治療男性泌尿生殖組織和外周組織的可植入藥物遞送設備和方法

2023-06-09 22:32:21

專利名稱：治療男性泌尿生殖組織和外周組織的可植入藥物遞送設備和方法
治療男性泌尿生殖組織和外周組織的可植入藥物遞送設備
和方法
背景技術：
本發明大體上屬於醫療設備的領域，且更具體涉及用於將藥物局部受控釋放到組織部位的可植入藥物遞送設備。許多藥物的功效與它們的施用方式直接有關。多種全身的藥物遞送方法包括口服、靜脈內、肌內和透皮。這些全身方法可能產生不期望的副作用且可以導致藥物通過生理過程代謝藥物，最終減少了到達期望部位的藥物量。因此，已經提出了多種設備和方法來以諸如局部方式的靶向性更強的方式遞送藥物，以處理與全身藥物遞送有關的許多問題。前列腺炎是前列腺的炎性病症。通常，前列腺炎是一種疼痛疾患，其表現出的症狀通常包括慢性骨盆疼痛、泌尿功能障礙(尿頻、尿急或尿無力、尿痛的形式)和性功能障礙。 估計所有男性的10%中普遍存在該病症且認為一半的男性人口在他們生命的某個時刻會出現這些症狀。前列腺炎可以以前列腺急性感染發生，稱為急性細菌性前列腺炎，或更通常是一種反覆發作的病症，稱為慢性前列腺炎。基於從前列腺液或尿液中分離出的疑似成因性病原體，將慢性前列腺炎表徵為細菌性(CBP)或非細菌性(ACP)。細菌被認為引起了相當大百分比的慢性前列腺炎病例，諸如這種病例的5%到15%。目前的推薦方法是對表現出慢性前列腺炎(CBP和ACP)的所有患者應該先用抗生素治療2周，然後如果症狀改善，就應該接受持續治療。由於前列腺和附近的精囊表現出相當大的PH梯度，所以抗生素的選擇可能是關鍵的。因而，所選擇的抗生素在PH的範圍(如，7. 2到8.0)內應該具有足夠的化學穩定性，同時還表現出有效地滲透到前列腺中。諸如環丙沙星(CIP)和左氧氟沙星的兩性離子型氟喹諾酮在有效根除細菌和成本效益方面已經優於早期的慢性前列腺炎的藥物治療，諸如甲氧苄啶-磺胺甲基異噁唑 (TMP-SMZ)。在臨床研究中，500mg劑量的CIP每天施用2次持續觀天產生了 63% -76%的細菌治癒率，而大多數關於TMP-SMZ或單獨的TMP的研究產生的功效率在30% -50%之間且需要更長的治療持續時間，諸如90天。因此，在改善治癒率方面仍存在相當大的空間。由於全身抗生素施用的相對高的失敗率，因此一些人主張將抗生素直接注射至前列腺。口服抗生素的失敗主要被認為是因為相關的局部自身免疫疾病過程和可能存在抵抗藥物穿透的前列腺內的細菌生物被膜，這為局部抗生素施用提供了治療論據。Guercini等人(Arch Ital Urol Androl 77 :87-92(2005))已經證明了藉助另外將浸漬到混合溶液中的免疫抑制留族化合物倍他米松與抗生素共施用至前列腺的增強的治療改善，以便對抗自身免疫疾病過程的作用。在此研究中，在過去12個月內，已經經歷了口服抗生素反覆失敗的慢性前列腺患者進行了抗生素和倍他米松的前列腺滲透。在該研究中，68%的研究參與者被有效地治癒，且13%的參與者顯示出無反應。雖然局部的前列腺抗生素注射在臨床試驗中顯示出合理的功效，但是其還沒有成為大多數泌尿學家使用的流行的或廣泛採用的療法。精囊是一對捲曲的管狀腺，其形成輸精管的壺腹的側向外凸，其將睪丸的附睪連接至前列腺。精囊和壺腹形成射精管，射精管至前列腺是空的。在美國，精囊的感染和炎症(精囊炎)是不常見的，且其通常採用全身抗生素來治療。源於精囊的癌症是少見的，儘管來自附近的前列腺、膀胱或直腸的次級腫瘤侵入是更常見的。治療患有次級精囊涉及的前列腺癌的一種確認的近程放射療法包括植入放射性的ltl3Pd種子。因此，存在提供一種局部藥物遞送設備和方法來替代多種前列腺內注射作為在延長的時段內的持續抗生素治療的需要。此外，將期望提供治療精囊炎、癌症或涉及精囊、壺腹、前列腺和/或外周組織的其他疾病和病症的代替品，尤其以一種損傷最小的方式來局部遞送一種或多種藥物。將進一步期望提供治療，其中在延長的時段內可以將治療有效量的藥物施用至一個或多個泌尿組織部位，而無需嚴格的或複雜的劑量方案。此外，需要適於遞送到患者的諸如精囊、輸精管、射精管或前列腺的泌尿生殖部位並保留在其內的受控的藥物設備。具體地，需要具有存儲和釋放藥物功能的結構材料，該結構材料具有合適最小侵入性的配置和保留的彈性，且在完成藥物釋放之後不需要移出。發明概述在一個方面，提供了一種用於將藥物局部受控地遞送至需要治療的患者的精囊、 前列腺、射精管或輸精管的方法。在一個實施方案中，該方法包括將可再吸收的藥物遞送設備植入到患者的精囊、前列腺、射精管或輸精管內。藥物遞送設備可以包括彈性的設備主體 (device body)，所述設備主體容納包含至少一種藥物的至少一個藥物儲器。在優選的實施方案中，該方法還包括以受控的方式將藥物從設備通常直接釋放(即，使得藥物被釋放)至精囊、前列腺、射精管或輸精管。在一個實施方案中，植入可再吸收的藥物遞送設備的步驟包括將導管置於尿道中，然後通過導管膀胱鏡配置藥物遞送設備。在另一個實施方案中，植入可再吸收的藥物遞送設備的步驟包括經直腸注射。在多個實施方案中，植入藥物遞送設備的步驟還包括通過經直腸超聲檢查對藥物遞送設備成像和定位。在本文所述的設備和方法的多種應用中，患者可能患有慢性前列腺炎、精囊炎、前列腺切除術後併發症或涉及前列腺、膀胱或直腸的癌症。在某些實施方案中，設備主體包括彈性的聚(甘油-癸二酸)。在多個實施方案中，藥物在體內的釋放對於被釋放的藥物有效負載的至少大部分來說是滲透壓驅動的。在特定的實施方案中，在從設備主體釋放了基本上所有藥物之後，設備主體通過表面侵蝕降解成生物相容的單體。在一個實施方案中，提供了一種用於將藥物局部遞送至需要治療的患者的泌尿生殖組織部位的方法，包括將可再吸收的藥物遞送設備植入到患者的泌尿生殖部位的組織管腔內。在可選擇的實施方案中，可再吸收的藥物遞送設備的植入是在患者的非管腔泌尿生殖組織部位內。藥物遞送設備可以包括彈性的設備主體，所述彈性的設備主體容納了包含至少一種藥物的至少一個藥物儲器。植入步驟可以包括將設備插入穿過中空針或插管的孔中。該方法還包括允許以受控的方法將藥物從設備釋放至泌尿生殖部位。在另一個方面，提供了一種用於製造可植入的藥物遞送設備的方法。該方法包括提供用於形成生物相容的、可再吸收的彈性體的預聚物；將預聚物擠出或模塑成具有伸長的形狀的設備主體，設備主體包括第一端、相對的第二端、第一端與第二端之間的至少一個側壁和由至少一個側壁界定的中空的孔；聚合預聚物以產生交聯的彈性聚合物；將藥物製劑裝載到中空的孔內；並在各位置處密封中空的孔以將藥物製劑容納在其內以形成可植入的藥物遞送設備，該藥物遞送設備被依尺寸設計且具有適於經由導尿管插入術或經直腸注射將藥物遞送設備配置到患者的泌尿生殖部位中並保留在其內的彈性。在另一個方面，提供了一種可植入的醫療設備，該醫療設備包括可再吸收的、彈性的設備主體，其具有至少一個伸長的側壁和其中界定的至少一個有效負載儲器(payload reservoir)。該設備主體提供了可以被存儲在有效負載儲器中的有效負載在體內的受控釋放。可植入的醫療設備被依尺寸設計且具有適於經由導尿管或經直腸注射將醫療設備配置到患者的泌尿生殖部位中並保留在其內的彈性。在某些實施方案中，該設備被依尺寸設計且具有適於配置到患者的精囊、射精管、前列腺或輸精管中並保留在其內的彈性。在多個實施方案中，可再吸收的、彈性的設備主體包括彈性聚合物。