一種製備坎地沙坦酯的方法
2023-06-09 17:27:21
專利名稱：一種製備坎地沙坦酯的方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑技術領域，具體地說，涉及一種製備沙坦類高血壓藥物坎地
沙坦酯的方法。
背景技術：
坎地沙坦酯，化學名為(±)-2-乙氧基-1-[2' -(1H-四唑-5-基)[l，l'-聯苯 基]-4-基]甲基]-lH-苯並咪唑-7-羧酸-l-[[(環己基氧基)羰基]氧基]乙酯。坎地 沙坦酯是坎地沙坦的前藥，在胃腸道吸收過程中可以完全轉化為高活性的坎地沙坦，後者 避免了鈣拮抗劑的副作用，增加了循環系統和組織中血管緊張素II受體水平阻斷的專屬 性和選擇性，具有降壓平穩，療效好，安全性高，副作用小，患者依從性好的特點。它是一種 現已上市的非肽類血管緊張素II受體拮抗藥物，由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共 同開發，於1997年11月首先在瑞典上市，具有良好的市場前景。
目前，坎地沙坦酯的合成方法主要有以下幾種
方法一
該方法反應路線較長，總收率較低，另外，有較高毒性的反應物疊氮鈉、氯化三丁
基錫等參與四氮唑成環過程，不利於生產和勞動保護。
方法二
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該方法直接將含四氮唑基團的中間體接在氨基上減少了部分工藝環節，但其中起
始產物3-硝基-2-醯基疊氮苯甲酸甲酯對熱不穩定，受熱易迅速分解，放出大量棕色氣體
和大量熱量，不易儲存和使用並且所得到中間體要保證其純度，需要經過多次重結晶，生產
難度較大，最終總收率較低。 方法三
該方法路線較長，步驟繁瑣，也使用了劇毒遇碰撞易爆炸的疊氮鈉，增加了有毒物 質在藥品中的殘留，不利於工業上的清潔安全生產。 綜上所述，目前還沒有一種反應路線較短的、不會導致在藥品中殘留有毒物質的、 提高總收率的製備坎地沙坦酯的方法，
發明內容
本發明提供了一種製備坎地沙坦酯的方法，可以解決現有技術存在的反應路線較
長、易在藥品中殘留有毒物質且總收率較低的問題。 為解決上述技術問題，本發明採用下述技術方案， —種製備坎地沙坦酯的方法，包含以下步驟
9
其中，X為滷素，R為羧基保護基； 化合物1、2_氨基-3-硝基苯甲酸； 化合物II、3-硝基-2-氨基苯甲酸羧酸酯； 化合物III、N-(三苯基甲基)-5-(4'-滷甲基聯苯_2-基)四氮唑； 化合物IV、2-N-[[(2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑_5_基](1， 1'-聯苯)_4_基]
甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸羧酸酯； 化合物V、2-N- [ [ (2' - (N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1 ， 1'-聯苯)-4-基]甲 基]氨基)-3-氨基苯甲酸羧酸酯； 化合物VI、2_乙氧基-l-[[2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](l，l'-聯 苯)-4-基]甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸酯； 化合物VI1、2-乙氧基-l-[[2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](l，l'-聯 苯)-4-基]甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸； 化合物VIII、2_乙氧基-l-[[2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](l，l'-聯
10苯)-4-基]甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸l-(環己氧基羰氧基)乙酯；
化合物IX、坎地沙坦酯。 在本發明的上述技術方案中，還具有以下技術特徵反應(1)為酯化反應；(2)為 N-烷基化反應；(3)為硝基還原反應；(4)為環合反應；(5)為水解反應；(6)為酯化反應； (7)四氮唑保護基去保護反應。 進一步地，所述羧基保護基R為C卜5烷基、芳基，優選為甲基，乙基。 進一步地，所述酯化反應是化合物I在濃硫酸催化下，在相應的有機溶劑中進行
酯化反應，所述有機溶劑是甲醇、乙醇低級脂肪醇和相應的芳基化合物中的一種或幾種的
