製劑和給藥的製作方法

2023-06-28 04:56:01 3

專利名稱：製劑和給藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及改進的阿片樣物質的給藥方法，並涉及用於所述給藥的裝置。
背景技術：
藥物給藥途徑的發展仍是藥物科學進展中的重要環節。一旦識別了活性化合物，給藥機制的設計便必須克服將藥劑輸送至體內所需作用部位的挑戰，同時應對包括保存穩定性、生物利用度、毒性和患者依從性等問題的挑戰。實現所期望的治療效果必須克服所有這些挑戰。在藥物給藥的選擇中，口服給藥是目前最普遍的途徑，其他選擇包括注射、外用、吸入和透黏膜給藥。口服給藥途徑對於藥物來說或許是達到最終作用部位最有挑戰性的途徑組合物從口至胃易於損失(例如，通過吐唾液或嘔吐)；組合物必須在胃的酸性和酶活環境中存·活；如果未被胃吸收，則藥劑必須在膽鹽的作用下以及進一步在腸道中細菌的酶促作用下存活，能夠從腸道內腔進入腸壁以吸收，然後在肝臟的降解處理中存活，接著由肝門靜脈系統運輸，通常由於首過效應而導致較差的有效性。此外，許多生物活性化合物引起酶(例如，在肝臟系統中)的自身誘導，這致使藥物在到達體循環之前分解增加，並導致在給藥狀況期間分子的生物利用度隨時間降低。儘管存在這些挑戰，但口服給藥仍是最普遍的。藥劑的保存穩定性在安全性、有效性和成本方面是重要的問題。某些藥劑在傳統的由例如玻璃或不鏽鋼(需要保持裝置形狀的剛性材料)製成的給藥裝置中不穩定。相反，這些藥劑在給藥前轉移至給藥裝置之前保存在單獨的塑料保存容器中，而薄的撓性壁使其不適用於給藥裝置。這樣的轉移減少了藥劑供給的有效性需要兩種不同的容器，而不是一種，並且轉移步驟引入了潛在的浪費，並可能需要受到適合的專業人員(例如，藥劑師)的作用/監督。轉移步驟還引入了施用錯誤的可能性。某些阿片樣物質如美沙酮用於治療阿片樣物質依賴(如所謂的「抗成癮」藥物)。目前出於該目的而施用阿片樣物質的方法，特別是對於選擇抗成癮藥物美沙酮來說，效率低下。美沙酮通常以(僅)適用於口服給藥並本體(多劑量)保存在輕型塑料(如聚丙烯)瓶中的葡萄糖漿的形式來製備。將單次劑量給藥至患者需要專業化監管和技術，並包括所施用的單次劑量的精確測量及配量後對患者的檢查以確保他們已經吞服藥劑(某些成癮者試圖吐出藥劑，以便之後注射)。使用用於治療阿片樣物質依賴的口服美沙酮的其他缺點包括本體漿液的潛在汙染以及阿片樣物質依賴患者相對高比例的嘔吐。本發明的目的為嘗試解決這些問題。

發明內容
一般而言，舌下給藥途徑(對於包括阿片樣物質在內的許多藥劑來說)比其他給藥途徑提供大量益處。在口服途徑中，藥劑通常從口中或胃中損失(例如，吐口水或嘔吐)、被各種酶和腸道作用中的其他處理而降解，並引起肝臟途徑的吸收，由於肝臟中「首過效應」可導致顯著的吸收障礙，因而，舌下給藥途徑對於口服給藥特別有益。結果，如果吸收好並避免首過效應(通常導致不期望的副反應)則將需要口服藥劑通常以較大的濃度給出。舌下給藥還對注射途徑有利，這是因為其提供了由非醫學人員給藥的可能性，並避免了與注射相關的風險。本發明人已出乎意料地確定出其中可為了舌下給藥而製備包括阿片樣物質的藥物學組合物的配製條件。此外，本發明人已確定了出乎意料地適用於這些組合物的保存和給藥容器的材料。因此，本發明提供阿片樣物質舌下給藥用藥物學組合物，所述組合物包括阿片樣物質和乙醇。在優選的實施方案中，所述組合物另外包括甘油。在特別優選的實施方案中，所述阿片樣物質不是芬太尼。在進一步優選的實施方案中，所述阿片樣物質為美沙酮。