實施方案，但顯而易見，在不偏離本發明在這裡所公開的構思的條件下，還可以有許多變化、修改和變更。因此，所有這些變化、修改和變更均涵蓋於本發明所附權利要求的主旨和保護範圍內。在這裡所引用的所有專利申請、專利及其他公開物均全部引入作為參考。權利要求1.一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的鹽。2.如權利要求1所述的鹽，其中該鹽為4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑小基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-。密咬-2-基-氨基)-苯甲醯胺的鹽酸鹽。3.如權利要求2所述的鹽，其中該鹽為4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺單鹽酸鹽一水合物。4.如權利要求1所述的鹽，其中該鹽為4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-:U基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的單磷酸鹽。5.如權利要求1所述的鹽，其中該鹽為4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑小基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的二磷酸鹽。6.如權利要求1所述的鹽，其中該鹽為4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-6-三氟曱基-苯基l-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯甲醯胺的硫酸鹽。7.如權利要求1所述的鹽，其中該鹽為4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l畫基)-7-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的甲磺酸鹽。8.如權利要求1所述的鹽，其中該鹽為4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-8-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的乙烷磺酸鹽。9.如權利要求1所述的鹽，其中該鹽為4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-9-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的苯磺酸鹽。10.如權利要求l所述的鹽，其中該鹽為4-甲基-N-3-(4-甲基-咪唑-l-基)-10-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺的對曱苯磺酸鹽。11.一種製備4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基l-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱醯胺的鹽的方法，其包括以下步驟將4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的游離鹼與式HB的酸在溶劑中反應。12.如權利要求11所述的方法，其中所述的酸選自鹽酸、磷酸、硫酸、磺酸、甲磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、富馬酸、龍膽酸、丙二酸、馬來酸和酒石酸。13.—種製備4-曱基-1\-[3-(4-曱基-咪唑-1-基)-13-三氟曱基-苯基1-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺單鹽酸鹽一水合物的方法，包括以下步驟(a)在氮氣氛下將4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基_3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺游離鹼與鹽酸在曱醇中混合(b)將反應混合物加熱至約42-50°C;(c)攪拌所述的反應混合物；(d)過濾所述的反應混合物，同時保持溫度高於40°C，以獲得透明溶液；(e)在氮氣氛下攪拌的同時，將所述的透明溶液冷卻至約30°C;(f)對該溶液種晶；(g)冷卻該種晶後的溶液至大約23°C;(h)攪拌該溶液，獲得懸浮液；(i)冷卻該懸浮液至約-10。C;(j)攪拌所述的懸浮液；(k)過濾固體部分；(i)用冷甲醇淋洗所述的固體；和(m)在大約50-55°C下和10-20毫米汞柱壓力下乾燥所述的固體，獲得4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺單鹽酸鹽一水合物。14.一種藥物組合物，其包含(a)治療有效量的如權利要求l所述的鹽；和(b)至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或輔料。15.如權利要求14所述的藥物組合物，其中所述的鹽為4-曱基_N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱醯胺單鹽酸鹽一水合物。16.—種治療對蛋白激酶活性的抑制有響應的疾病的方法，包括對需要該治療的個體施用治療有效量的如權利要求1所述的鹽。17.如權利要求16所述的方法，其中所述的鹽為4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺單全文摘要通過多種方法製備了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲醯胺的鹽。文檔編號C07D401/14GK101228151SQ200680026444公開日2008年7月23日申請日期2006年7月18日優先權日2005年7月20日發明者J·布羅齊奧,P·A·薩頓,P·H·卡比恩斯基,P·W·曼雷,R·吳,S·莫尼耶,W-C·謝申請人:諾瓦提斯公司