γ-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液及其製造方法
2023-06-09 14:23:46 2
專利名稱：γ-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液及其製造方法
技術領域：
本發明屬醫藥領域，涉及一種Y-亞麻酸經脂肪乳靜脈注射液及其製造方法，制 成Y-亞麻酸經脂肪乳靜脈注射液，供腸外經靜脈注射給藥；或供腸內經管飼或口服給藥。 該Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液用於治療心臟病、血管障礙、高血壓、糖尿病、肥胖症、月 經前期綜合症以及良性乳腺疾病、老年性痴呆等病症。
背景技術：
Y-亞麻酸(Gamma -Linolenic acid，GLA)，通用名異亞麻酸，維生素F，學名全順6， 9，12-十八碳三烯酸(Gamma- 6，9，12，-octadecatrienoic acid)，屬於 ω-6 類多不飽和 脂肪酸，Y-亞麻酸分子中存在三個共軛雙鍵，所以有非常強的還原性。Y-亞麻酸與花生四烯酸則可以通過亞油酸脫氫後合成，Y-亞麻酸雖有重要的 生理活性，但不是必需脂肪酸，人體內可轉化合成。在天然油脂中，根據多不飽和脂肪酸甲基端距最近的雙鍵碳原子數的不同將不飽 和脂肪酸分為3個系列以油酸為主的ω-9系列；以亞油酸、Y-亞麻酸、花生四烯酸為主 的ω-6系列；以α -亞麻酸、EPA、DHA為主的ω-3系列，這3個系列的脂肪酸在體內不能 相互轉化。α-亞麻酸屬於ω-3系列，Y-亞麻酸屬於ω —6系列，同屬亞麻酸的α -亞麻 酸與Y -亞麻酸都是十八碳三烯酸，二者屬同分異構體，差異僅在於其中一個雙鍵的位置 不同。二者化學結構存在差異，導致兩者在體內的代謝以及生理功能存在差異。Y-亞麻酸的生物資源主要有植物資源和微生物資源兩部分。植物資源中 Y -亞麻酸主要分布於高等植物柳葉菜科(Onagraceae)、紫草科(Boraginaceae)、玄參科 (Sccrophulariaceae) ^l^liflfL^ (Saxifragaceae)等。Y-亞麻酸最初是從月見草中發現的，月見草中含有率在23 30%之間，Y-亞麻酸 含量為89TlO%之間。黑加侖(Ribes nigrum L.)油中含有Y-亞麻酸11%左右；我國特產 的華山松(PinusArmandiFranch)種子含油量為51. 2%, Y -亞麻酸含量為37. 93%，在我國 青藏及鄰近地區分布的微孔草(Microula Sikkimensis Hemsli)含油量40%_50%，γ-亞麻 酸 8.1%，玻璃苣(Borago. Offieinalis)中 γ -亞麻酸為 21% 25%。Y-亞麻酸的微生物資源主要是指微藻和真菌，微藻是海洋中多不飽和脂肪酸的 原始生產者，日本的Onacls Cement公司生物研究所和東京農業技術大學生物工程系聯合 對新鮮海水中的蘭絲藻(Spirulina platensis)和小球藻(Chlorella)進行光照培養獲得 Y-亞麻酸，其含量分別為總脂肪酸含量的26. 25%和10%。人們也已經發現了一系列產 Y-亞麻酸油脂的菌類，包括被孢黴屬、根黴屬、小克銀漢黴屬等。Y _亞麻酸是組成人體各組織生物膜的結構材料，也是合成前列腺素的前體。作為 人體內代謝所需的不飽和脂肪酸，成年人每日需要量約為36mg / kg。如攝入量不足，或體內轉化不夠，可導致體內機能的紊亂，引起某些疾病，如糖尿病、高血脂等。Y-亞麻酸的主要生理作用
1.有明顯的降血脂、降血壓作用，其降血脂作用較亞油酸更顯著；
2.抗炎消炎作用，能防治過敏性皮炎；
3.具有明顯的減弱過氧化損傷的作用；
4.預防老年性痴呆；
5.用於化妝品則能改善皮膚的乾燥現象，產生潤滑舒適的作用；
6.對月經前期綜合症有一定療效。醫學上Y-亞麻酸主要用於治療心臟病、血管障礙、高血壓、糖尿病、肥胖症、月經 前期綜合症以及良性乳腺疾病、老年性痴呆等病症。所以從中不難看出，補充Y-亞麻酸，不是簡單地補充能量，更重要的是補充人體 內所需生命物質，以維護人體代謝平衡，預防和治療疾病。本發明的目的是提供一種以Y-亞麻酸為主要成分的脂肪乳靜脈注射液及製造 方法，其Y-亞麻酸含量>90%以上。用於預防和治療因Y-亞麻酸必需脂肪酸的缺乏而引 起的疾病。所以從中不難看出，補充Y-亞麻酸，不是簡單地補充能量，更重要的是補充人體 內必需生命物質，以維護人體代謝平衡，預防和治療疾病。本發明的目的是提供一種Y -亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液及製造方法，該製劑主 要有效成份是Y-亞麻酸，其含量>90%以上，用於預防和治療心臟病、血管障礙、高血壓、糖 尿病、肥胖症、月經前期綜合症以及良性乳腺疾病、老年性痴呆等病症。
發明內容