在一些實施方案中，彈性聚合物是疏水性彈性聚酯，諸如聚(甘油-癸二酸)。在一些實施方案中，彈性聚合物包括聚(己內酯)、聚酐、基於氨基醇的聚(酯醯胺)或聚(辛烷-二醇檸檬酸酯)。在多個實施方案中，設備可以通過設備主體或其一部份的滲透泵作用、擴散、表面侵蝕，或這些機理的組合提供有效負載在體內的受控釋放。設備主體可以包括一個或多個孔。在一些這樣的實施方案中，側壁可選擇性滲透水且基本上不可滲透有效負載。在另外這樣的實施方案中，在體內從設備釋放有效負載是滲透壓驅動的。在一些實施方案中，一個或多個孔中的每一個的直徑是約20 μ m到約 300 μ m之間。在另外這樣的實施方案中，設備包括與一個或多個孔中的至少一個配準的可降解的膜。例如，有效負載從儲器通過孔的釋放被延遲直至所述膜在體內被降解。在典型的實施方案中，在體內降解設備主體之前，將發生體內的膜降解。在一個實施方案中，通過擴散穿過設備主體中的一個或多個孔、擴散穿過設備主體的側壁或其組合，發生了在體內從設備釋放有效負載。在另一個實施方案中，通過設備主體的表面侵蝕發生了在體內從設備釋放有效負載。在一種情形中，這種可侵蝕的設備主體可以包括含有至少一種藥物的可侵蝕的基質材料，該藥物可以被分散在基質材料中。在優選的實施方案中，有效負載包括至少一種藥物。在多個實施方案中，藥物包括抗生素劑、免疫抑制劑、抗炎劑、化療劑、局部麻醉劑或其組合。在優選的實施方案中，有效負載儲器內的藥物呈固體形式或半固體形式。在某些實施方案中，限定設備的尺寸和形狀以符合14到18 口徑的經直腸針。在另外某些實施方案中，限定設備的尺寸和形狀以符合16到ISFrench的導尿管中。在另一個實施方案中，設備被構建成穿過導管且能夠通過管心針推動穿過導管。在某些實施方案中，設備主體具有約0.6mm到約3mm之間的外徑。在一個實施方案中，設備主體具有約Icm到約7cm之間的長度。在一個實施方案中，側壁具有約IOOym 到約600 μ m之間的厚度。在一個實施方案中，設備主體包括兩個或更多個分散的有效負載儲器。這些儲器可以由側壁和至少一個分隔物界定。在一個實施方案中，提供了一種可植入的藥物遞送設備，其包括具有至少一個伸長的側壁的可再吸收的彈性設備主體，其中界定的至少一個藥物儲器和藥物儲器內的至少一種藥物製劑。設備主體可以包括通過表面侵蝕在體內降解的疏水性彈性聚酯。設備主體優選地提供了藥物在體內的受控釋放。在優選的實施方案中，可植入的藥物遞送設備被依尺寸設計且具有適於經由導尿管或經直腸注射將藥物遞送設備配置於患者的精囊、前列腺、射精管或輸精管中並保留在其內的彈性。在一個實施方案中，疏水性彈性聚酯包括聚 (甘油-癸二酸)或由其組成。在優選的實施方案中，設備主體包括至少一個孔並通過滲透壓提供藥物在體內的受控釋放。滲透泵設備可以包括罩和容納在罩內的藥物。罩可以由可生物吸收的彈性體製成，且可以具有至少一個孔。泵設備可以被構建成藉助滲透壓的驅動，穿過至少一個孔來在體內分配藥物。在特定的實施方案中，可生物吸收的彈性體包括聚(甘油-癸二酸)。在優選的實施方案中，滲透泵設備被依尺寸設計且具有適於配置於患者的精囊、前列腺、射精管或輸精管中並保留在其內的彈性。附圖簡述

圖1是男性泌尿生殖系統的橫截面側視圖。圖2是男性泌尿生殖系統的一部分的部分橫截面前視圖。圖3是藥物遞送設備的實施方案的示意性橫截面圖。圖4是起滲透泵作用的藥物遞送設備的另一個實施方案的示意性橫截面圖。圖5是闡釋了將藥物遞送至泌尿生殖部位的方法的實施方案的框圖。圖6是男性泌尿生殖系統的一系列橫截面側視圖，闡釋了經由導尿管插入術植入藥物遞送設備的方法。圖7是男性泌尿生殖系統的一系列橫截面側視圖，闡釋了經由經直腸注射植入藥物遞送設備的方法。圖8是闡釋了製造藥物遞送設備的方法的實施方案的框圖。圖9是體外測試的原型藥物遞送設備的示意性透視圖。圖10是證明了用具有100 μ m孔的PGS模塊進行的體外試驗的試驗藥物釋放曲線的圖。圖11是不同尺寸的孔的管狀藥物釋放結果的圖。圖12是如圖11所示的不同尺寸的孔的管狀藥物釋放結果的圖，以模件厚度的變化進行校正。圖13闡釋了在兔子體內進行的試驗中使用的不可再吸收的設備。圖14是闡釋了在兔子體內進行的試驗中，隨時間變化的利多卡因血漿濃度的圖。發明詳述已經開發出用於將藥物遞送至諸如精囊、前列腺、輸精管或射精管的男性泌尿生殖系統的一個或多個部位的設備和方法。在一個實施方案中，設備被整體植入到男性泌尿生殖系統的一部分中以提供植入部位和外周組織的藥物遞送，尤其是在延長的時間段內， 如約2天到約4周的時間段內。例如，設備可以被依尺寸設計且可以具有適於將醫療設備經由導尿管插入術或經直腸注射配置到患者的泌尿生殖部位，諸如精囊、射精管或壺腹中並保留在泌尿生殖部位內的彈性。設備可以釋放一種或多種藥物。例如，設備可以諸如通過滲透壓來提供藥物在體內的受控釋放。圖1是男性泌尿生殖系統100的橫截面側視圖，且圖2是男性泌尿生殖系統100 的部分橫截面前視圖。如所示，系統100通常包括前列腺102、精囊104、輸精管106、射精管108、尿道110、膀胱112和睪丸114。前列腺102圍繞尿道110，正好位於膀胱112之下。精囊104是一對捲曲的管狀腺，其包括內管或管腔和圍繞管腔的外囊(outer pouch)。如圖 2顯示，囊內襯了具有杯形細胞的柱狀上皮。腺被包封在平滑肌的薄層內並由疏鬆的外膜保持成捲曲的形狀。精囊104形成輸精管106的壺腹116的側向外凸。輸精管106是將睪丸114的附睪連接到射精管108的曲折的管。精囊104和輸精管106的壺腹116位於膀胱 112的後部且通過德農維利葉氏筋膜與直腸隔開，如圖1所示。在成年男性中，每一個精囊 104通常是長約5cm-10cm且直徑約3cm-5cm，且平均體積容量是約13mL，而穿過精囊104、 輸精管106和射精管108的內管或管腔的直徑可以是約lmm-6mm，如圖2所示。例如，穿過壺腹116的內管的直徑可以是約2mm-6mm，穿過輸精管106的內管的直徑可以是約3mm-5mm 以及穿過射精管108的內管的直徑可以是約2mm或更小。在一個方面，提供了一種可植入的醫療設備，其被依尺寸設計且具有適於配置在患者的泌尿生殖組織部位中並保留在其內的彈性。在一個實施方案中，設備包括(i)可再吸收的彈性設備主體，其具有至少一個伸長的側壁和其中界定的至少一個有效負載儲器; 和(ii)存儲在有效負載儲器中的有效負載。在一個實施方案中，設備主體的側壁可選擇性滲透水且不可滲透有效負載。在特定的實施方案中，可植入的醫療設備被依尺寸設計且具有適合於配置在患者的前列腺、精囊、射精管或輸精管中並保留在其內的彈性。在一個實施方案中，限定設備的尺寸和形狀以符合14 口徑的針。在另一個實施方案中，設備被構建成穿過諸如導尿管的導管、插管或膀胱鏡。例如，設備可以能夠通過管心針推動穿過導管或插管。在一個實施例中，設備主體被構建用於穿過至少16Fr Foley導管。在一種情形中，設備可以呈摺疊形狀以便穿過導管。在另一個方面，提供了滲透泵設備，該滲透泵設備具有由可生物吸收的彈性體和至少一個孔製成的罩，以及容納在罩內的藥物。可生物吸收的彈性體可以是或包括聚(甘油-癸二酸)(「PGS」)。在一個實施方案中，滲透泵設備被依尺寸設計且具有適於配置在患者的精囊、射精管、輸精管或壺腹中並保留在其內的彈性。在一個實施方案中，設備主體呈伸長的中空管的形式。