混合物，反應溫度60-80°C。 進一步地，所述N-烷基化反應是化合物II和化合物III在無水溶液中反應，生成 化合物IV，所述無水溶液為(V8的低級脂肪醇和/或四氫呋喃、氯化亞碸、N-N二甲基醯胺、 二氧六環、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇單甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、 氯仿、乙腈、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種的混合物； N-烷基化反應可在鹼金屬鹽存在下催化整個體系向正反應方向進行，其中鹼金屬 鹽包含鈉鹽，鉀鹽41203，優選的為氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉。該反應需要無水條件下操作，反 應物添加速度應該儘量慢。反應溫度範圍-10°C _60°C。 進一步地，所述硝基還原反應是在無水溶液中，化合物IV的硝基與還原鐵粉，金 屬錫，氯化亞錫，含硫化合物，金屬氫化物，C0中的一種或幾種的混合物反應，或者催化氫化 製得氨基，其中加氫還原催化劑為鎳、鈀、氯化鈀、鈀碳、鉬、氧化鉑中的一種或幾種的混合 物；所述無水溶液為(V8的低級脂肪醇和/或四氫呋喃、氯化亞碸、N-N二甲基醯胺、二氧六 環、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇單甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、氯仿、 乙腈、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種的混合物。 進一步地，所述環合反應是反應物化合物V在常用的有機溶劑中，在有機酸試劑 的催化下，與原碳酸四乙酯反應製得化合物VI ;所述常用的有機溶劑包括四氫呋喃、氯化 亞碸、N-N二甲基醯胺(DMF)、(V8的低級脂肪醇中的一種或幾種的混合物；所述有機酸試劑 包括羧酸、磺酸(-S(^H)、亞磺酸(RS00H)、硫羧酸(RCOSH)、芳香族有機酸；芳香族有機酸為 苯甲酸、水楊酸，其中優選的有機酸為羧酸中的冰乙酸。 進一步地，所述水解反應是反應物VI在無機鹼催化條件下水解製得化合物VII， 化合物VII是含保護基的坎地沙坦，所述無機鹼包括Na0H、 K0H、 Cs0H、 Ba(0H)2、 Mg(0H)2、 Ca(0H)2、 Sr (0H)2、 KHC03、 K2C03、 Na2C03、 CsC03中的 一 種或幾種的混合物，水解溫度為 30-100°C ，優選溫度60-90°C 。 進一步地，所述酯化反應是反應物VII與環己基l-氯乙基碳酸酯在碘化鉀和碳酸 鉀的存在下反應生成化合物VIII。 進一步地，所述四氮唑保護基進行去保護反應，化合物VIII在低級脂肪醇中進行 長時間回流加熱醇解，反應時間4-16小時；或在有機酸或/和無機酸的催化下，在一定的 有機相中使用低級脂肪醇醇解，回流加熱溫度40°C -IO(TC，優選溫度8(TC，最優反應時間 2-12小時；其中一定的有機相指的是C卜8的低級脂肪醇和/或四氫呋喃、氯化亞碸、N-N 二 甲基醯胺、二氧六環、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇單甲醚、苯及其芳香族化合物、 二氯甲烷、氯仿等的一種或幾種的混合物。
與現有技術相比，本發明具有以下優點和積極效果 本發明使用了2-氨基-3-硝基苯甲酸作為起始產物，經過一系列反應最終製得了 坎地沙坦酯。其中，羧基保護後，直接將含四氮唑基團的中間體接在氨基上，然後環合，不僅 大大減少了反應步驟，提高了總反應的收率，而且減少了劇毒化合物疊氮鈉、氯化亞錫等的 使用，為清潔生產提供了條件。
具體實施例方式
以下結合實施例子對本發明作進一步的詳細描述。 實施例1其中(R =甲基，X = Br) I 、 2-氨基-3-硝基苯甲酸； 11 、 3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯； ni、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基聯苯_2-基)四氮唑； IV、2-N-[[(2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](l，l'-聯苯)-4_基]甲基]
氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯； V、2-N-[[(2'-(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](l，l'-聯苯)-4-基]甲基]氨 基)-3_氨基苯甲酸甲酯； VI、2-乙氧基-l-[[2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5_基](1，1'-聯苯)-4_基]
甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸甲酯； VII、2-乙氧基-1-[ [2' - (N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1 ， 1'-聯苯)-4-基]