本發明還提供如上所述的任何組合物，所述組合物包括在容器中，和其中與所述組合物接觸的所述容器的材料為環烯烴共聚物(COC)。在本發明的可選實施方案中提供一種阿片樣物質舌下給藥用藥物學組合物，所述·組合物包括阿片樣物質和中鏈甘油三酯，其中所述組合物包括在容器中，和其中與所述組合物接觸的所述容器的材料為聚丙烯。在特別優選的實施方案中，所述阿片樣物質不是美沙酮。在進一步優選的實施方案中，所述阿片樣物質為芬太尼。此外，本發明人提供在容器中的本發明的任何組合物，其中所述容器包括給藥裝置。在本發明的任一方面中，特別優選所述給藥裝置以一次排出的方式施用所述組合物和/或作為噴霧劑來施用所述組合物。優選此類噴霧劑包括具有至少約10微米、優選至少約20微米、更優選在約20微米至約200微米之間和最優選在約20微米至約100微米之間的平均直徑的液滴。在本發明的任一方面中，特別優選所述給藥裝置為非加壓的和/或包括密封件和/或活塞，和其中與所述組合物接觸的所述密封件和/或活塞的材料為溴丁基聚合物。本發明人還提供本發明的組合物在藉助療法治療人體或動物體的方法中的用途，例如在如下方法中的用途(a)減少疼痛；(b)誘導或維持麻醉；(c)治療阿片樣物質依賴；(d)治療咳嗽；或(e)治療腹瀉。本發明人還提供一種需要阿片樣物質的人類或動物客體的治療方法，所述方法包括通過舌下途徑向所述客體施用治療有效量的本發明的組合物，例如其中所述客體(a)遭受疼痛、阿片樣物質依賴、焦慮、咳嗽或腹瀉；或(b)需要麻醉。
具體實施例方式阿片樣物質為結合至阿片樣物質受體的化學製品。阿片樣物質可廣泛地分成天然阿片樣物質(「阿片製劑」，從罌粟獲得的生物鹼)、內源性阿片樣物質、半合成阿片樣物質、全合成阿片樣物質和其他阿片樣物質受體激動劑。各種類的實例給出如下天然阿片樣物質-嗎啡、可待因、蒂巴因和東罌粟鹼。
內源性阿片樣物質-內啡肽、腦啡肽、強啡肽和內嗎啡肽。半合成阿片樣物質-二氫嗎啡酮、氫可酮、氧 可酮、羥嗎啡酮、地索嗎啡、二乙醯嗎啡(海洛因)、二氫可待因、尼可嗎啡、二丙醯嗎啡、苄嗎啡、乙基嗎啡和丁丙諾啡。全合成阿片樣物質-甲氧羰基芬太尼類(如芬太尼、α -甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羥甲芬太尼)、苯基哌啶類(如哌替啶、凱託米酮、ΜΡΡΡ、烯丙普魯丁、普魯丁、ΡΕΡΑΡ)、二苯丙胺衍生物(如丙氧芬、右旋丙氧芬、右旋嗎醯胺、貝齊米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左醋美沙朵(LAAM)、地芬諾辛、地芬諾酯、洛哌丁胺)、苯並嗎啡衍生物(如地佐辛、噴他佐辛、非那佐辛)、東罌粟鹼衍生物(如丁丙諾啡、二氫埃託啡、埃託啡)和嗎啡烷衍生物(如布託啡諾、那布啡、羥甲左嗎喃、左美沙芬)。其他阿片樣物質受體激動劑-利非他明、美普他酚、替利定、曲馬多和他噴他多。本發明特別預期的阿片樣物質包括美沙酮、舒芬太尼和芬太尼，及其藥物學可接受鹽、其類似物或其衍生物。其他所預期的阿片樣物質包括阿芬太尼、丁丙諾啡、布託啡諾、可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、哌替啶、嗎啡、那布啡、氧可酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、曲馬多、芬哌醯胺、噴他佐辛、哌腈米特、替利定、曲馬多及其藥物學可接受鹽或其衍生物等。