苯磺醯基哌嗪衍生物及製備方法

2023-06-10 04:23:26 4

專利名稱：苯磺醯基哌嗪衍生物及製備方法
技術領域：
本發明屬化合物製備，涉及1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基_7_氧 代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽及製備方法和作用。
背景技術：
1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d] 嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪臨床應用為其檸檬酸鹽，也名檸檬酸西地那非，地納芬，偉哥， 萬艾可。一種5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑。為1998年月4月美國首次上市的 第1個口服抗陽萎藥。陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮(NO) 的釋放。NO激活鳥苷酸環化酶，導致環磷酸鳥苷(cGMP)水平增高，使得海綿體內平滑肌松 弛，血液流入。1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4， 3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪對離體人海綿體無直接鬆弛作用，但能夠通過抑制海綿 體內分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來增強一氧化氮(NO)的作用。當性刺激引起局 部NO釋放時，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4， 3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪抑制PDE5可增加海綿體內cGMP水平，鬆弛平滑肌，血液 流入海綿體。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。公開的文獻報導上述化合物的結構和製備方法，還公開了多種與無機酸、有機酸 形成的鹽，如檸檬酸1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並 [4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪。TO2007110559A1中描述了 1_[4_乙氧基_3-[5_(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪的鹽 酸鹽、硫酸鹽等。

發明內容
本發明目的在於提供一種質量高、穩定性好、溶解度好、生物利用度高的的 1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯 磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽。本發明所述的1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡 唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽具有式(I)結構通式 其中
M為鹼金屬、氨(或銨)、胺基酸或氨基醇中的一種；所述鹼金屬為Na+、K+或Cs+ ； 胺基酸為精氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸或賴氨酸；氨基醇為氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或 氨基葡萄糖。
Y為S042—(硫酸根)或HP042—(磷酸一氫根)中的一種。本發明還提供了所述1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7_ 二氫-1-甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽的二種製備方法第一種製備方法通過以下步驟實現1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與等摩爾的H2Y在極 性溶劑中混合後，製成1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡 唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽，再加入與1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪等摩爾的 鹼金屬元素化合物或銨化合物或胺基酸或氨基醇反應完全後，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過 濾，將固體乾燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡 唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽。反應式為 其中Μ、Y如化合物(I)中所定義。製法中鹼金屬元素化合物(MOR)包括甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇銫、乙醇鈉、乙醇鉀、 乙醇銫、丙醇鈉、丙醇鉀、丙醇銫、丁醇鈉、丁醇鉀、丁醇銫、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇銫、 特丁醇鈉、特丁醇鉀、特丁醇銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銫、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、丁酸鈉、 丁酸鉀、丁酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫中的一種。銨化合物(MOR)選用氨、氨水、 醋酸銨、丙酸銨或丁酸銨中的一種。胺基酸或氨基醇(M)如化合物(I)中所定義。R 為 CH3-、CH3CH2-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-, (CH3) 3C_、CH3CO-, CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H 中的一種。第二種製備方法通過以下步驟實現將1-[4_乙氧基-3-[5_(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與酸式鹽MHY以 1 1的摩爾比在極性溶劑中混合、反應完全後，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體幹 燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d] 嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽。反應式為
其中Μ、Y如化合物(I)中所定義。製備方法中所述的酸式鹽(MHY)選用硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銨、硫酸氫銫、 磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨或磷酸二氫銫中的一種。反應時所述的極性溶劑選用水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一種。所述的其析晶用的弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己烷、或環己烷中的一種。本發明所述的1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡 唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫復鹽的具體製法為①1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑並[4，3d] 嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與等摩爾的硫酸在極性溶劑中混合後，再加入與1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪等摩爾的鹼金屬元素化合物或銨化合物或胺基酸或氨基醇，反應完全後，濃縮，加乙 醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體乾燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫復鹽；②將1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑並[4， 3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與等摩爾的硫酸氫鈉或硫酸氫鉀或磷酸二氫銫或硫酸 氫銨在極性溶劑中混合，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體幹 燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d] 嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫復鹽。本發明所述的1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡 唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復鹽的製法為①1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑並[4，3d] 嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與等摩爾的磷酸混合後，再加入與1-[4_乙氧基-3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲基哌嗪等 摩爾的鹼金屬元素化合物或銨化合物或胺基酸或氨基醇，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油 醚或正己烷析晶，過濾，將固體乾燥，即得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復鹽；②1-[4-乙氧基-3-[5_(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑並[4， 3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與等摩爾的磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫或磷 酸二氫銨混合，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固體過濾，將固體幹 燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d] 嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復鹽。本發明製備方法合理，工藝簡單。通過本發明方法製備的1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪復鹽 純度、含量高，具有穩定性好、質量高的特點。所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽生物利用度高，口服後體內轉化為1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡 唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪，並以1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪入血，吸收快、起效 快，從而發揮更佳的療效。