甲基]-l-H-苯並咪唑_7-羧酸； VIII、2-乙氧基-l-[[2'-(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1'-聯苯)-4-基] 甲基]-l-H-苯並咪唑-7_羧酸1-(環己氧基羰氧基)乙酯；
(1)、3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯(II)的合成 在反應瓶中加入3-硝基-2-氨基苯甲酸18. 2g(0. lmol)，懸浮於100ml甲醇，緩緩 加入8ml濃硫酸，加熱回流至溶解，繼續反應40-48hr (液相監控反應程度)，倒入燒杯中冷 卻至室溫，倒入500g冰水中，攪拌下用碳酸氫鈉調至pH = 7，再用碳酸鈉調至pH = 7-8，水 洗至中性，45t:烘乾，得到產物19. 038，收率約為97%，主產物純度大於95%。
(2)、2-N-[[(2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5_基](1，1'-聯苯)-4_基]甲基] 氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)的合成 在反應瓶中加入無水DMF300ml，冰浴冷卻至0 。C ，加入60 %氫化鈉 13. 2g (0. 33mol)，機械攪拌下滴加3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯58. 8g (0. 3mo1)溶 於DMF160ml的溶液，滴加完畢，繼續0 °C攪拌反應15min，緩慢加入N-(三苯基甲 基)-5-(4'-溴甲基聯苯_2-基)四氮唑168g(0. 3mo 1)，去冰浴，室溫反應40-48小時 (液相監控反應程度)，機械攪拌倒入冰水中，過濾，大量水洗水洗濾餅，45t:烘乾。得到 192. 94g產物，收率約為95. 6%，主產物純度大於90% 。 (3)、2-N-[[(2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5_基](1，1'-聯苯)-4_基]甲基] 氨基)-3-氨基苯甲酸甲酯(V)的合成 在反應瓶中加入67. 27g(0. lmol) 2_N_[ [ (2， -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基] (1 ， 1'-聯苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)，四氫呋喃300ml，鈀碳3. 5g，常溫常壓攪拌下下緩慢通入氫氣約36小時(液相監控反應進行)，反應結束後，過濾，得到 液體可直接用於下一步反應。 (4) 、2-乙氧基-1-[ [2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑_5_基](1 ， 1'-聯苯)_4_基] 甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸甲酯(VI)的合成 在上步反應瓶中加入16. 37g(0. 12mol)原碳酸四乙酯，冰乙酸3g，加熱回流約3小 時，冷卻，冰水浴中調節pH = 7，攪拌下倒入冰水中，得到淺褐色固體，用乙酸乙酯-氯仿2 次重結晶，得到60.80g產物，(3) (4)兩步總收率85%。 (5) 、2-乙氧基-1-[ [2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1 ， 1'-聯苯)-4-基] 甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸(VII)的製備 將上步所得固體35. 64g(0. 05mol) ， 200ml甲醇加入反應瓶中，加入1M氫氧化鈉溶 液約100ml，回流反應約2小時，濃縮去甲醇，冷卻後，用鹽酸調節pH二 3-4，過濾，甲醇重結 晶得到26. 52克固體，收率76. 9% 。 (6) 、2-乙氧基-1-[ [2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑_5_基](1 ， 1'-聯苯)_4_基]
甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸l-(環己氧基羰氧基)乙酯(VIII)的製備 在反應瓶中加入DMF250ml，環己基1-氯乙基碳酸酯11. 5g，碘化鉀5g，室溫攪拌3
小時後，加入2-乙氧基-1-[ [2' - (N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1 ， 1'-聯苯)-4-基]
甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸(VI1)34. lg，碳酸鉀7. 6g，6(TC攪拌反應約2小時。反應結