為了避免口服吸收，以小體積將阿片樣物質給藥，體積大到足以覆蓋舌下黏膜，而小到足以減少可吞服任何組合物的可能性。熟練技術人員將能夠容易確定是否所選擇的阿片樣物質具有足夠的溶解度。優選地，阿片樣物質在溶液中提供所需劑量的藥劑的濃度以體積計不超過1000微升組合物，更優選以體積計不超過500微升、更優選以體積計不超過400或300微升組合物，更優選以體積計不超過200微升組合物，和最優選以體積計不超過100微升組合物。進一步優選的特徵為阿片樣物質在組合物中相對於物理化學方面如保持溶液狀態以及藥劑隨時間的化學(包括生物化學)降解方面均穩定。因此，特別優選阿片樣物質在至少一個月、優選至少2個月、更優選至少3個月、更優選至少6個月、更優選至少12個月、更優選至少18個月、更優選至少2年、更優選至少3年、更優選至少4年和更優選至少5年的時間內，同時在4°C至40°C之間的溫度下保存，在藥物學可接受限度內，在組合物中穩定。還優選阿片樣物質在置於容器中時的組合物中穩定(如上所述)，優選其中所述容器包括給藥裝置，特別優選阿片樣物質在至少一個月、優選至少2個月、更優選至少3個月、更優選至少6個月、更優選至少12個月、更優選至少18個月、更優選至少2年、更優選至少3年、更優選至少4年和更優選至少5年的時間內，在藥物學可接受的限度內，在所述容器中的組合物中穩定。包括乙醇的製劑在一個實施方案中，本發明的藥物學組合物包括阿片樣物質和乙醇。在具體實施方案中，本發明的藥物學組合物基本上包括阿片樣物質和乙醇。優選乙醇以至少5% (ff/W)、至少 10% (W/W)、至少 15% (W/W)或至少 18% (W/W)，和至多 30% (W/W)、至多 40% (ff/W)或至多50% (W/W)的濃度用於組合物。優選地，乙醇以10% (W/W)至30% (W/W)之間的濃度、更優選以15% (W/W)至25% (W/W)之間的濃度、例如以18% (W/W)至22% (W/W)之間的濃度來使用。當乙醇以超過18%的濃度使用時，不僅充當助溶劑，還具有防腐效果。乙醇對於舌下給藥特別有用，這是因為其將藥劑保持在黏膜上的適當位置的同時在給藥後蒸發。在另外的實施方案中，本發明的包括阿片樣物質和乙醇的藥物學組合物另外還包括甘油。在具體實施方案中，本發明的藥物學組合物基本上包括阿片樣物質、乙醇和甘油。優選地，甘油在組合物中以至少5% (W/W)、至少10% (W/W)或至少15% (W/W)，和至多35%(W/W)、至多40% (W/W)或至多50% (W/W)的濃度使用。優選地，甘油以15% (W/W)至35%(W/W)之間的濃度、更優選以20% (W/W)至30% (W/W)之間的濃度、例如以24% (W/W)或25% (W/W)的濃度來使用。甘油充當甜味劑和溼潤劑(保溼劑)，與其他傳統溼潤劑(如丙二醇)相比，出乎意料地給出改進的阿片樣物質(特別是美沙酮)的溶解度和穩定性。在另外的實施方案中，本發明的包括阿片樣物質和乙醇的藥物學組合物另外還包括水。在具體實施方案中，本發明的藥物學組合物基本上包括阿片樣物質、乙醇和水。在另外的實施方案中，本發明的包括阿片樣物質和乙醇的藥物學組合物另外還包括甘油和水。在具體實施方案中，本發明的藥物學組合物基本上包括阿片樣物質、乙醇、甘油和水。·