本發明目的是提供一種Y「亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液及製造方法。Y-亞麻酸來源於柳葉菜科月見草屬月見草(Oenothera biennis)的種子月見草 籽；華山松(PinusArmandiFranch)種子；微孔草(Microula Sikkimensis Hemsli)籽；玻 璃苣(Borago. Offieinalis)籽，微藻和真菌如螺旋藻(Spirulina)又名藍藻，經冷、熱壓 榨提取、或傳統溶劑萃取、或超臨界C02萃取後精製成油狀的油脂，
該油脂用皂化法從中提取製備不飽和脂酸和飽和脂肪酸混合物，經高壓色譜法、硝酸 銀絡合法、尿素合包法，脂肪酶富集法，真空分子蒸餾法等方法，分離純化得Y -亞麻酸，其 Y-亞麻酸含量>90%以上。所得高含量的、_亞麻酸，再經與甲醇，乙醇，乙二醇，或丙二醇，或甘油(丙三醇) 進行酯化，分別製得Y-亞麻酸甲酯，Y-亞麻酸乙酯、Y-亞麻酸乙二酯，Y-亞麻酸丙二 酯、Y-亞麻酸甘油三酯。Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液所用的Y-亞麻酸酯，為Y-亞麻酸甲酯，Y-亞 麻酸乙酯、Y-亞麻酸乙二酯，Y-亞麻酸丙二酯、Y-亞麻酸甘油三酯的一種或是幾種。γ -亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液的製備是以上述Y -亞麻酸酯，與乳化劑，無菌純 水經過高壓均質技術乳化後，將Y-亞麻酸酯製成乳糜微滴，製成的Y-亞麻酸酯脂肪乳靜 脈注射液，以亞微粒形式，以直接的和便捷的新途徑，通過腸外靜脈注射，經靜脈注射進入血液循環，直接被機體或細胞所消化利用，防止和糾正機體必需脂肪酸的缺乏，快速糾正人 體代謝平衡，預防和治療因Y-亞麻酸必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液配方為每IOOOml脂肪乳靜脈注射液含有 Y -亞麻酸酯5-50%,乳化液1. 0-15. 0%，等滲調節劑1. 0-5. 0%，抗氧劑0. 01-0. 5%，穩定劑 0. 1-10%, PH調節劑調脂肪乳劑PH為6. 5-8. 5，其餘為無菌純水。所用Y-亞麻酸酯，其含量在90%以上的
Y「亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液製備工藝流程是
a)在氮氣保護下，將Y-亞麻酸酯加熱至70-90°C，攪拌加入乳化劑直至溶解形成油 相液；
b)將甘油、抗氧劑、穩定劑、加入到無菌無熱原的無菌純水中，攪拌溶解形成水相
液；
c)在氮氣保護下，將油相液緩加入強烈攪拌的水相液中，強烈攪拌形成初乳液；
d)用少量的pH調節劑，調節初乳液的pH至6.5-8. 5 ；
e)用高壓均質機在500-25000psi的壓力下，將初乳反覆均質乳化，所製得的脂肪乳 的粒度小於2微米。其平均粒徑範圍是20-500納米；
f)將均質後的脂肪乳液經過0.22-0. 8微米微孔膜過濾器過濾除菌，在無菌GMP潔淨 環境下，定量灌入輸液包裝容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮氣後密封；
g)將包裝的脂肪乳製品置於輸液滅菌器內，110-121°C高壓溼熱滅菌15-30分鐘、FO 值10-16分鐘即得最終Y -亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液產品。
具體實施例方式
以下通過具體的實施案例說明本發明，但本發明不完全限定在實例中。實施例一、
配方精製、_亞麻酸乙酯200g，藥用卵磷脂12g，藥用甘油21g，藥用維生素E0. 5g，氫 氧化鈉稀液適量，注射用水加至1000ml。1、製備油相液取配方量的精製Y-亞麻酸乙酯、藥用卵磷脂和藥用維生素E，在 氮氣保護下，加熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、製備水相液取配方量的藥用甘油和注射用水攪拌均勻成水相液備用；
3、初乳化液在氮氣保護下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴完 後，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
4、調節pH在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調pH7. 4，並加入注射用水至配方全量；
5、均質乳化利用高壓勻質機將初乳液反覆均質，調節壓力為15000psi，均質3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm範圍內；
6、過濾灌裝將脂肪乳液經0.6 μ m孔徑的微孔濾膜過濾後，灌入250ml輸液瓶(袋) 中，充氮，密封；