束後，加入冰水稀釋，乙酸乙酯提取，水洗，蒸去溶劑後，得到粘稠狀產物。此產物可以用於
下一步反應。 (7)、坎地沙坦酯(IX)製備 將400ml甲醇加入上步產物中，加熱回流溶解，繼續反應6小時，冷卻，過濾，濾餅 用冷乙醇少量洗滌三次後，得到坎地沙坦酯19. 38g， (6) (7)兩步總收率65%，純度88%。
按照本實施例製備的坎地沙坦酯的平均總收率為36%。 目前用現有方法製備坎地沙坦酯，平均總收率為25_27%，並且採用了含有劇毒的
反應物，不利於環境保護和清潔生產。本方法平均總收率36%左右，避免了劇毒化合物參與
反應，不僅提高了總反應的收率，而且降低了對環境和生產的風險。 實施例2其中(R =乙基，X = Br) I 、 2-氨基-3-硝基苯甲酸； n、3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯； ni、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基聯苯_2-基)四氮唑； IV、2-N-[[(2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](l，l'-聯苯)-4_基]甲基]
氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯； V、2-N-[[(2'-(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](l，l'-聯苯)-4-基]甲基]氨 基)-3_氨基苯甲酸乙酯； VI、2-乙氧基-l-[[2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5_基](1，1'-聯苯)-4_基]
甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸乙酯； VII、2-乙氧基-1-[ [2' - (N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1 ， 1'-聯苯)-4-基]
甲基]-l-H-苯並咪唑_7-羧酸； VIII、2-乙氧基-l-[[2'-(N'_三苯甲基)_四氮唑-5-基](1， l'-聯苯)-4-基]
13甲基]-1-H-苯並咪唑_7-羧酸1-(環己氧基羰氧基)乙酯；
(1)、3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯(II)的合成 在反應瓶中加入3-硝基-2-氨基苯甲酸18. 2g(0. lmol)，懸浮於200ml乙醇，緩緩加入12ml濃硫酸，加熱回流至溶解，繼續反應40-48hr (液相監控反應程度)，倒入燒杯中冷卻至室溫，倒入500g冰水中，攪拌下用碳酸氫鈉調至pH = 7，再用碳酸鈉調至pH = 7-8，水洗至中性，45t:烘乾，得到18. 28g產物，收率約為87%，主產物純度大於95%。
(2)、2-N-[[(2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5_基](1，1'-聯苯)-4_基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(IV)的合成 在反應瓶中加入無水N-N 二甲基甲醯胺300ml，冰浴冷卻至0。C，加入60%氫化鈉13. 2g(0. 33mol)，機械攪拌下滴加3-硝基-2_氨基苯甲酸乙酯63g (0. 3mo1)溶於DMF180ml的溶液，滴加完畢，繼續(TC攪拌反應25min，緩慢加入N-(三苯基甲基)-5- (4'-溴甲基聯苯-2-基)四氮唑168g(0. 3mo1)，去冰浴，室溫反應40-48小時(液相監控反應程度)，機械攪拌倒入冰水中，過濾，大量水洗水洗濾餅，45t:烘乾得到191. 6g產物，收率約為93%，主產物純度大於92%。 (3)、2-N-[[(2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5_基](1，1'-聯苯)-4_基]甲基]氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(V)的合成 在反應瓶中加入68. 67g(0. lmol) 2_N_[ [ (2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1 ， 1'-聯苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸乙酉旨(IV)，四氫呋喃400ml，鈀碳3. 5g，常溫常壓攪拌下下緩慢通入氫氣約32小時(液相監控反應進行)，反應結束後，過濾，得到液體可直接用於下一步反應。 (4) 、2-乙氧基-1-[ [2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑_5_基](1 ， 1'-聯苯)_4_基]甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸乙酯(VI)的合成 在上步反應瓶中加入19. lg(O. 14mol)原碳酸四乙酯，冰乙酸3g，加熱回流約3小時，冷卻，冰水浴中調節pH = 7，攪拌下倒入冰水中，得到淺褐色固體，用乙酸乙酯-氯仿2次重結晶，得到58. 43g產物，(3) (4)兩步總收率80. 4% (5) 、2-乙氧基-1-[ [2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑_5_基](1 ， 1'-聯苯)_4_基]甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸(VII)的製備 將上步所得固體72. 68g(0. lmol) ， 600ml甲醇加入反應瓶中，加入1M氫氧化鈉溶液約500ml，回流反應約2小時，濃縮去甲醇，冷卻後，用鹽酸調節pH = 3-4，過濾，甲醇重結晶得到59. 69克固體，收率85. 42% 。 (6) 、2-乙氧基-1-[ [2' -(N'-三苯甲基)-四氮唑_5_基](1 ， 1'-聯苯)_4_基]
甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸l-(環己氧基羰氧基)乙酯(VIII)的製備 在反應瓶中加入DMF 350ml，環己基1-氯乙基碳酸酯11. 5g，碘化鉀5g，室溫攪拌
3小時後，加入2-乙氧基-l-[[2'-(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](l，l'-聯苯)-4-基]
甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸(VI1)34. lg，碳酸鉀7.6g，6(TC攪拌反應約2小時。反應結
束後，加入冰水稀釋，乙酸乙酯提取，大量水洗，蒸去溶劑後，得到粘稠狀產物。此產物可以
用於下一步反應。 (7)、坎地沙坦酯製備 將500ml甲醇加入上步產物中，加熱回流溶解，繼續反應6小時，冷卻，過濾，濾餅用冷乙醇少量洗滌三次後，得到坎地沙坦酯17.89g， (6) (7)兩步總收率60%，純度90%。
本方法製得的坎地沙坦酯的平均總收率為33. 33% 。
實施例3 本實施例採用的中間體2-乙氧基-l-[[2'-(N'-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，r _聯苯)-4_基]甲基]-l-H-苯並咪唑-7-羧酸l-(環己氧基羰氧基)乙酯(VIII)可以按照上述實施例1或實施例2得到。
坎地沙坦酯製備將60mllN鹽酸、240ml甲醇和50ml氯仿加入50g上述生成的化合物VIII中，攪拌室溫反應3小時後，室溫真空濃縮，二氯甲烷提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮至幹，用300ml甲醇重結晶製得坎地沙坦酯23. 89g，收率68X，純度91%。
本方法製得的坎地沙坦酯的平均總收率為37. 78% 。 當然，在上述實施例中，其中的化合物III中的Br還可以採用滷素中的其他元素，比如C1、I等替換都可以實現。 以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，並非是對本發明作其它形式的限制，任何熟悉本專業的技術人員可能利用上述揭示的技術內容加以變更或改型為等同變化的等效實施例。但是凡是未脫離本發明技術方案內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬於本發明技術方案的保護範圍。
權利要求
一種製備坎地沙坦酯的方法，其特徵在於包含以下步驟其中，X為滷素，R為羧基保護基；化合物I為2-氨基-3-硝基苯甲酸；化合物II為3-硝基-2-氨基苯甲酸羧酸酯；化合物III為N-(三苯基甲基)-5-(4′-滷甲基聯苯-2-基)四氮唑；化合物IV為2-N-[[(2』-(N』-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1』-聯苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸羧酸酯；化合物V為2-N-[[(2』-(N』-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1』-聯苯)-4-基]甲基]氨基)-3-氨基苯甲酸羧酸酯；化合物VI為2-乙氧基-1-[[2』-(N』-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1』-聯苯)-4-基]甲基]-1-H-苯並咪唑-7-羧酸酯；化合物VII為2-乙氧基-1-[[2』-(N』-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1』-聯苯)-4-基]甲基]-1-H-苯並咪唑-7-羧酸；化合物VIII為2-乙氧基-1-[[2』-(N』-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1』-聯苯)-4-基]甲基]-1-H-苯並咪唑-7-羧酸1-(環己氧基羰氧基)乙酯；化合物IX為坎地沙坦酯。FSA00000010205200011.tif