在一個實施例中，設備主體具有約0. 6mm到約3mm之間，諸如在約Imm到約1. 5mm之間的外徑；且具有在約Icm到約 7cm，諸如在約Icm到約1. 5cm之間的長度。在此實施例或其他實施例中，設備主體的側壁可以具有約100 μ m到約600 μ m之間，諸如在約400 μ m到約600 μ m之間的厚度。在一個實施方案中，設備主體是伸長的形狀，諸如管。設備主體可以具有基本上圓柱形的外部輪廓，且端部都是圓形的、都是扁平的、或這些和其他形狀的組合。設備主體還可以具有有利於其保留在配置部位的更複雜的輪廓。例如，設備主體的形狀可以包括在軸向方向上逐漸變細的部分。例如，設備可以具有子彈、魚雷或常規栓劑的形狀。設備主體還可以是環形的或圓形的。當設備被植入在泌尿生殖部位，諸如精囊、射精管或壺腹時，其不應該對精液和其成分的通過增加明顯的阻力。設備主體優選是小的且彈性的。這種構型允許將設備主體插入到施用設備中，諸如尿道膀胱鏡的導管或經直腸針中。設備的彈性還使設備主體與諸如精囊、射精管或輸精管(如，壺腹)的植入部位的內部結構一致。因而，可以降低對植入部位處的組織的刺激。在一個實施方案中，設備主體包括兩個或更多個連接在一起的伸長的節段 (segment)。例如，節段可以通過柔性的繫繩被軸向排列地連接。在多個優選的實施方案中，可吸收的彈性設備主體由彈性聚合物即彈性體形成，或包括彈性聚合物。在一個實施方案中，彈性聚合物包括疏水性彈性聚酯。在優選的實施方案中，聚合物是甘油與二酸的生物相容的縮聚物，諸如描述在 Wang等人的美國專利申請公開第2003/0118692號中，該專利在此以引用方式併入。在一個優選的實施方案中，彈性聚合物包括聚(甘油-癸二酸)。彈性聚合物有利地兼具用於形成本文描述的設備主體的物理、化學和機械性能的組合，包括1)經由酯鍵的水解而降解成醇和酸單體；2)與聚合物主鏈中的那些鍵相同的交聯鍵；幻無毒性單體，一個具有三官能度以提供交聯能力且一個具有羥基以經由氫鍵合提供另外的機械穩定性。甘油具有三官能度、羥基和生物相容性，起到用於在體內合成脂質的主要構建塊的作用。作為酸性單體的癸二酸具有期望的鏈長度(即，足夠長以在聚合過程中不會環化，且足夠短以與甘油充分混合)，在脂肪酸鏈的ω氧化中作為天然代謝中間體且已經顯示出在體內是安全的。FDA已經批准了包含甘油和癸二酸的產品用於醫療應用。在可選擇的實施方案中，可生物吸收的彈性聚合物可以包括聚(己內酯)(PC)衍生物、聚(酐)、基於氨基醇的聚(酯醯胺)(PEA)或聚(辛烷-二醇檸檬酸酯)(POC)，儘管可能必須調節聚合物的合成以獲得期望的生物降解的特徵和彈性性能。在多個實施方案中，設備主體通過下述方式提供了有效負載在體內的受控釋放 穿過設備主體內的一個或多個孔分配，擴散穿過側壁，表面侵蝕所有或一部分設備主體，或其組合。在一些實施方案中，設備主體包括起到釋放孔作用的一個或多個孔。孔可以位於設備主體的一端或位於設備主體的側壁中，或其組合。兩個或更多個分散的孔可以提供於選定的位置中穿過設備主體的外表面。孔可以通過，如，精密加工、機械衝孔、雷射鑽孔或通過模塑形成。孔的尺寸可以是微尺度的，這可能是從有效負載儲器有效地滲透釋放藥物所要求的。孔還可以是與在罩內部形成的有效負載儲器相通的伸長的罩的一個或多個開放端。設備的尺寸可以影響或決定釋放動力學。在一個實施方案中，一個或多個孔的直徑在約 20 μ m到約300 μ m之間。在一個特定的實施方案中，一個或多個孔的直徑在約80 μ m到約 170 μ m之間。在一個進一步的實施方案中，一個或多個孔的直徑在約IOOym到約150 μ m 之間。在一個任選的實施方案中，孔開始被密封，直到設備被植入到患者之後的時間。例如， 設備主體可以包括與一個或多個孔中的至少一個配準的可降解的膜，其中膜在體內以比設備主體的降解速率快的速率降解，和/或膜足以在設備主體能夠足夠降解破裂之前在體內降解破裂。在優選的實施方案中，在體內從設備釋放有效負載是滲透壓驅動的。例如，藉助滲透壓驅動力以受控的方式釋放了大部分藥物，諸如藥物的約60%到約95%。有利地是，此釋放機理特別適合於在男性泌尿生殖道中的藥物遞送。此適用性的原因在於由於滲透壓是不依賴於PH變化的恆定的驅動力，因此滲透機理在包括顯著的pH梯度的生理系統內，諸如男性泌尿生殖道內提供了恆定速率的釋放。在另一個實施方案中，可以通過與諸如擴散的另一種釋放機理結合的滲透壓機理來釋放大部分藥物。例如，滲透壓可以在最初的遞送時段期間驅動藥物釋放，而擴散可以增大或支配之後的藥物釋放。在一個這樣的實施方案中， 在最初的遞送期間因滲透壓釋放了藥物的約30%，而在之後因滲透壓和擴散釋放了藥物的剩餘部分。在另一個實施方案中，在體內從設備釋放有效負載主要或完全通過擴散發生。在一些實施方案中，在體內植入之後，如，當藥物儲器耗盡藥物時，當設備主體崩解時，或其組合，主要的釋放模式可以隨時間變化。有效負載儲器或藥物儲器可以是設備主體內部中由設備主體壁的內表面界定的中空空間。例如，儲器可以是伸長的環形設備中的中心孔。在一些情形中，設備可以包括兩個或更多個分開的有效負載儲器。例如，單個設備主體內另外連續的孔可以通過垂直於環形物的軸的一個或多個分隔物被隔離在分散的隔室內。在另一個實施方案中，設備主體可以具有多個管腔。這些管腔可以被並行設置，如通過擠出工藝被製造。在優選的實施方案中，設備主體內的有效負載包括一種或多種藥物。藥物可以是化學藥物或生物藥物。可選擇地，有效負載可以遞送非藥物的物質，如診斷劑或安慰劑。兩種或更多種藥物可以被一起存儲在單個儲器內。可選擇地，兩種或更多種藥物可以被存儲在單個設備內的兩個或更多個單獨的儲器內。在一些優選的實施方案中，一種或多種藥物用於治療慢性前列腺炎、精囊炎、前列腺切除術後併發症或癌症，諸如前列腺癌、膀胱癌、直腸癌或包括精囊的外周區域的癌症。 在一個實施方案中，藥物包括抗生素劑，諸如氟喹諾酮。在優選的實施方案中，氟喹諾酮包括環丙沙星或左氧氟沙星。在一些其他實施方案中，藥物包括免疫抑制劑、抗炎劑、化療劑、 局部麻醉劑、α阻斷劑或其組合。其他藥物也可以被包括在設備內。藥物可以是基本上純的形式或與本領域已知的一種或多種藥學上可接受的賦形劑一起配製。藥物製劑可以呈濃縮的或純的形式，諸如固體、半固體或凝膠，以便容納足以在特定的治療適應症所要求的延長時段內釋放的體積儘可能小的藥物。固體形式可以是壓緊的粉末。藥物可以呈凍幹形式。在其他實施方案中，藥物可以呈純液體、懸浮液、乳液或溶液的形式。在一個實施方案中，藥物呈鹽酸鹽或其他藥學上可接受的鹽的形式。例如，鹽酸鹽形式的環丙沙星具有比通常形式明顯高的水溶解度，這使得鹽形式更適於作為用於滲透泵設備的滲透劑。在一個實施方案中，藥物或其他有效負載物質在37°C下具有約30mg/mL到約300mg/mL的水溶解度。在一個特定的實施方案中，提供了一種可植入的藥物遞送設備，其被依尺寸設計且具有適於經由導尿管或經直腸注射配置在患者的精囊、射精管或輸精管(如，壺腹)中並保留在其內的彈性，其中該設備包括(i)伸長的、可再吸收的彈性設備主體，其容納至少一個藥物儲器且包括疏水性彈性聚酯，設備主體在體內通過表面侵蝕降解，如具有約1周到6 周之間的崩解半衰期；以及(ii)藥物儲器內的至少一種藥物製劑，其中設備提供了藥物在精囊、射精管或輸精管內的受控釋放。