具體實施例方式本發明結合實施例作進一步的說明。以下實施例對本發明進行描述，這些例子僅 僅是為了說明而不能理解為對本發明範圍的限制。實施例1 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水甲醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4_甲基哌嗪硫酸鹽569mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯 磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加54mg甲醇鈉反應2小時，減壓濃縮，加入適 量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫鈉 復鹽538mg，收率91%。 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸鹽565mg，l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺 醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加70mg甲醇鉀反應2. 5小時，減壓濃縮，加入適 量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸 氫鉀復鹽404mg，收率67%。實施例3 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml無水DMF溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸鹽566mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯 磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加77mg醋酸銨反應1小時，減壓濃縮，加入適 量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸 氫銨復鹽373mg，收率64%。實施例4 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水丙酮溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸鹽563mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加217mg 丁酸銫反應1小時，減壓濃縮，加入適 量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸 氫銫復鹽250mg，收率36%。 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水丙酮溶解， 攪拌，加入磷酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸鹽561mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)] 苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加94mg特丁醇鈉反應1小時，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸 二氫鈉復鹽576mg，收率88 %。 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水丙酮溶解， 攪拌，加入磷酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸鹽558mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯 磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加70mg甲醇鉀反應1小時，減壓濃縮，加入適 量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 鉀復鹽441mg，收率74%。 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml無水DMF溶解， 攪拌，加入磷酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸鹽564mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯 磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加92mg丙酸銨反應3小時，減壓濃縮，加入適 量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸 二氫銨復鹽354mg，收率61 %。 IOOml反應瓶中，加入1-[4-乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml無水DMSO溶解， 攪拌，加入磷酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸鹽563mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯 磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加164mg甲醇銫反應2小時，減壓濃縮，加入適 量的環己烷，析出固體、過濾，用環己烷洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸 二氫銫復鹽236mg，收率34%。實施例9
IOOml反應瓶中，加入50ml水，硫酸氫鈉120mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應完成後，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫鈉 復鹽535mg，收率90%。實施例10 IOOml反應瓶中，加入50ml水，硫酸氫鉀136mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應完成後，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫鉀 復鹽440mg，收率72%。 IOOml反應瓶中，加入50ml水，硫酸氫銨115mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應完成後，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫銨 復鹽395mg，收率67%。實施例12 IOOml反應瓶中，加入50ml水，硫酸氫銫230mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應完成後，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫銫 復鹽261mg，收率37%。實施例13 IOOml反應瓶中，加入50ml水，磷酸二氫鈉120mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應完成後，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 鈉復鹽494mg，收率83%。實施例14 IOOml反應瓶中，加入50ml水，磷酸二氫鉀136mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應完成後，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 鉀復鹽476mg，收率78%。實施例15 IOOml反應瓶中，加入50ml水，磷酸二氫銨115mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應完成後，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 銨復鹽389mg，收率66%。實施例16 IOOml反應瓶中，加入50ml水，磷酸二氫銫230mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應完成後，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 銫復鹽282mg，收率40%。 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4_甲基哌嗪硫酸鹽568mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)] 苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加121. 14mg氨基丁三醇反應2小時，減 壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪硫酸氫氨基丁三醇復鹽634mg，收率92%。實施例18 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸鹽544mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺 醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加91. Ilmg氨基丙二醇反應2小時，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸 氫氨基丙二醇復鹽476mg，收率75 %。實施例19 IOOml反應瓶中，加入1-[4-乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4_甲基哌嗪硫酸鹽549mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯 磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加61. OSmg氨基乙醇反應2小時，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸 氫氨基乙醇復鹽439mg，收率72%。
IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸鹽548mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)] 苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加179. 17mg氨基葡萄糖反應2小時，減 壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪硫酸氫氨基葡萄糖復鹽509mg，收率70%。實施例21 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4_甲基哌嗪硫酸鹽543mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)] 苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加174. 2mg精氨酸反應2小時，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸 氫精氨酸復鹽674mg，收率94%。 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4_甲基哌嗪硫酸鹽549mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯 磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加132. 16mg鳥氨酸反應2小時，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸 氫鳥氨酸復鹽402mg，收率59%。實施例23 IOOml反應瓶中，加入1-[4-乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸鹽539mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯 磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加175. 19mg瓜氨酸反應2小時，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸 氫瓜氨酸復鹽450mg，收率63%。實施例M 100ml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4_甲基哌嗪硫酸鹽543mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯 磺醯]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加146. 19mg賴氨酸反應2小時，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸 氫賴氨酸復鹽469mg，收率68%。