在優選的實施方案中，包括乙醇的組合物中的阿片樣物質不是芬太尼。在另外的實施方案中，包括乙醇的組合物中的阿片樣物質是美沙酮。如果選擇美沙酮,那麼總劑量優選從至少lmg、至少5mg至少IOmg或至少15mg,及至多40mg、至多50mg、至多60mg或至多120mg中選擇，優選在IOmg至60mg之間選擇。特別優選的總劑量包括lmg、5mg、10mg、20mg、30mg和60mg。所選擇的美沙酮的濃度優選至少10mg/ml、至少 15mg/ml、至少 20mg/ml、至少 25mg/ml、至少 50mg/ml 或至少 75mg/ml,及至多100mg/ml、至多150mg/ml或至多200mg/ml。優選地,所選擇的美沙酮的濃度在25mg/ml至150mg/ml之間、甚至更優選在25mg/ml至100mg/ml之間。美沙酮可通過使用例如400 μ I的泵來施用例如lmg、10mg、20mg、20mg或60mg單次劑量，由單次劑量產品(如噴霧單元)給藥(特別適用於治療阿片樣物質依賴)。美沙酮還可通過使用例如100 μ I的泵來施用例如30-50份(lots)的例如lmg、5mg或IOmg劑量，由多劑量產品(如噴霧單元)給藥(特別適用於減少疼痛)。如果選擇美沙酮，則其可以以外消旋體(例如鹽酸美沙酮或硫酸美沙酮)或者以左旋或右旋形式存在。L-美沙酮特別適用於治療阿片樣物質依賴，而D-美沙酮特別適用於減少疼痛。本發明的包括阿片樣物質和乙醇的藥物學組合物優選包含在容器(用於保存和/或給藥)內，其中與該組合物接觸的容器的材料為環烯烴共聚物(COC)。COC為無定形和透明的聚合物，包括基於環烯烴和線性烯烴的共聚物。COC的通式如下
t(. Hj— C - H R — — — I ..H ..................................................... C H ——
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\YCOC的性質可依賴於共聚物確切的化學結構而變化，但典型地，COC顯示低密度、高透明度、低雙折射率、非常低的吸水性、優異的水蒸氣隔離性、高達1700C的熱撓曲溫度以及高剛性/強度/硬度。這些性質使得COC成為適合於醫學保存和給藥裝置的材料。COC的一個適合的來源為供應商Ticona，以註冊商標「Topas」 (無定形結構的熱塑性烯烴聚合物(COC))銷售的COC。本發明人出乎意料地揭示出，某些阿片樣物質/乙醇組合物(例如，包括鹽酸美沙酮)在包括玻璃或不鏽鋼(常規用於給藥裝置的材料)的容器中具腐蝕性。然而，本發明人已確定阿片樣物質/乙醇組合物與其相容的COC作為適合材料，也就是說，此類組合物在容器中顯示高度穩定性，其中所述組合物與COC相接觸。阿片樣物質舌下給藥用組合物的製備是有利的，因為與口服給藥用組合物相比，其避免了給藥者需要確保已吞服了組合物，且避免了與口服給藥相關的生物利用度問題(例如，嘔吐)。關於美沙酮，本發明人已出乎意料地發現，當舌下給藥其他阿片樣物質(如，芬太尼及其衍生物如舒芬太尼)時，與本領域預先已知的峰值相比，使用本發明組合物的舌下給藥產生有效的吸收，而無實質性的初始濃度峰值。此類美沙酮濃度峰值的缺乏確保了該本發明組合物的實施方案適合於，例如作為治療阿片類依賴和減少疼痛二者用藥劑，這是因為美沙酮誘導的呼吸抑制的風險顯著減少。另外，美沙酮濃度峰值的缺乏確保了所述實施方案不產生顯著的欣快效果，這使得其特別適用於治療阿片類依賴，這是因為其很少可能釋放。適用於所述組合物保存和給藥的COC容器中此類組合物的製備是有利的，這是因為其可為給藥者提供多個單次量，可迅速採用各單次量，從而將其施用於患者而無需精確測量所使用單次量。這種製劑還避免了與阿片樣物質本體(多次量)保存相關的汙染的風險，並可減少與具有單獨的保存/給藥容器相關的可能的浪費。