設備主體可以包括至少一個孔且可以具有可滲透水的且可選擇性滲透藥物的側壁，使得設備提供了由至少一個孔分配的藥物的滲透地控制釋放。在優選的實施方案中，疏水性彈性聚酯包括聚(甘油-癸二酸)或基本上由其組成。例如，圖3是藥物遞送設備300的示例性實施方案的橫截面圖。如所示，藥物遞送設備300包括設備主體302或罩，其界定了儲器304或內芯。設備主體302被構建成將藥物306或其他有效負載保持或容納在芯或儲器304中以便在延長的時間段內釋放到植入部位中。可以通過設備主體的側壁中的一個或多個孔308或釋放孔來釋放藥物306或有效負載。此外，提供了一個或多個塞310或擋塊以防止藥物306通過設備主體302的末端漏出。設備主體302和儲器304可以具有任何合適的形狀或構型。例如，所闡釋的設備主體302和儲器304兩個基本上都是圓柱形的形狀。具體地，設備主體302包括通常管狀的側壁，所述側壁界定了通常圓柱形的外表面和內表面。側壁的內表面界定了儲器304或芯的邊界，儲器304或芯基本上是中空的或空的以便用藥物306或有效負載裝載。孔308或釋放孔(如果有的話)可以形成貫穿側壁，從外表面延伸至內表面。孔308還可以由設備主體302的開放端部分界定。設備主體302還可以沿著開放端部分被一個或多個塞310或擋塊封閉。塞或擋塊310可以防止芯304內的任何藥物306通過端部分漏出。塞310或擋塊可以具有多種形狀。例如，塞310或擋塊可以是基本上橫跨芯304的橫截面的小物體，諸如球體、盤或球。可以用於形成塞310的示例性的材料包括下述類型的可生物吸收的聚合物或其他材料，諸如不鏽鋼。在優選的實施方案中，塞310的橫截面積可以略微大於芯304 的橫截面積。在這樣的實施方案中，設備主體302可以摩擦接合塞310以將他們保持在合適的位置。在一些實施方案中，塞310或擋塊還可以沿著芯304的長度被設置以將芯分成多個分散的儲器304，這些儲器304可以被裝載相同或不同的藥物306。在這樣的實施方案中，多個分散的孔308可以被沿著設備主體302的長度設置，使得至少一個孔與每一個儲器 304相關聯。應注意，在一些實施方案中，孔308還可以貫穿一個或多個塞310而形成。所闡釋的實施方案僅僅是可以採用的形狀和構型的一個示例，因為本領域的技術人員能夠設想多種其他形狀。在一個實施方案中，設備主體302沒有相關的保留部件。在此情形中，設備主體 302在體內通過與配置部位，諸如精囊、前列腺、輸精管或射精管的外周組織摩擦接合而被保留在配置部位處。例如，設備主體302在體內可以被至少部分嵌入在配置部位的組織內。 舉另一個實例，設備主體302在體內可以被至少部分植入在配置部分的管腔內，且設備主體302的外表面的至少一部分可以接觸或接合管腔的內表面的至少一部分以產生摩擦。在這種情形中，設備主體302的至少一部分可以具有超過或不同於管腔的正常橫截面積或形狀的橫截面積或形狀，促進摩擦的產生。植入部位的組織可以膨脹以允許經由導管或注射插入設備，且一旦植入，組織可以鬆弛或恢復以將設備302保持在管腔內的合適位置。在其他實施方案中，設備主體302可以被構建用於在體內保留在配置部位內。例如，設備主體302可以具有一個或多個保留部件。在實施方案中，設備主體302可以任選地具有彈性保留框(elastic retention frame)，其將設備保留在泌尿生殖部位內。保留框可以具有用於保留的許多形狀，包括環、盤管、彈簧、2維螺旋或3維螺旋的形狀。在其他實施方案中，設備主體302本身可以具有一種或多種這樣的形狀。設備主體302還可以與不同的保留部件相關聯。例如，設備主體302可以是線性形狀，且具有柔性的且可延伸的突起， 具有錨狀結構諸如翼或支腿，或具有改變形狀或構型的結構以便當插入時採用較低輪廓的形狀，而植入時採用較高輪廓的形狀。這些保留部件可以被包括在內，但通常將省略期望用於配置在諸如精囊、射精管或壺腹的其他管腔組織部位或非管腔的組織部位中的設備。艮口， 在體內配置期間和之後，設備輪廓保持基本上不變。可以選擇用於形成設備主體302的材料，使得設備主體302具有下述特性中的一種或多種彈性的、生物相容的、可再吸收的、機械和結構方面恰當合理的以及至少部分可滲透的。彈性的設備主體302可以適於插入穿過導管或針的孔進入患者且用於保留在患者內而不會產生明顯的刺激或不舒適。這樣的設備主體302可以在植入期間和之後拉伸並變形，而不會經歷影響藥物遞送的不合適的彎曲或斷裂。可以通過由彈性聚合物(即，彈性體)形成設備主體來獲得彈性。生物相容的設備主體302可以在整個植入持續期間被患者所忍受。具有合適的機械強度和結構完整性的設備主體302可以促進整個治療持續期間可靠且一致的藥物釋放。可再吸收的設備主體302可以及時地自然降解或侵蝕，消除了去除或取出的需要。在一些實施方案中，設備主體302 —旦被植入到體內就可以開始降解或侵蝕，而設備主體302的構型可以是使設備主體302在治療的持續時間內維持合適的機械強度和完整性。鑑於預期的植入部位和治療持續時間，這樣的構型可以通過選擇設備主體302 的材料和尺寸來獲得。基於本公開內容的目的，術語「治療持續時間」表示藥物306從設備 300釋放的一段時間，而術語「植入持續時間」表示設備300在完全侵蝕前被植入體內的一段時間。植入持續時間可以超過治療持續時間，使得設備300在經歷不合適的侵蝕度之前， 從設備300基本上完全釋放了藥物。至少部分可滲透的設備主體302可以適於在芯或儲器304內產生滲透壓，允許設備300像滲透泵那樣操作。在優選的實施方案中，設備主體302是可滲透水的或可滲透其他流體的，而不會響應水或其他流體的存在而溶解、降解或溶脹，這可以促進在延長的時段內植入用於釋放藥物306的設備300，而不會使設備破損，至少不會在完成預期的、受控的藥物遞送功能之前失敗。在設備主體302是至少部分可滲透的一個實施方案中，設備300按照滲透泵那樣操作。具體地，設備主體302可以可選擇性滲透水或其他體液，使得這樣的流體可以滲透通過設備主體302至儲器304。一旦在儲器304中，流體可以溶解容納在其內的藥物306或有效負載。流體可以在芯或儲器304內產生滲透壓以驅動設備主體302中的藥物306或有效負載，諸如穿過任何孔308。在優選的實施方案中，設備主體302可適當滲透水，而基本上或幾乎不可滲透儲器304中的藥物306。在這樣的實施方案中，設備300可以適於在整個至少相當大部分的治療持續時間中促進藥物306的受控的、基本上恆定的釋放。這樣的設備主體302可以是可半滲透的或「選擇性滲透的」。在設備主體302按照滲透泵操作的優選的實施方案中，藥物306通過孔308釋放。 在諸如在設備300經由擴散操作的其他實施方案中，孔308也可以允許藥物306的釋放。孔 308的尺寸、形狀和位置可以至少部分決定藥物306的釋放曲線。因而，在一些實施方案中， 可以選擇孔308的尺寸、形狀和位置，以及用於形成設備主體302的材料、設備主體302的形狀和尺寸、藥物306的特性、植入部位和期望的治療持續時間，以獲得期望的釋放曲線。 在一些實施方案中，設備300還包括一個或多個可降解的膜。可降解的膜最初可以與一個或多個孔308中的至少一個配準。一旦植入後，可降解的膜可以比設備主體302更快地降解，以使藥物306釋放。可以用於形成設備主體302的一種類型的材料是彈性聚合物，諸如聚(己內酯)、 聚酐、基於氨基醇的聚(酯醯胺)或聚(辛烷-二醇檸檬酸酯)。