使用碳酸二甲酯的吲哚化合物的甲基化反應的製作方法

2023-06-10 06:11:16 1

專利名稱：使用碳酸二甲酯的吲哚化合物的甲基化反應的製作方法
技術領域：
本發明涉及使用碳酸二甲酯(「DMC」)進行吲哚化合物的N-甲基化反應。
化合物3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮是蛋白激酶C(「PKC」)的選擇性抑制劑，在口服治療實體瘤以及治療如風溼性關節炎的自身免疫性疾病中被用作抗有絲分裂劑。該化合物公開於U.S.P.5,057,614，其內容結合在此作為參考。製備該化合物的合成路徑中用碘代甲烷作為甲基化試劑(參見例如U.S.申請號09/268,887，該申請說明了在吲哚甲基化中使用碘代甲烷來合成類似化合物，其內容結合在此作為參考)。不幸的是，碘代甲烷劇毒且沸點低。向大氣中釋放碘代甲烷是嚴格限制的。因此，需要無環境汙染的吲哚化合物甲基化方法。
下面的流程圖顯示了一種製備3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮的方法。 普通的甲基化試劑，如滷代甲烷(MeX；X＝Cl、Br、I)和硫酸二甲酯(「DMS」)可用於在溫和的反應條件下甲基化O-、C-和N-。但是，如上述的碘代甲烷，這些試劑在環境和操作安全性方面存在嚴重的隱患。另一方面，碳酸二甲酯為比較安全、無毒且無環境汙染的甲基化試劑。使用寸的副產品，甲醇和二氧化碳也沒有處理上的問題。而且，對於上述這類抗有絲分裂劑，製備時需要對兩個吲哚環進行甲基化，需要兩個甲基。儘管已有報導(Tondo，P.，Selva，M.，and Bomben，A.，Org.Dynth.1998，76，169)DMC可用於甲基化芳基乙腈的α位，還沒有人提出用DMC甲基化含吲哚環的化合物，N-甲基化吲哚環則更少。
不幸的是，用現有技術方法使用DMC一般需要高反應溫度(＞180℃)、不鏽鋼高壓釜、高壓和大大過量的碳酸二甲酯(作為溶劑和甲基化試劑)。藉助於催化劑，可以使用低一些的反應溫度(100℃)。但是，這種催化劑(例如冠醚)一般是劇毒的，而且需要加壓反應器。
在吲哚環N-甲基化中發明性地使用碳酸二甲酯組成了本發明的一部分，並公開於歐洲專利申請EP00/13026。
因此，本發明滿足了本領域的如下需求在不需要高壓或高溫的條件下，甲基化吲哚化合物中氮原子的「綠色」方法。
本發明提供了製備分子式I的甲基化吲哚化合物的方法 其中R1選自滷素，C1-C6烷基，C1-C6鏈烯基，-OCH3，-NO2，-CHO，-CO2CH3和-CN；R2選自C1-C6烷基，-CO2CH3，-CN，-CHO，-NH2，-N(C1-C6烷基)2，-(CH2)nCOOH和-(CH2)nCN，其中n是1-4的整數，包括1和4。該方法包括化學式如下的化合物和碳酸二甲酯在合適的鹼或催化劑存在下的常壓反應 其中R1和R2如上。
在優選的實施方案中，當R1為硝基且位於6位時，R2為氫。在另一優選實施方案中，當R1是氫，R2為乙腈。
本描述中術語「烷基」，單獨或組合使用時表示含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支化的C1-C6烷基的實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基同分異構體和己基同分異構體。
術語「鏈烷基」指的是如對烷基所定義的烴鏈，其中含至少一個烯烴雙鍵(包括，例如乙烯基、烯丙基和丁烯基)。
一般地，反應在約120℃～約134℃的溫度下進行，更優選的溫度為約126℃～約130℃。
優選反應在溶劑存在下進行，例如N，N-二甲基甲醯胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，最優選的溶劑為N，N-二甲基甲醯胺。