7、消毒滅菌將灌裝密封的脂肪乳液置於旋轉式蒸汽滅菌釜中滅菌，121°C滅菌30分 鍾，FO值15分鐘。即得最終Y-亞麻酸乙酯脂肪乳靜脈注射液產品。實施例二、
配方Y-亞麻酸丙二酯200g，藥用卵磷脂8g，泊洛沙姆5g，藥用甘油20g，羥丙 基-β -環狀糊精2g，羥丙基甲基纖維素3g，醋酸鈉稀液適量，注射用水加至IOOOml。1、製備油相液取配方量的藥用Y-亞麻酸丙二酯，加入藥用卵磷脂、泊洛沙姆， 在氮氣保護下，加熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、製備水相液取配方量的羥丙基環狀糊精、羥丙基甲基纖維素加入注射用水 攪拌溶解後，再加入藥用甘油攪拌均勻成水相液備用；
3、初乳化在氮氣保護下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴加完 後，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
4、調節ρΗ在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調ρΗ8. 0，並加入注射用水至配方全量；
5、均質乳化利用高壓勻質機將初乳液反覆均質，調節壓力為15000psi，均質3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm範圍內；
6、無菌過濾灌裝在無菌環境條件下操作，將乳液經0.22 μ m孔徑的微孔濾膜過濾後， 灌入250ml非PVC軟袋中，充氮，密封，即得最終Y -亞麻酸丙二酯脂肪乳靜脈注射液產品。
實施例三、
配方Y -亞麻酸甘油三酯200g，藥用卵磷脂13g，藥用甘油18g，羥丙基-β -環狀糊精 5g，氫氧化鈉稀液適量，注射用水加至1000ml。 1、製備油相液取配方量的藥用精製Y-亞麻酸甘油三酯和藥用卵磷脂，在氮氣 保護下，加熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、製備水相液取配方量的羥丙基-β-環狀糊精加入注射用水攪拌溶解後，再加入 藥用甘油攪拌均勻成水相液備用；
3、初乳化在氮氣保護下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴加完 後，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
4、調節ρΗ在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調ρΗ8. 0，並加入注射用水至配方全量；
5、均質乳化利用高壓勻質機將初乳液反覆均質，調節壓力為15000psi，均質3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm範圍內；
6、過濾灌裝將乳液經0.6μπι孔徑的微孔濾膜過濾後，灌入250ml輸液瓶中，充氮，密
封，
7、消毒滅菌將灌裝密封的脂肪乳液置於旋轉式蒸汽滅菌釜中滅菌，121°C滅菌30分 鍾，FO值15分鐘。即得最終Y-亞麻酸甘油三酯脂肪乳靜脈注射液產品。
權利要求
γ 亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液，其特徵是該配方為每1000mlγ 亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液含有精製γ 亞麻酸酯5 50%，乳化劑1.0 15.0%，等滲調節劑1.0 5.0%、抗氧劑0.01 0.5%、穩定劑0.1 10%、pH調節劑調脂肪乳液pH至6.5 8.5，其餘為無菌純水。
2.根據權利要求1所述的Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液，其特徵在於所述的Y-亞 麻酸酯來源於(a)柳葉菜科月見草屬月見草(Oenotherabiennis)的種子月見草籽；華山松 (PinusArmandiFranch)種子；微孔草(Microula Sikkimensis Hemsli)籽；玻璃苣 (Borago. Offieinalis)籽；微藻和真菌如螺旋藻(Spirulina)又名藍藻，經冷、熱壓榨提 取、或傳統溶劑萃取、或超臨界C02萃取後精製成油狀的油脂；(b)該油脂用皂化法從中提取製備不飽和脂酸和飽和脂肪酸混合物，經高壓色譜法、硝 酸銀絡合法、尿素合包法，脂肪酶富集法，真空分子蒸餾法等方法，分離純化得Y -亞麻酸， 其Y-亞麻酸含量>90%以上；(c)所得高純度的Y-亞麻酸再經與甲醇，乙醇、乙二醇，丙二醇，甘油(丙三醇)進行酯 化，得Y-亞麻酸甲酯，Y-亞麻酸乙酯、Y-亞麻酸乙二酯，Y-亞麻酸丙二酯、Y-亞麻酸 甘油三酯；(d)Y -亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液所用Y -亞麻酸甲酯，Y -亞麻酸乙酯、Y -亞麻酸 乙二酯，Y-亞麻酸丙二酯、Y-亞麻酸甘油三酯的一種或是幾種。