用於設備主體302的其他合適的材料包括經由表面侵蝕降解的疏水性聚合物，諸如聚原酸酯，或生物相容的和可再吸收的材料，諸如聚乳酸(polyactide)、聚乙醇酸交酯和他們的共聚物(PLA、PGA和PLGA)。 還有其他材料或這些與其他材料的組合可以用於設備主體302。—種特別合適的材料是通過表面侵蝕降解的疏水性彈性聚酯，諸如聚(甘油-癸二酸)(「PGS」)。PGS通常是彈性的、生物相容的、可再吸收的、機械和結構方面恰當合理的、可選擇性滲透的和疏水性的。具體地，PGS可以通過表面侵蝕在體內降解成生物相容的單體，而即使在經歷明顯的侵蝕之後，PGS仍可以保持機械強度和完整性。例如，植入在大鼠體內的PGS顯示出具有約3周的半衰期，同時保留其初始機械強度的約75%。當由PGS 形成時，設備主體302可以被構建成使治療持續時間在設備主體侵蝕到相當大的機械損害或斷裂點之前結束。另外，植入後，由PGS形成的設備主體302可以不經歷明顯的溶脹或在體內導致明顯的纖維囊形成。在設備主體302在體內侵蝕或降解的實施方案中，通常不必須為便於取回而構建設備主體302。例如，設備主體302可以缺少有利於握緊設備主體302的取回部件，諸如環、 彈簧、盤管或抽頭。而且，當選擇設備主體302的幾何形狀時，取回可以不是顯著的因素，或可以被完全忽視。例如，相對線性且基本上圓柱形的設備主體302可以缺少取回部件，且仍可以適合於植入在諸如精囊、輸精管、射精管或前列腺的部位中。設備300可以被依尺寸、形狀設計且被構建用於植入到人類男性的泌尿生殖部位中。基於此目的，術語「泌尿生殖部位」預期是泌尿生殖系統內先天的任何部位，包括前列腺、精囊、輸精管、射精管、尿道、膀胱和睪丸的任何部分。在優選的實施方案中，設備300 被依尺寸、形狀設計且被構建用於植入在泌尿生殖系統的管腔或導管內，諸如在精囊、輸精管、射精管或尿道之一的管腔或管內。設備300還可以被依尺寸、形狀設計且被構建用於直接埋入在泌尿生殖系統的非管腔組織部位內，諸如直接在前列腺或精囊的組織內。在這樣的實施方案中，設備主體302因其彈性性質而可以變形以適合植入部位的形狀且可以允許諸如精液或其構成成分的體液穿過植入部位。在一些實施方案中，設備300的彈性性質還可以允許摺疊設備主體302以便通過針或插管植入。一旦植入，設備300可以在植入後自然恢復至未摺疊位置。在一些實施方案中，設備300被依尺寸、形狀設計且被構建用於通過中空的針或插管的孔植入到患者中。例如，在設備被植入在泌尿生殖部位中的實施方案中，設備300可以經由下面參考圖6進一步詳細描述的導尿管插入術或經由下面參考圖7進一步詳細描述的經直腸注射來植入。用於成年男性患者的典型的導尿管是約16FrenCh到約ISFrench的範圍內，這對應於約5. 3mm到約6. Omm的外徑，而用於成年男性患者的典型經直腸針在約14 口逕到約18 口徑的範圍內，這對應於約1.07mm到約1.6mm的內徑。因而，設備可以具有小於約4mm的外徑尺寸以便經由導尿管插入，或具有小於約1. 5mm的外徑尺寸以便經由經直腸針插入。可以部分基於植入部位的尺寸和形狀以及待遞送的藥物306的量來選擇設備300 的長度。例如，較長的設備300可以具有較大的儲器304，這可以允許在較長的持續時段內植入較大的有效負載且釋放較大劑量的和/或合適劑量的藥物。一個示例性的設備300可以具有約0. 6mm到約3mm之間的外徑，諸如在約0. 6mm 到約1.6mm之間，以及具有約Icm到約7cm的長度，諸如在約Icm到約1.5cm之間。這樣的設備300可以適於插入穿過導管或針，諸如導尿管或經直腸針。這樣的設備還可以適於植入成年男性患者的泌尿生殖部位中，諸如穿過精囊、輸精管或射精管中的管腔或管中。在這些和在其他實施方案中，設備主體302的側壁可以具有約100 μ m到約600 μ m，諸如在至少約200 μ m到約300 μ m之間的厚度，且孔308可以具有在約20 μ m到約300 μ m之間，諸如在約80 μ m到約170 μ m之間，或更特別在約100 μ m到約150 μ m之間的直徑。側壁和孔的這樣的尺寸設計可以促進藥物306經由滲透壓驅動力從芯304的零級釋放，這將在下面進一步描述。
設備300可以被構建成穿過側壁從側壁釋放藥物306，穿過孔308釋放藥物306或其組合。設備300可以被構建成經由滲透壓、擴散、表面侵蝕或其組合來釋放藥物306。在設備300被構建成在體內經由擴散釋放藥物的實施方案中，擴散可以穿過一個或多個孔308，穿過設備主體302的側壁或其組合發生。藥物306的擴散可以由藥物306在儲器304內與諸如植入部位的周圍環境之間的濃度差來驅動。在設備300被構建成在體內經由表面侵蝕釋放藥物的實施方案中，設備主體302 可以包括一種或多種基質材料。在一個實例中，一種或多種基質材料可以包括一種或多種合成聚合物。在另一個實例中，一種或多種基質材料可以包括可生物降解的、生物易蝕的或水溶性的基質材料。藥物306可以被分配在基質材料中且基質材料可以在體內降解或溶解以受控地釋放藥物。在這樣的實施方案中，設備300可以具有或可以不具有芯或儲器304。 在其他這樣的實施方案中，設備300可以包括芯或儲器304，在該情形中，可以在設備主體 302降解之後釋放推注劑量(bolus dose)的藥物。在設備300被構建成在體內經由滲透壓釋放藥物306的實施方案中，藥物306可以通過一個或多個孔308被釋放。實施例如圖4所示。在體內植入設備400後，水或其他體液412可以滲透過設備主體402，諸如穿過側壁。水或流體412可以溶解芯內的藥物406， 形成藥物406的溶液。芯內的流體靜壓可以升高，這可以排出溶液穿過孔408。回到圖3，在實施方案中，設備300可以被構建用於經由滲透壓進行相對零級的釋放。例如，設備300可以被構建成在至少一部分治療持續時間內採用基本上零級的釋放速率。在一個優選的實施方案中，大多數藥物負載以零級速率被釋放。術語「零級釋放速率」 表示藥物406以相對恆定的速率被釋放。為了獲得零級釋放速率，可以選擇孔308的尺寸和數目以及設備主體302的側壁的厚度以及設備設計的其他參數。例如，可以限定每一個孔308的尺寸，使得孔308足夠小以減少或消除穿過孔308的體擴散，且仍是足夠大的以減輕芯304內的流體靜壓，流體靜壓可以另外使設備300經歷流體靜壓變形。在一個這樣的實施方案中，一個或多個孔308的直徑可以在約20 μ m到約300 μ m之間，且設備主體302 的側壁的厚度可以在約100 μ m到約600 μ m之間，使得側壁是足夠厚的以經受住芯304內的內部流體靜壓。這樣的設備300可以適於像滲透泵那樣操作以將一種或多種藥物釋放到患者的泌尿生殖部位中。由於pH的變化可以不影響滲透壓，因此滲透遞送機理可以在涉及pH梯度的生理系統內提供零級釋放速率，所述生理系統諸如胃腸道或泌尿生殖系統。因而，即使存在PH梯度，相對恆定的驅動力也可以排出藥物。釋放速率還可以至少部分依賴於藥物306的溶解度、製劑賦形劑以及芯304內的藥物的密度(孔隙率)。例如，釋放可以先以相對零級的速率發生，在此期間，設備304基本上經由滲透壓操作，且隨後，釋放可以經由，如滲透壓和擴散的組合發生。具有較低溶解度的藥物可以具有以零級釋放速率被釋放的較高的百分比，但由於較低的滲透壓可能釋放得更慢一些。