優選地，反應在相轉移催化劑存在下進行，例如溴化四丁基銨或18-冠-6，最好的催化劑是溴化四丁基銨。相轉移催化劑是本領域所已知的，公開於例如Surv.Prog Chem.9，1-54(1980)；Chem.Unserer Zeit 12，161-168(1978)；Makosza，in Scheffold，Modem Synthetic Methods，Bd.1，S.7-100，FrankfurtSalle u.Sauerlnder 1976.Polymer 20，1048 ff.(1979).Angew.Chem.91，464-472(1979)。
該方法可以包括在鹼存在下的反應，例如氫氧化鉀，氫氧化鈉和碳酸鉀，最優選的鹼是碳酸鉀。
鹼可以是鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽。當然反應可以在鹼和催化劑同時存在的條件下進行。
例如，反應中優選鹼選自氫氧化鉀，氫氧化鈉和碳酸鉀，且催化劑是相轉移催化劑。優選的鹼選自氫氧化鉀，氫氧化鈉和碳酸鉀，優選的催化劑選自溴化四丁基銨和18-冠-6。
反應時間可以變化，但很容易由有經驗的技術人員決定。優選的反應寸間為0.75小時～36小時，優選1小時～26小時，更優選1小時～10小時。
優選的化合物包括R1在6位且R2是氫(R1優選硝基)，以及R1是氫且R2是乙腈的化合物。
本發明還涉及使用上述方法來製備化學式I的化合物和製備3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-14-吡咯-2，5-二酮。
特別是本發明涉及製備3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-14-吡咯-2，5-二酮的方法，該方法包括a)甲基化吲哚化合物中的氮原子，如前所述，該化合物中R1位於6位，且R2是氫，隨後b)化學式I的化合物 和(COCl)2反應以獲得化學式II的化合物； c)化學式II的化合物和化學式III的化合物偶合反應。 最後，本發明涉及用所述的和要求保護的方法製備的化學式I的化合物。
本發明將按照優選實施方案來描述。陳列這些實施方案是為了幫助理解本發明，而不要理解為對本發明的限制。
該N-甲基化方法一般只需要2.2當量的碳酸二甲酯，適合的溫度和常壓。此處所用的術語「常壓」指的是正常的大氣壓。下列示範性的方法一般只需要催化數量的溴化四丁基銨(「TBAB」)或18-冠-6，而不需要使用鹼。作為替代，或另外，也可以使用鹼，例如氫氧化鉀，氫氧化鈉或碳酸鉀。碳酸鉀和TBAB都很容易用如下包括加水在內的分離方法從產品中除去。有經驗的技術人員很容易確定催化數量的TBAB或18-冠-6，以及適當數量的鹼，例如氫氧化鉀，氫氧化鈉或碳酸鉀。一般，對於TBAB而言，這些催化劑/基質數量以重量計，為約百分之五(5％)～約百分之八十(80％)。催化劑/基質的優選範圍以重量計，為約20％～約40％，最優選為約20％～約30％。對於18-冠-6，催化劑/基質的數量以重量計，一般為約5％～約10％。優選地，18-冠-6以催化劑/基質的重量比為約5％的數量存在。
所述方法可以以如下方式進行在鹼或催化劑存在下，將吲哚基質和碳酸二甲酯混合於合適的溶劑中，例如N，N-二甲基甲醯胺(「DMF」)或1-甲基-2-吡咯烷酮(「NMP」)，接著短時間(一般2-3小時)地加熱回流反應混合物。反應溫度的選擇很容易地由技術人員確定。反應溫度通常高於反應物的沸點，對於DMC而言約90℃。反應可以通過加水終止，其後或者通過過濾或者用合適的溶劑萃取獲得反應產物。該方法一般得到高產率、高質量的所需產物。例如，當使用6-硝基吲哚進行反應時，可獲得96％純度為99.5％(重量)的1-甲基-6-硝基吲哚。只檢測到0.3％的一種雜質。