包括中鏈甘油三酯的製劑在另一實施方案中，本發明的藥物學組合物包括阿片樣物質和中鏈甘油三酯。在具體實施方案中，本發明的藥物學組合物基本上包括阿片樣物質和中鏈甘油三酯。中鏈甘油三酯在歐洲藥典專著0868中限定為主要為羊脂酸(辛酸C8H16O2)和羊蠟酸(庚酸CiciH2tlO2)的飽和脂肪酸的甘油三酯的混合物。中鏈甘油三酯從椰子(Cocos nucifera L.)胚乳的硬且乾燥部分中所提取的油中獲得，或者油棕(Elaeis guineensis Jacq.)的乾燥胚乳獲得。當中鏈甘油三酯由椰子的胚乳製備時，可使用名稱「分餾椰子油」。中鏈甘油三酯具有最小95. 0%的具有8-10個碳原子的飽和脂肪酸。進一步的化學和物理性質記載於歐洲藥典專著0868，及相關文獻。在特別優選的組合物中，甘油三酯包括最小95%的具有6至12個碳原子之間的飽和脂肪酸。更優選地，所述甘油三酯包括最小95%的具有8至10個碳原子之間的飽和脂肪酸。在優選的實施方案中，組合物的甘油三酯為甘油三酯固體，其註冊商標為Miglyol ，具體地，miglyol 選自包括如下的組miglyol810 ；miglyol812 ；miglyol818 ；miglyol829 ;和 miglyol840。優選地,所選 miglyol 為 miglyol810。Migjyol·::!^為包含飽和的C8和ClO脂肪酸，典型地65-80%羊脂酸(C8:0)和20-35%羊蠟酸(C10:0)之間的中鏈
甘油三酯。優選地，甘油三酯組成至少90% (w/w)藥物學組合物、優選至少95% (w/w)、更優選至少97% (w/w)、最優選至少98% (w/w) ο在優選的實施方案中，包括中鏈甘油三酯的組合物的阿片樣物質不是美沙酮。在另外的實施方案中，包括中鏈甘油三酯的組合物的阿片樣物質為芬太尼。如果選擇芬太尼，那麼總劑量優選選自至少50微克、至少100微克或至少200微克，及至多500微克、至多800微克、至多Img或至多5mg。特別優選的總劑量包括200微克 和800微克。所選芬太尼的濃度優選至少O. 01% (w/w)、至少O. 05% (w/w)或至少0.1%(w/w),及至多O. 2% (w/w)、至多O. 5% (w/w)或1% (w/w)。優選地,所選芬太尼的濃度在O. 05% (w/w)和 O. 5% (w/w)之間。在另外的實施方案中，包括中鏈甘油三酯的組合物的阿片樣物質為芬太尼的類似物，如阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼和洛芬太尼。本發明的包括阿片樣物質和中鏈甘油三酯的藥物學組合物優選包含在容器(用於保存和/或給藥)中，其中與組合物接觸的容器的材料為聚丙烯(pp)。PP為部分結晶和透明的聚合物。PP的通式如下
IfHs I
11
LJ ηPP的耐熱和耐化學性質及其剛性使其成為藥物保存和給藥裝置的適合材料。PP的適合來源來自供應商Borealis,以註冊商標「Bormed」(例如，BormedHD810M0)銷售的PP。本發明人出乎意料地揭示出，某些阿片樣物質/甘油三酯組合物(例如包括芬太尼和miglyol)與COC不相容，或者實際上與Zylarll::(苯乙烯甲基丙烯酸甲酯丙烯酸共聚物)不相容。然而，本發明人已確定PP作為可選的阿片樣物質/甘油三酯組合物與之相容的適合材料，也就是說此類組合物在其中所述組合物與PP相接觸的容器中顯示出高度穩定性。