具有較高溶解度的藥物可以以更快的速率釋放，但較小百分比的藥物有效負載可以以零級釋放速率被釋放。在某些實施方案中，在37°C下，藥物306在水中的溶解度在約30mg/mL到約300mg/mL之間。例如，環丙沙星-HCl (CIP-HCl)具有約0. 03g/mL的溶解度，且在一個實施方案中約97%的藥物呈現出由滲透壓驅動的零級釋放。在另一個實施方案中，利多卡因-HCl (LIDO-HCl)具有約0. 68g/mL的溶解度，且在一個實施方案中約32%的藥物呈現出由滲透壓驅動的零級釋放。然而，由於CIP-HCl具有較低的溶解度，CIP-HCl的零級釋放速率可以低於LIDO-HCl的零級釋放速率。在另一個方面，提供了一種用於通過將本文描述的可植入醫療設備之一配置至需要其的患者而將有效負載遞送至患者的泌尿生殖部位的方法。術語「患者」可以包括人類， 諸如成年男性人類或其他哺乳動物。可植入的醫療設備可以被植入在泌尿生殖系統中的天然管腔內，或可選擇地，設備可以被直接植入到不在管腔部位處的泌尿生殖組織中，諸如前列腺中。在某些實施方案中，提供了一種用於將藥物局部遞送至需要治療的患者的泌尿生殖部位中，諸如局部遞送至患者的精囊、射精管或輸精管(如，壺腹)中的方法500。圖5是方法500的框圖。方法500包括在框502中，將可再吸收的藥物遞送設備植入在患者的精囊、射精管或輸精管(如，壺腹)中，其中藥物遞送設備包括彈性的設備主體，所述設備主體容納了包含至少一種藥物的至少一個藥物儲器；以及在框504中，允許以受控的方式將藥物從設備釋放至精囊、射精管或壺腹。在一個實施方案中，在框502中，植入可再吸收的藥物遞送設備的步驟包括將導管置於尿道中，然後通過導管膀胱鏡配置藥物遞送設備。在可選擇的實施方案中，在框502 中，植入可再吸收的藥物遞送設備的步驟包括經直腸注射。在這些情況的任一種中，在框 502中，植入藥物遞送設備的步驟還可以包括對藥物遞送設備進行成像和定位，如通過本領域已知的經直腸超聲檢查(「TRUS」)。圖6是男性泌尿生殖系統的一系列橫截面側視圖，闡釋了經由導尿管插入術植入藥物遞送設備的步驟。如圖6(a)所示，將導管602置於尿道604中。導管602延伸至植入部位，該部位可以是泌尿生殖系統內的部位，諸如前列腺、精囊、射精管或輸精管。雖然導管穿過尿道通常用於接觸膀胱，但應注意，沿著此途徑也可以接觸其他部分，因為穿過射精管進入精囊和壺腹的通道是可經由尿道到達的。在某些實施方案中，導管602是16-lSFrench 單位的R)ley導管。如圖6(b)所示，藥物遞送設備606被插入穿過導管602且利用管心針 608被推動朝向植入部位。在某些實施方案中，利用膀胱鏡、TRUS或其組合來引導設備的插入。如圖6 (c)所示，去除了導管602，留下了被植入的設備606以便在體內將藥物受控地釋放至植入部位和外周區域。這樣的植入步驟可以是損傷最小的且可以以門診設施來進行， 諸如使用局部麻醉劑。圖7是男性泌尿生殖系統的一系列橫截面側視圖，闡釋了經由經直腸注射植入藥物遞送設備的步驟。如圖7(a)所示，直腸超聲探針702被置於直腸內。定位探針702，使得藉助直腸超聲探針702的導向裝置706相關聯的經直腸針704可以穿過直腸的前壁到達植入部位。植入部位可以是泌尿生殖系統內的任何部位，諸如前列腺、精囊、射精管或輸精管。雖然經直腸針通常用於穿過前直腸壁到達前列腺，但應注意，經由此方法還可以到達泌尿生殖系統的其他部分，因為精囊、壺腹和射精管鄰近前列腺附近的直腸。根據實施方案， 經直腸針可以在約18 口逕到約14 口徑的範圍內。如圖7(b)所示，可以使用經直腸針704 將藥物遞送設備708注射到植入部位中。在一個實施方案中，使用TRUS來引導設備708的射入。如圖7(c)所示，取出了直腸超聲探針702和相關的部件，留下了被植入的設備708 以便在體內將藥物受控地釋放至植入部位和外周區域。這樣的植入步驟可以是損傷最小的且可以以門診設施來進行，諸如使用局部麻醉劑。
返回參考圖5，在框504中，可以在約2天到約4周的時段內發生藥物的釋放。例如，在一些實施方案中，可以在約2周到約3周的時段內釋放藥物。在優選的方法中，在框504中，在釋放了基本上所有的藥物之後，設備主體通過表面侵蝕降解成生物相容的單體。例如，一經植入，設備便可開始降解，且在釋放藥物的同時， 可以降解。在釋放藥物之後，設備可以繼續降解至機械完整性損失的點。例如，設備可以在約2周到約8周的時段內降解。在藥物在約2周到約3周的時段內被釋放的實施方案中， 設備可以在約4周到約8周的時段內降解。因而，方法500還可以包括允許設備在體內降解，這可以避免藥物釋放後去除或取回設備的需要。該方法可以用於患有慢性前列腺、精囊炎、前列腺切除術後併發症或涉及前列腺、膀胱或直腸的癌症的患者的實施例。在另一個方面，提供了一種用於製造可植入的藥物遞送設備的方法800。圖8是闡釋了方法800的實施方案的框圖。在一個實施方案中，方法900包括下述步驟(i)提供用於形成生物相容的、可再吸收的彈性體的預聚物(框80 ； (ii)將預聚物擠出或模塑成具有伸長的形狀的設備主體，設備主體包括第一端、相對的第二端、第一端與第二端之間的至少一個側壁和由至少一個側壁界定的中空的孔(框804) ； (iii)聚合預聚物以產生交聯彈性聚合物(框806) ； (iv)將藥物製劑裝填到中空的孔內(框808)；以及(ν)在各位置處密封中空的孔以將藥物製劑容納在其內(框810)。所得到的可植入的藥物遞送設備被依尺寸設計且具有適於經由導尿管插入術或經直腸注射將藥物遞送設備配置在患者的泌尿生殖部位中並保留在其內的彈性。該方法還可以包括在設備主體的側壁中形成一個或多個孔。 在多個實施方案中，可以通過雷射微燒蝕、通過鑽孔、通過模塑或通過機械衝孔形成孔。在一個實施方案中，密封中空的孔的步驟包括將至少一個塞元件插入到第一端中，相對的第二端中或兩端中。塞元件可以由與設備主體相同的材料製造，或其可以由另一種材料，諸如可再吸收的聚合物製造。在一種工藝中，可以通過在真空和/或熱的受控的條件下鑄造並交聯預聚物來形成設備主體。為了在設備主體內形成有效負載儲器，可以在鑄造工藝期間將線設置在模具中。在固化設備主體之後，可以從模具中取出設備主體且可以從設備主體中取出線。由此， 形成了中空的有效負載儲器。在一些情形中，可以同時模塑多個設備主體。可以使用多根線來鑄造模件以形成多個中空的芯，且在模件脫離模具之後，可以將模件切割成多個設備主體。之後，可以通過，如雷射微燒蝕形成孔。在一些情形中，可以形成多個孔。可選擇地，大容量工藝可以用於製造設備。例如，可以擠出到，如圓柱形的線模板上或使用環形模具來製造設備罩。在裝載有效負載之前或之後，且在將擠出主體切割成特定的長度之前或之後，能夠進行高流通量雷射鑽孔擠出主體。在另一個實施方案中，另一種PGS鑄造方法可以用於產生設備主體。PGS鑄造方法可以採用彈性的管狀模具，諸如一段聚矽氧烷管。可以將熔融的聚合物裝載到管狀模具的內孔中，且針或線可以被插入穿過熔融的聚合物。針或線可以具有大於孔的截面積的截面積的頭。在頭處於管狀模具內部之前，可以將針或線插入穿過孔。隨後，可以拉伸頭附近的管狀模具以將模具保持在合適的位置。在管狀模具的相對端上，具有容納針或線的孔洞的墊圈型部件可以沿著針或線朝管狀模具滑動。可以拉伸管狀模具以覆蓋墊圈型部件，使得熔融的聚合物填充管的內部空間。