下述的方法是一般的過程。如果產物不是固體，則無須過濾，取而代之，可用合適的溶劑，例如叔丁基·甲基醚或乙酸乙酯，將所需產物從水性混合物中提取出來。
研究了不同取代基對使用DMC進行吲哚體系甲基化的影響。表1記錄了幾種吸電子官能團對N-甲基化反應的影響。無論是在反應時間還是所得N-甲基化吲哚的產率上，當官能團位於吲哚體系的苯環或吡咯環上時，都沒有大的差別。所有用這種方法測試的基質都給出了高產率(＞95％)，只有吲哚-3-甲醛例外，其所得的相應N-甲基化吲哚的產率為85％。
表1、吸電子取代基對吲哚N-甲基化的影響
R基團可以位於吲哚體系中除1位以外的任何位置。也研究了吲哚-3-羧酸和碳酸二甲酯之間的反應。O-甲基化和N-甲基化之間的選擇性並沒有預期的那麼高。但是，正如預期的，在反應條件下，羧基的酯化反應要比N-甲基化反應快一些。例如，吲哚-3-丙酸和碳酸二甲酯在碳酸鉀存在下、在DMF中的反應，在回流溫度下反應4小時後同時得到產率為65％的O，N-二甲基化物，以及30％的O-甲基化產物。在反應混合物再加熱回流4小時後，只獲得單獨產率為93％的O，N-二甲基化產物。如表2所演示的，對於吲哚-3-乙酸也觀察到類似的結果。但是當吲哚-3-羧酸在典型反應條件下反應時，在獲得50％的二甲基化產物的同時，分離到45％的N-甲基吲哚，該化合物是由於吲哚-3-羧酸在反應溫度(128℃)下脫羧作用而產生的。
表2、吲哚羧酸用碳酸二甲酯進行N-和O-甲基化反應速率上的差別。
與上相同，取代基可以連接在吲哚核上除1位以外的任何位置上。
同樣用碳酸二甲酯作為甲基化試劑，研究了含給電子基團的吲哚體系的N-甲基化反應。例如，用碳酸二甲酯對5-甲氧吲哚進行N-甲基化，回流5小時得到單產率為97％的1-甲基-5-甲氧吲哚。但是，其他吲哚物質，例如2-甲氨甲基吲哚，吲哚-3-甲醇，吲哚-3-乙醇和色胺的產物為不確定的複雜混合物。這些結果表明用碳酸二甲酯進行N-甲基化不適用於這種吲哚體系。
本發明的一方面還是利用本發明的方法來製備化學式I的化合物。
為了進一步解釋如何利用本方法，用吲哚-3-乙腈作為基質來檢驗吲哚氮原子甲基化和分子中存在的活化亞甲基的C-甲基化之間的選擇性。但是如表3中所見的，通過改變反應條件，碳酸二甲酯可用於優先N-甲基化吲哚-3-乙腈，而只有少量C-甲基化同時發生。在碳酸鉀存在下，吲哚-3-乙腈除了生成89％的預期產物1-甲基吲哚-3-乙腈外，還產生8％的C，N-二甲基化副產物，rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈。藉助相轉移催化劑(「PTC」)，例如18-冠-6或溴化四丁基銨，二甲基化副產物的生成率被壓制到約3％。在後者的反應條件下，分離得到約90％的所需產物，1-甲基吲哚-3-乙腈。
流程圖3
表3、吲哚-3-乙腈的N-和C-甲基化之間的選擇性
向裝備了熱電偶、冷凝器和加料漏鬥的500ml三口瓶中加入吲哚-3-乙腈(10.0g，0.064mol)、碳酸鉀(5.0g，36mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(60ml)和碳酸二甲酯(11.0ml，0.13mol)。加熱該混合物至124±1℃。反應進程用HPLC監控。在此溫度下10小時後，已經檢測不到初始吲哚的存在。然後將反應混合物冷卻至0～-5℃。加水(140ml)以形成沉澱。在-5℃下攪拌混合物1小時，然後過濾收集固體，用水(150ml)洗滌，45℃高真空乾燥24h，得到褐色固體的1-甲基吲哚-3-乙腈(I和II，9.69g，89％)。