實施例25 IOOml反應瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml水溶解，攪拌，加 入硫酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸鹽569mg，1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加68mg乙醇鈉反應2小時，減壓濃縮，加入適量的乙醚， 析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫鈉復鹽618mg， 收率97%。 100ml反應瓶中，加入1-[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml水溶解，攪拌，加 入磷酸98mg，反應完成後，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸鹽561mg，1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加82mg正丙醇鈉反應1小時，減壓濃縮，加入適量的石 油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 鈉復鹽630mg，收率98%。實施例27按中國藥典2005版溶解度名詞術語解釋，本發明新化合物在水的溶解度見表1， 1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)] 苯磺醯]-4-甲基哌嗪在水中幾乎不溶，1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽在水中微溶，本發明 所述的化合物溶解度都達到略溶。1" [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙 基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪難溶於水，本發明所述的化合物溶解 度都達到溶解。表1
磺醯]-4-甲基哌嗪膠囊劑。將本發明藥物直接套成膠囊(以1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪計均為 200mg)灌胃，灌胃後約3小時進食，分別在灌胃後0h、0. 5h、lh、l. 5h、2h、2. 5h、3h、4h、6h、8h 和IOh靜脈採血約0. 5mL，測定l-[4-乙氧基_3-[5_(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-IH-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪血藥濃度，結果見表2。說明本發明 所述的化合物比1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並 [4,3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽生物利用度有所提高。達峰時間大幅度提 前，結果見表3。 表2.與1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7_ 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑並嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽相比，本發明化合物的相對生物利用度為
權利要求
一種苯磺醯基哌嗪衍生物，為1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽，具有以下結構通式其中M為鹼金屬、氨或銨、胺基酸、氨基醇中的一種，所述鹼金屬為Na+、K+或Cs+，胺基酸為精氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸或賴氨酸，氨基醇為氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；Y為SO42-或HPO42-。FSA00000072708200011.tif
2.根據權利要求1所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙 基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽的製備方法，其特徵在於分 別通過以下步驟實現(1)將1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4， 3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與等摩爾的H2Y在極性溶劑中混合後，製成1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪酸式鹽，再加入與1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡 唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪等摩爾的鹼金屬元素化合物或銨化合物或氨基 酸或氨基醇(M0R)反應完全後，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體乾燥，即得1-[4_乙 氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺 醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽， 反應式為其中M、Y的定義同權利要求1， 所述的鹼金屬元素化合物選用甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇銫、乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇銫、丙醇 鈉、丙醇鉀、丙醇銫、丁醇鈉、丁醇鉀、丁醇銫、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇銫、特丁醇鈉、特 丁醇鉀、特丁醇銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銫、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、丁酸鈉、丁酸鉀、丁酸 銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫中的一種，所述的銨或氨化合物選用氨、氨水、醋酸銨、 丙酸銨或丁酸銨中的一種，R 為 ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、ch3ch2ch2ch2-、(ch3)2ch-、(ch3)3c-、ch3co-、ch3ch2co-、ch3ch2ch2co-或 h 中的一種；(2)將1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4， 3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與酸式鹽MHY以1 1的摩爾比在極性溶劑中混合，反 應完全後，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體乾燥，即得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽， 其中M、Y的定義同權利要求1，所述的酸式鹽選用硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銨、硫酸氫銫、磷酸二氫鈉、磷酸二氫 鉀、磷酸二氫銨或磷酸二氫銫中的一種。
3.根據權利要求2所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽的製備方法，其特徵在於所 述的極性溶劑選用水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、DMF或DMS0中的一種；所述的弱極性溶劑 為乙醚、石油醚、正己烷、或環己烷中的一種。
4.根據權利要求2所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽的製備方法，其特徵在於，所 述1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)] 苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫復鹽的製法為①1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d] 嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與等摩爾的硫酸在極性溶劑中混合後，再加入與1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]_4_甲 基哌嗪等摩爾的鹼金屬元素化合物或銨化合物或胺基酸或氨基醇，反應完全後，濃縮，加乙 醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體乾燥，即得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫復鹽；②將1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d] 嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與等摩爾的硫酸氫鈉或硫酸氫鉀或磷酸二氫銫或硫酸氫銨在 極性溶劑中混合，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體乾燥，即 得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)] 苯磺醯]-4-甲基哌嗪硫酸氫復鹽。
5.根據權利要求2所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽的製備方法，其特徵在於，所 述1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)] 苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復鹽的製法為①1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧 啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與等摩爾的磷酸混合後，再加入與1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪等摩爾的反應式為鹼金屬元素化合物或銨化合物或胺基酸或氨基醇，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正 己烷析晶，過濾，將固體乾燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙 基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復鹽；②1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧 啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪與等摩爾的磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫或磷酸二氫 銨混合，反應完全後，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固體過濾，將固體乾燥，即 得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)] 苯磺醯]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復鹽。
全文摘要
本發明提供一類1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪酸式復鹽，通過將1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪先後與酸和鹼金屬元素或銨(包括氨)化合物或胺基酸或氨基醇反應或直接與酸式鹽反應而得。本發明方法設計合理，工藝穩定，生產可行性好，提供的衍生物具有溶解度好、生物利用度高等優勢，口服後，以1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4，3d]嘧啶)]苯磺醯]-4-甲基哌嗪入血，從而發揮更佳的治療男性勃起功能障礙作用；本發明具有以下結構通式
文檔編號C07D487/04GK101870699SQ20101014099
公開日2010年10月27日 申請日期2010年4月6日 優先權日2010年4月6日
發明者漆又毛 申請人:漆又毛