另外的可選組分在任一種所述組合物的優選實施方案中，組合物進一步包括防腐劑(如，對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯甲酸丁酯)和/或風味劑(如，黑醋慄風味劑)和/或甜味劑(如糖精鈉)和/或基礎油如甲醇、香草醛或橙油、檸檬油、丁香油、薄荷油、留蘭香油。本發明人已發現，添加此類基礎油出乎意料地具有三種益處(I)基礎油充當滲透促進劑，改善藥劑由舌下黏膜吸收的速率和範圍；(2)基礎油在許多情況下充當助溶劑，從而增加藥劑的溶解度；和(3)基礎油提供風味組分，為藥劑使用者提供感官反饋，從而證實藥劑已成功施用。給藥優選地，本發明的組合物包括在包含給藥裝置的容器中，並優選該裝置以一次排出的方式施用組合物。優選該裝置為非加壓的。本發明的組合物可作為液態丸劑而施用，或者優選地作為包括液滴的噴霧劑而施用，所述液滴的平均直徑為至少約10微米、優選至少20微米、更優選約20至約200微米、最優選約20至約100微米。優選地，組合物作為具有約5微米至約500微米、優選約10微米至約200微米、更優選約20微米至約100微米的粒度分布的液滴而施用。這些液滴尺寸的選擇確保防止噴霧劑進入肺中。液滴越大重量越大，這在本發明中是優選的，因為重量大便增加了液滴，進而阿片樣物質迅速落入舌下黏膜的機會，從而減少液滴隨呼吸從口中排出或進入肺中的可能性。因而，對於本發明的包括乙醇的組合物來說，優選噴霧劑液滴的重量為至少O. 4ng、更優選至少3. 3ng、更優選至少400ng、更優選至少3 μ g、更優選至少5μ g。對於本發明的包括miglyol的組合物,優選噴霧劑液滴的重量為至少O. 52ng、更優選至少4. 2ng、更優選至少520ng、更優選至少4. 2 μ g、更優選至少5 μ g。特別優選每個個體或成功的劑量具有小於1000微升的體積。小劑量體積的使用減少了組合物被患者吞服或吐出的可能性。通過使用較小體積(特別是在兒科背景下)這種可能性被進一步減少，所以在進一步優選的實施方案中，各劑量具有小於600微升；小於500微升；小於400微升；小於300微升；小於200微升；或甚至小於100微升的體積。對於J L科用途來說，特別優選較小的體積。
優選地，根據這些方面的給藥裝置包括噴霧劑，優選非加壓的噴霧劑，特別優選泵式噴霧劑。泵式噴霧劑的使用增加了組合物施用到黏膜的面積，從而增加了吸收並使吞服藥劑的可能性最小化。與本發明的組合物相接觸的容器/給藥裝置的材料應為COC(對於包括乙醇的組合物)或PP (對於包括中鏈甘油三酯)。容器/給藥裝置還可包括必須為彈性體的部分，例如密封件和/或活塞，對於該部分，本發明人已確定溴丁基聚合物例如溴丁基橡膠(異丁烯和異戊二烯的溴化共聚物)作為與本發明的任意組合物相容的適合材料(特別地作為適合與本發明的組合物相接觸的材料)。溴丁基聚合物的適合來源來自供應商West Pharmaceutical Services,具體為West Formulation 4023/50 Gray。治療方法本發明的組合物可用於在藉助療法治療人體或動物體的方法。特別地，本發明的組合物可用於如下方法，藉助該方法施用阿片樣物質來給予醫療益處，所述方法包括如下方法(a)減少疼痛；(b)誘導或維持麻醉；(c)治療阿片樣物質依賴；(d)治療咳嗽；或(e)治療腹瀉；優選其中在所述方法中舌下給藥所述組合物。此外，本發明人提供本發明的組合物在製造用於減少疼痛、誘導或維持麻醉或治療阿片樣物質依賴、焦慮、咳嗽或腹瀉的藥劑中的用途。本發明人還提供一種需要阿片樣物質的人類或動物受試者的治療方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的本發明的組合物，其中所述給藥通過舌下途徑進行。在該方法中，所述受試者可例如遭受疼痛、阿片樣物質依賴、焦慮、咳嗽或腹瀉；或可需要麻醉。