將吲哚-3-乙腈(4.0g，25.6mmol)、氫氧化鉀(片狀(pallet)，2.5g)、碳酸二甲酯(8mL，94.9mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(50ml)的混合物和0.5g溴化四丁基銨混合在一起，128℃加熱10小時。此時反應混合物的分析表明主要為兩種化合物的混合物1-甲基吲哚-3-乙腈(94.4％)以及鑑定為rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈的第二個次要組分(3.1％)。檢測不到初始的吲哚物質。將反應混合物冷卻至室溫，再用水(120ml)稀釋。將混合物冷卻至-15℃，形成沉澱。在該溫度下攪拌混合物1h。濾掉產生的固體，庚烷(50ml)洗滌，25℃下真空乾燥，得到3.60g 1-甲基吲哚-3-乙腈(I)和C，N-二甲基化副產物(II)。
權利要求
1.製造化學式I的甲基化吲哚化合物的方法， 其中R1選自滷素，C1-C6烷基，C1-C6鏈烯基，-OCH3，-NO2，-CHO，-CO2CH3和-CN；R2選自C1-C6烷基，-CO2CH3，-CN，-CHO，-NH2，-N(C1-C6烷基)2，-(CH2)nCOOH和-(CH2)nCN，其中n是1-4的整數，包含1和4，該方法包括化學式如下的化合物和碳酸二甲酯在鹼和/或催化劑存在下的常壓反應 其中R1和R2如上。
2.權利要求1的方法，其中反應在溶劑存在下進行。
3.權利要求1-2的方法，其中反應在溶劑存在下進行，該溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺和1-甲基-2-吡咯烷酮。
4.權利要求1-3的方法，其中反應在N，N-二甲基甲醯胺存在下進行。
5.權利要求1-4的方法，其中反應在相轉移催化劑存在下進行。
6.權利要求1-5的方法，其中反應在相轉移催化劑存在下進行，該相轉移催化劑選自溴化四丁基銨或18-冠-6。
7.權利要求1-6的方法，其中相轉移催化劑為溴化四丁基銨。
8.權利要求1-7的方法，其中反應在鹼存在下進行。
9.權利要求1-8的方法，其中反應在鹼存在下進行，該鹼選自氫氧化鉀、氫氧化鈉和碳酸鉀。
10.權利要求1-9的方法，其中反應在碳酸鉀存在下進行。
11.權利要求1-10的方法，其中反應在鹼和催化劑同時存在下進行。
12.權利要求1-11的方法，其中反應在選自氫氧化鉀、氫氧化鈉和碳酸鉀的鹼以及相轉移催化劑存在下進行。
13.權利要求1-12的方法，其中反應在選自氫氧化鉀、氫氧化鈉和碳酸鉀的鹼以及選自溴化四丁基銨和18-冠-6的催化劑存在下進行。
14.權利要求1-13的方法，其中R1位於6位，且R2是氫。
15.權利要求1-14的方法，其中R1是硝基。
16.權利要求1-13的方法，其中R1是氫，R2是乙腈。
17.製備3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-14-吡咯-2，5-二酮的方法，該方法包括d)如權利要求1-16定義的反應，其中R1位於6位，且R2是氫；接著e)化學式I的化合物 和(COCl)2反應以獲得化學式II的化合物； 以及f)化學式II的化合物和化學式III的化合物偶合反應
18.採用權利要求1-16的方法製備化學式I的化合物。
19.採用權利要求1-17的方法製備3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-14-吡咯-2，5-二酮。
20.用權利要求1-16的方法製備的化學式I的化合物。
21.以上所述的新方法和用途。
全文摘要
在鹼和/或催化劑存在下，常壓下用碳酸二甲酯從非甲基化前體製造化學式(I)的甲基化吲哚化合物的方法，其中R
文檔編號C07D209/12GK1425003SQ01808303
公開日2003年6月18日 申請日期2001年4月10日 優先權日2000年4月19日
發明者江興龍 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司