另外的柄可以用於防止意外滑脫或鬆動。鑄造後，可以通過沿著其長度切割管狀模具而從管狀模具中取出設備主體。可以由管狀模具的內徑和針或線的直徑決定設備主體的幾何形狀。設備主體可以隨後被如上所述地裝載或塞住。參考下面的非限制性實施例將會進一步理解上述設備和方法。實施例1 製造藥物遞送設備用通常作為慢性前列腺炎和其他UTI的處方藥的環丙沙星、氟喹諾酮來構建和測試用於在體外研製的原型PGS模件的藥物釋放動力學。原型模件900顯示在圖9中。原型模件900是矩形形狀，且具有用於容納300 μ m直徑的藥物棒902的內部的圓柱形芯，並包含單個的100 μ m的釋放孔904。通過在線綑紮(wire-strung)的鋁模具內熔化PGS預聚物，然後在熱和真空條件下聚合48小時來形成模件。當雷射微燒蝕工藝在鑄件頂面上的選定位置處鑽孔時，PGS鑄件保持在模具內，其向下突出至內嵌的300 μ m直徑的縱向線。將線穿過兩側牽拉出模具，並從模具中取出PGS鑄件並切割成測得為 IOmmX 1. 5mmX 1. 5mm的矩形模件，每一個具有位於鑄模中間部分的單個釋放孔。單個釋放孔通過雷射加工產生。通過將填塞固體的環丙沙星棒902插到PGS模件900 (即，設備主體)的中空的孔內來給鑄造和切割好的PGS模件900裝載藥物。隨後，用不鏽鋼線906塞住孔以將藥物902 密封在PGS設備主體900內。實施例2 藥物遞送設備的體外釋放動力學為了在體外測量釋放動力學，按照實施例1的描述來製造裝載有環丙沙星的原型PGS設備，將其安裝到玻璃瓶的內部上，並浸沒在2mL的去離子水中。在8-10天的時期內，採用研製用於CIP的定量HPLC-UV檢測法大約每12個小時進行周圍介質內的環丙沙星-HCl (CIP)濃度的時間點測量。圖10闡釋了具有100 μ m的孔和無孔的對照模件的兩個PGS模件的代表性的CIP 釋放實驗結果。每一個模件的有效負載以P g表示。在開始零級受控釋放動力學之前，觀察到誘導時間，在此時間期間，水滲透到設備中且開始溶解一些藥物有效負載。在誘導之後， 觀察到具有100 μ m的孔的兩個模件幾乎以相同的速率釋放CIP，即使其中一個模件包含幾乎是另一個三倍的有效負載。如所示，具有較少有效負載的100 μ m模件的CIP內含物開始充分溶解且隨後耗盡時，其釋放曲線開始變得平坦。正如由缺少釋放孔的對照模件的結果所示，CIP擴散穿過PGS壁並不明顯。對具有不同尺寸和不同質量的初始藥物有效負載的許多模件重複進行實驗。圖11 和12闡釋了這些實驗的結果。對每一個模件來說，孔徑以μ m表示，而初始藥物有效負載以Pg表示。圖11闡釋了每一個模件的實際釋放曲線，從對應於誘導時段後開始藥物釋放的初始時間點到對應於釋放了 90%的總藥物有效負載的結束時間點。圖12闡釋了以沿著模件的變化的壁厚被標準化或校正的相同的釋放曲線。具體地，釋放曲線乘以所測得的相應模件的PGS壁厚的平均值。如圖11和圖12所示，具有IOOym和150 μ m孔的PGS模件證明了因滲透壓引起的CIP的零級釋放。如圖11所示，對從每一個模件釋放大部分藥物質量來說，從這些模件的釋放證明了與時間成相對線性的關係。如圖12所示，在釋放了多達90%的藥物有效負載期間內，這些模件的釋放速率隨時間保持大約恆定。當設備接近完成他們的有效負載釋放時，隨著有效負載變得充分溶解，於是釋放速率下降，正如在圖11的曲線的水平所看到的。由於即使一些模件具有是另外模件2-3倍的有效負載，不同模件的釋放速率也是大約相同的，對釋放大部分的藥物質量來說，因此具有100 μ m和150 μ m孔的模件的釋放速率相對獨立於初始有效負載。具有300 μ m孔的模件的釋放速率似乎取決於有效負載，這是因為在具有不同藥物有效負載的模件中，初始釋放速率是變化的。對大多數具有300 μ m孔的模件，且可能除了具有427yg有效負載的模件外，釋放速率曲線的形狀表明藥物因滲透機理和擴散釋放機理的組合而釋放，因為這些釋放曲線的線性度顯示出明顯低於具有IOOym和150μπι孔的設備的釋放曲線。如圖12所示，在大多數有效負載釋放期間，具有300μπι孔的模件的釋放速率隨時間下降，這表明具有300 μ m孔的設備因使有效負載依賴性擴散過程發生，而不允許零級釋放動力學的滲透控制。圖11還表明具有150 μ m孔的模件以比具有100 μ m孔的模件略快的速率釋放 Cipo注意到半滲透膜的厚度(h)與藥物釋放速率成直接的反比關係，正如由公式1的滲透泵理論表示的。公式1 藥物釋放速率=^= -knC
ath其中A =壁表面積，h =壁厚，k =機械滲透率和反映係數(reflection coefficient)的乘積(produce)，π =飽和滲透壓以及C =藥物溶解度測量了每一個模件的壁厚且認為那些表現出更快釋放速率的具有IOOym和150 μ m孔的模件更薄一些。圖 12解釋了此變化性，因為當每一個模件的釋放曲線乘以其所測得的壁厚的平均值。具有 150 μ m孔的模件顯示出以與100 μ m的孔相當的速率釋放CIP。具有70-90 μ m範圍內的孔的模件證明了比具有100 μ m的孔慢的釋放速率，在具有70 μ m孔的模件的情形下尤其如此。因而，對具有70-90 μ m範圍內的孔尺寸的模件來說，釋放速率並不獨立於孔尺寸且不在處於滲透參數的專門控制-孔太小不能允許流體靜壓減輕和合適的滲透釋放功能。 對具有IOOym到150 μ m範圍內的孔的模件來說，釋放速率獨立於孔尺寸且根據滲透泵藥物釋放理論(公式1)，受到半滲透的聚合物壁的厚度和表面積、藥物芯的滲透壓和藥物溶解度的控制。對具有300 μ m範圍內的孔的模件來說，孔太大了而不能抑制體擴散效應，這導致增加的釋放。在體外去離子水環境中，所測量的從具有100-150 μ m範圍內的孔的設備釋放CIP 的速率的平均值是2. 5士0. 4μ g/小時。通過增加具有分開的藥物隔室的多個孔能夠增大此釋放速率，而通過增加設備治療要求所必須的穿過設備長度的有效負載能夠延長釋放持續時間。可以減少設備的尺寸以縱向置於14或更高口徑的針的芯內或對半摺疊以置於 16Fr的導管中。通過含有諸如氯化鈉的較高滲透活性的劑的共同製劑，可以增大藥物芯的滲透壓，因而克服了體內環境中可能的等滲或高滲作用。實施例3 利多卡因至兔囊腺的遞送用植入在兔(2. 7kg,New Zealand white，雄性)的囊腺中的不可再吸收的聚矽氧烷設備進行試驗性體內實驗。所使用的藥物是利多卡因且總裝載量是ang。將此試驗設計成模擬設備被植入在非膀胱的位置中，諸如人類的精囊中的情形。圖13顯示了用於兔實驗的不可再吸收的設備，且圖14顯示了利多卡因血漿濃度隨時間變化。