實施例實施例I-美沙酮製劑活性藥物學成分活性藥物學成分由Macfarlane Smith(Johnson Matthey PLC Business,Wheatfield Road, Edinburgh, EH 11 2QA, Scotland)提供。可獲得歐盟藥品主文件(EDMF)。鹽酸美沙酮記載於Ph Eur,BP和USP中。附錄I中給出Ph Eur/BP專著。其主要性質為(Ph Eur 專著 0408)
權利要求
1.一種阿片樣物質舌下給藥用藥物學組合物，其包括阿片樣物質和乙醇。
2.根據權利要求I所述的組合物，其另外包括甘油。
3.根據權利要求I或權利要求2所述的組合物，其中所述阿片樣物質不是芬太尼。
4.根據權利要求I至3中任一項所述的組合物，其中所述阿片樣物質為美沙酮。
5.根據權利要求I至4中任一項所述的組合物，其包括在容器中，和其中與所述組合物接觸的所述容器的材料為環烯烴共聚物(COC)。
6.一種阿片樣物質舌下給藥用藥物學組合物，其包括阿片樣物質和中鏈甘油三酯，其中所述組合物包括在容器中，和其中與所述組合物接觸的所述容器的材料為聚丙烯。
7.根據權利要求6所述的組合物，其中所述阿片樣物質不是美沙酮。
8.根據權利要求6所述的組合物，其中所述阿片樣物質為芬太尼。
9.根據權利要求5至8中任一項所述的組合物，其中所述容器包括給藥裝置。
10.根據權利要求9所述的組合物，其中所述給藥裝置以一次排出的方式施用所述組合物。
11.根據權利要求9或權利要求10所述的組合物，其中所述給藥裝置以噴霧來施用所述組合物。
12.根據權利要求11所述的組合物，其中所述噴霧劑包括具有至少約10微米、優選至少約20微米、更優選在約20微米至約200微米之間和最優選在約20微米至約100微米之間的平均直徑的液滴。
13.根據權利要求9至12中任一項所述的組合物，其中所述給藥裝置為非加壓的。
14.根據權利要求9至13中任一項所述的組合物，其中所述給藥裝置包括密封件和/或活塞，和其中與所述組合物接觸的所述密封件和/或活塞的材料為溴丁基聚合物。
15.根據前述權利要求任一項所述的組合物在藉助療法治療人體或動物體的方法中的用途。
16.根據前述權利要求任一項所述的組合物在如下方法中的用途 (a)減少疼痛； (b)誘導或維持麻醉； (C)治療阿片樣物質依賴； (d)治療咳嗽； (e)治療腹 與。
17.一種需要阿片樣物質的人類或動物受試者的治療方法，其包括通過舌下途徑向所述受試者施用治療有效量的根據權利要求I至14中任一項所述的組合物。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述受試者 (a)遭受疼痛、阿片樣物質依賴、焦慮、咳嗽或腹瀉；或 (b)需要麻醉。
全文摘要
本發明提供阿片樣物質舌下給藥用藥物學組合物。本發明還提供適合於此類組合物舌下給藥的給藥裝置。
文檔編號A61K31/135GK102958517SQ201180032541
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月29日 優先權日2010年6月30日
發明者馬丁·詹姆斯·山姆斯, 朱麗葉·維多利亞·海格, 保羅·安德魯·傑美森, 卡爾文·喬治·羅斯 申請人:倫敦製藥有限公司