2. 根據權利要求1所述的製備坎地沙坦酯的方法，其特徵在於反應(1)為酯化反應；(2)為N-烷基化反應；(3)為硝基還原反應；(4)為環合反應；(5)為水解反應；(6)為酯化反應；(7)為四氮唑保護基去保護反應。
3. 根據權利要求1所述的製備坎地沙坦酯的方法，其特徵在於所述羧基保護基R為Gh院基、方基o
4. 根據權利要求2所述的製備坎地沙坦酯的方法，其特徵在於所述酯化反應是化合物I在濃硫酸催化下，在相應的有機溶劑中進行酯化反應，所述有機溶劑是甲醇、乙醇低級脂肪醇和相應的芳基化合物中的一種或幾種的混合物，反應溫度60-80°C。
5. 根據權利要求2所述的製備坎地沙坦酯的方法，其特徵在於所述N-烷基化反應 是化合物II和化合物III在無水溶液中反應，生成化合物IV，所述無水溶液為8的低級 脂肪醇和/或四氫呋喃、氯化亞碸、N-N二甲基醯胺、二氧六環、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲 醚、乙二醇單甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷 酮中的一種或幾種的混合物；該反應在鹼金屬鹽存在下催化整個體系向正反應方向進行， 其中鹼金屬鹽包含鈉鹽、鉀鹽31203，反應溫度範圍-10°C -60°C。
6. 根據權利要求2所述的製備坎地沙坦酯的方法，其特徵在於所述硝基還原反應是 在無水溶液中，化合物IV的硝基與還原鐵粉、金屬錫、氯化亞錫、含硫化合物、金屬氫化物、 CO中的一種或幾種的混合物反應，或者催化氫化製得氨基，其中加氫還原催化劑為鎳、鈀、 氯化鈀、鈀碳、鉬、氧化鉑中的一種或幾種的混合物；所述無水溶液為(V8的低級脂肪醇和/ 或四氫呋喃、氯化亞碸、N-N二甲基醯胺、二氧六環、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇 單甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、乙醚^-甲基吡咯烷酮中的一種 或幾種的混合物。
7. 根據權利要求2所述的製備坎地沙坦酯的方法，其特徵在於所述環合反應是反應 物V在有機溶劑中，在有機酸試劑的催化下，與原碳酸四乙酯反應製得化合物VI ;所述有機 溶劑包括四氫呋喃、氯化亞碸、N-N二甲基醯胺、(V8的低級脂肪醇中的一種或幾種的混合 物；所述有機酸試劑為羧酸、磺酸、亞磺酸、硫羧酸、芳香族有機酸；所述芳香族有機酸為苯 甲酸、水楊酸。
8. 根據權利要求2所述的製備坎地沙坦酯的方法，其特徵在於所述水解反應是反應 物VI在無機鹼催化條件下水解製得化合物VII ，化合物VII是含保護基的坎地沙坦，所述無 機鹼包括NaOH、 K0H、 CsOH、 Ba (OH) 2、 Mg (OH) 2、 Ca (OH) 2、 Sr (OH) 2、 KHC03、 K2C03、 Na2C03、 CsC03 中的一種或幾種的混合物，水解溫度為30-100°C 。
9. 根據權利要求2所述的製備坎地沙坦酯的方法，其特徵在於所述酯化反應是反應 物VII與環己基l-氯乙基碳酸酯在碘化鉀和碳酸鉀的存在下反應生成化合物VIII。
10. 根據權利要求2所述的製備坎地沙坦酯的方法，其特徵在於所述四氮唑保護基進行去保護反應，化合物VIII在低級脂肪醇中進行長時間回流加熱醇解，反應時間4-16小 時；或在有機酸或/和無機酸的催化下，在一定的有機相中使用低級脂肪醇醇解，回流加熱 溫度40°C -IO(TC，反應時間2-12小時，其中一定的有機相指的是C卜8的低級脂肪醇和/或 四氫呋喃、氯化亞碸、N-N二甲基醯胺、二氧六環、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇單 甲醚、苯及其芳香族化合物、二氯甲烷、氯仿中的一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發明提供了一種製備坎地沙坦酯的方法，可以解決現有技術存在的反應路線較長、易在藥品中殘留有毒物質且總收率較低的問題。該方法以2-氨基-3-硝基苯甲酸為起始原料，經過酯化反應、N-烷基化反應、硝基還原反應、環合反應、水解反應、酯化反應和四氮唑保護基去保護反應最終製得坎地沙坦酯。本合成方法步驟簡單，收率較高，大大減少了反應過程中有毒產物的參與和產生，減少了廢物的釋放，有利於清潔生產。
文檔編號C07D403/10GK101781286SQ20101010542
公開日2010年7月21日 申請日期2010年1月28日 優先權日2010年1月28日
發明者於華芝, 李永剛, 祝少良, 紀存朋, 趙明媚, 隋宇 申請人:青島黃海製藥有限責任公司