實施例4 形成藥物遞送設備主體的方法鑄造方法用於製造具有約7. 62cm長度的設備主體、具有約330 μ m直徑的中空的儲器、位於距離設備的第一端約2. 81cm的第一孔和位於距離設備的第二端約2. 81cm的第二孔。孔具有約IOOym的直徑。這樣的設備是通過將PGS鑄造在帶內嵌的鋼線的模具中來形成。模具具有約7. 62cm的長度。許多鋼線沿著其長度被拉直穿過模具。每一根線具有約330 μ m的直徑。在鑄造PGS之後，孔被雷射鑽到設備主體內。從模具中取出PGS並切割成單個設備主體。在另一個實施例中，提供了用於形成許多設備主體的模具。該模具是鋁模具，且將 PGS預聚物置於其內。將線插入到模具中以便形成有效負載儲器。模具具有約150mm的長度且線由不鏽鋼製成。在烘烤後，從模具中取出交聯的PGS，切割成節段，並進一步處理以得到許多設備主體。放入密封球以塞住每一個有效負載儲器的一端，且另一端保持開放以形成釋放孔。實施例5 製造藥物棒和相關的藥物遞送設備的方法測試了一種製造藥物棒和相關的具有遞送設備主體或罩的藥物棒的方法。在鑄模內使用固體粉末來鑄造藥物棒。由聚矽氧烷形成模具以有利於填充的藥物棒抽出並保持無菌的且透明的環境。具有約300 μ m的直徑的孔洞貫穿模具形成。將模具安裝到具有內嵌的線的鋁底座上，線穿透聚矽氧烷模具的孔洞。內嵌的線(約340 μ m的直徑)穿透聚矽氧烷鑄件至約3mm的高度。將CIP粉末沉積到聚矽氧烷模具之上並使用固定在線規鑽夾頭內的鋼線(約300μπι的直徑)填塞到模具的芯內。在填塞過程中，壓緊的 CIP使模具芯的直徑膨脹，形成貯室。當離開模具時，藥物棒具有約300 μ m的直徑和約Imm 到約22mm的長度。藥物棒保持連接至填塞線的末端，允許將藥物棒置於在通過反夾式鑷子保持開放的PGS模件的芯內。將藥物棒置於藥物遞送設備內。具體而言，將CIP藥物棒置於PGS設備內。PGS設備具有約Icm的長度，且CIP藥物棒具有約3-5mm的長度和約400-550 μ m的寬度。孔具有約103 μ m的直徑。用鋼線塞密封裝載藥物的罩。本文引用的出版物和這些出版物引用的資料具體通過引用併入。從前面的詳細說明書看出，本文所述的方法和設備的改良方案和變化方案對本領域的技術人員將是明顯的。這樣的改良方案和變化方案預期在所附權利要求的範圍內。
權利要求
1.一種用於配置到並保留在患者的精囊、射精管、前列腺或輸精管中的醫療設備，所述設備包括可再吸收的彈性設備主體，其具有至少一個伸長的側壁和其中界定的至少一個有效負載儲器；以及藥物或其他有效負載，其被存儲在所述有效負載儲器中， 其中所述設備主體提供了所述有效負載在體內的受控釋放，且其中所述可植入的醫療設備被依尺寸設計，且具有適於經由導尿管或經直腸注射而將所述醫療設備配置到並保留在所述患者的精囊、射精管、前列腺或輸精管中的彈性。
2.如權利要求1所述的設備，其中所述可再吸收的彈性設備主體包括彈性聚合物。
3.如權利要求2所述的設備，其中所述彈性聚合物是疏水性彈性聚酯。
4.如權利要求3所述的設備，其中所述疏水性彈性聚酯是聚(甘油-癸二酸)。
5.如權利要求2所述的設備，其中所述彈性聚合物包括聚(己內酯)、聚酐、基於氨基醇的聚(酯醯胺)或聚(辛烷-二醇檸檬酸酯)。
6.如權利要求1所述的設備，其中所述設備主體通過滲透壓、擴散、表面侵蝕或其組合提供了所述有效負載在體內的受控釋放。
7.如權利要求1所述的設備，其中所述設備主體包括一個或多個孔。
8.如權利要求7所述的設備，其中所述側壁可選擇性滲透水且不可滲透所述有效負載。
9.如權利要求8所述的設備，其中在體內從所述設備釋放所述有效負載是滲透壓驅動的。
10.如權利要求7所述的設備，其中所述設備主體具有約0.6mm到約3mm之間的外徑、 約Icm到約7cm之間的長度、約100 μ m到約600 μ m之間的側壁厚度或其組合。
11.如權利要求7所述的設備，其中在體內從所述設備釋放所述有效負載通過擴散穿過所述設備主體中的一個或多個孔、所述設備主體的所述側壁或其組合發生。
12.如權利要求7所述的設備，還包括可降解的膜，所述可降解的膜與所述一個或多個孔中的至少一個配準，其中所述膜在體內的降解比所述設備主體在體內的降解發生得更快。
13.如權利要求1所述的設備，其中在體內從所述設備釋放所述有效負載通過所述設備主體的表面侵蝕發生，其中所述設備主體包括含有至少一種藥物的基質材料。
14.如權利要求1所述的設備，其中所述藥物包括抗生素劑、免疫抑制劑、抗炎劑、化療劑、局部麻醉劑或其組合。
15.如權利要求1所述的設備，其中所述設備主體包括兩個或更多個分散的有效負載儲器，所述有效負載儲器由所述側壁和至少一個分隔物界定。
16.如權利要求1至15中任一項所述的設備，其中所述有效負載儲器內的所述藥物呈固體或半固體形式。
17.如權利要求1至15中任一項所述的設備，其中設計所述設備的尺寸和形狀以適合在14到18 口徑的經直腸針或16到18French的導尿管。
18.如權利要求1至15中任一項所述的設備，其中所述設備具有在體內配置期間和之後基本上保持不變的輪廓。
19.可再吸收的彈性體在製造用於藥物遞送設備的彈性設備主體中的用途，所述設備主體容納包含至少一種藥物的至少一個藥物儲器，其中所述藥物遞送設備被植入在患者的精囊、前列腺、射精管或輸精管內，所述藥物遞送設備，隨後以受控的方式將所述藥物從所述設備釋放至精囊、前列腺、射精管或輸精管。
20.如權利要求19所述的方法，其中植入可再吸收的藥物遞送設備的步驟包括將導管置於尿道中，然後通過所述導管膀胱鏡配置所述藥物遞送設備。
21.如權利要求19所述的方法，其中植入可再吸收的藥物遞送設備的步驟包括經直腸注射。
22.如權利要求19所述的方法，其中植入所述藥物遞送設備的步驟還包括通過經直腸超聲檢查對所述藥物遞送設備成像和定位。
23.如權利要求19所述的方法，其中所述患者患有慢性前列腺炎、精囊炎、前列腺切除術後併發症或涉及前列腺、膀胱或直腸的癌症。
24.如權利要求19所述的方法，其中所述設備主體包括彈性的聚(甘油-癸二酸)。
25.如權利要求19至M中任一項所述的方法，其中所述藥物在體內的釋放對於被釋放的藥物的至少一部分來說是滲透壓驅動的。
26.如權利要求19至M中任一項所述的方法，其中在基本上所有的所述藥物釋放之後，所述設備主體通過表面侵蝕降解成生物相容的單體。
27.如權利要求19所述的方法，其中所述製造包括提供用於形成生物相容的、可再吸收的彈性體的預聚物；將所述預聚物擠出或模塑成具有伸長的形狀的設備主體，所述設備主體包括第一端、 相對的第二端、第一端與第二端之間的至少一個側壁和由所述至少一個側壁界定的中空的孔；聚合所述預聚物以產生交聯的彈性聚合物；將藥物製劑裝載到所述中空的孔內；以及在各位置處密封所述中空的孔以將所述藥物製劑容納在其內以形成可植入的藥物遞送設備。
28.一種滲透泵設備，其包括罩，其由可生物吸收的彈性體製成且具有至少一個孔；以及藥物，其被容納在所述罩內，其中所述泵設備被構建成藉助滲透壓的驅動，穿過所述至少一個孔來在體內分配所述藥物。
29.如權利要求觀所述的滲透泵設備，其中所述可生物吸收的彈性體包括聚(甘油-癸二酸)。
30.如權利要求28或四所述的滲透泵設備，其中所述藥物呈固體或半固體形式。
全文摘要
提供了一種將藥物局部受控地遞送至需要治療的患者的精囊、前列腺、射精管或輸精管的方法。在一個實施方案中，該方法包括將可再吸收藥物遞送設備植入在患者的精囊、前列腺、射精管或輸精管內。藥物遞送設備可以包括彈性的設備主體，該設備主體容納含有至少一種藥物的至少一個藥物儲器。在優選的實施方案中，該方法還包括以受控的方式將藥物從設備通常直接釋放至精囊、前列腺、射精管或輸精管。
文檔編號A61L31/16GK102176931SQ200980140117
公開日2011年9月7日 申請日期2009年8月10日 優先權日2008年8月9日
發明者喬丹·迪米特拉科夫, 李羲珍, 艾倫·索菲·託拜厄斯, 麥可·J·奇馬 申請人:兒童醫學中心公司, 麻省理工學院