3.根據權利要求1所述的Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液，其特徵在於所述的乳化劑 是精製卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甲基蓖麻油 醚中的一種或是幾種。
4.根據權利要求1所述的Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液，其特徵在於所述的等滲調 節劑是甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一種或是幾種。
5.根據權利要求1所述的Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液，其特徵在於所述的抗氧劑 是維生素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液，其特徵在於所述的穩定劑 是羥丙基-β -環狀糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、低聚代羥丙基纖 維素中的一種或幾種。
7.根據權利要求1所述的Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液，其特徵在於所述的PH調節 劑是鹽酸、氫氧化鈉、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、醋酸、醋酸鹽中的一種或幾種混合液 體，調節亞麻油脂肪乳靜脈注射液ρΗ範圍在6. 5-8. 5。
8.根據權利要求1所述的Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液，其特徵在於所述的製備工 藝是(a)在氮氣保護下，將精製Y-亞麻酸酯加熱至70-9(TC，攪拌加入乳化劑直至溶解形 成油相液；(b)將甘油、抗氧劑、穩定劑、加入到無菌無熱原的無菌純水中，攪拌溶解形成水相液；(c)在氮氣保護下，將油相液緩加入強烈攪拌的水相液中，強烈攪拌形成初乳液；(d)用少量的ρΗ調節劑，調節初乳液的ρΗ至6.5-8. 5 ；(e)用高壓均質機在500-25000psi的壓力下，將初乳反覆均質乳化，所製得的脂肪乳 液的粒度小於2微米，其平均粒徑範圍是20-500納米；(f)將均質後的脂肪乳液經過0.22-0. 8微米微孔膜過濾器過濾除菌，在無菌GMP潔淨 環境中，定量灌入輸液包裝容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮氣後密封；(g)將包裝密封的脂肪乳液製品置於輸液滅菌器內，110-121°C高壓溼熱滅菌15-30分鐘、FO值10-16分鐘即得最終Y -亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液產品。
9.根據權利要求1所述的Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液，其特徵在於應用於醫療領 域，是用於治療心臟病、血管障礙、高血壓、糖尿病、肥胖症、月經前期綜合症以及良性乳腺 疾病、老年性痴呆等多種疾病的預防、治療和營養補充的應用。
10.根據權利要求1所述的Y-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液，其特徵在於製成Y-亞麻 酸酯脂肪乳靜脈注射液，供腸外經靜脈注射給藥；或供腸內經管飼或口服給藥。
全文摘要
本發明提供一種γ-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液及其製造方法，由γ-亞麻酸酯、卵磷脂、甘油、無菌純水，抗氧劑、穩定劑及pH調節劑等原料，在氮氣保護下，將其混合，強烈攪拌，高速剪切成初乳液，然後高壓均質機乳化，微孔膜濾器過濾，灌裝、密封、滅菌即得γ-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液。所用γ-亞麻酸酯為γ-亞麻酸甲酯，γ-亞麻酸乙酯，γ-亞麻酸乙二酯，γ-亞麻酸丙二酯，γ-亞麻酸甘油三酯，其γ-亞麻酸的含量>90%以上。該γ-亞麻酸酯脂肪乳靜脈注射液用於醫療和健康領域，可供腸外靜脈注射給藥，或供腸內管飼或口服給藥，作為營養性和治療性用藥。
文檔編號A61P9/12GK101978949SQ201010545130
公開日2011年2月23日 申請日期2010年11月16日 優先權日2010年11月16日
發明者王京南, 王孝榮 申請人:王京南