藥學組合物及用於治療的方法
2023-06-27 14:48:51 2
專利名稱：藥學組合物及用於治療的方法
技術領域：
本發明總的有關藥學組合物，例如口服使用的固態藥物配方。具體說，本發明是有關長效持續劑型組合物，和該組合物中的載體及活性成分，例如，內含藥物及載體材料的口服控制釋出劑量配方的長效釋出型藥物組合物。
背景技術：
以預先設定的速率來投送藥物，即藥物濃度可以維持在有效治療濃度中超過一長段時間，已經受到相當的注意。許多已知的固態藥物配方需要每日口服三次。目前的確有減少口服次數配方的需要，譬如每日一次。
目前已經存在許多製備維持或控制釋放藥學配方的方法，譬如多種片劑或膠囊型式的長時釋放配方。舉例來說，一種製作延遲或維持釋放配方的方法，它包含以一種遲滯釋放塗覆材料包覆藥片劑，或以該種塗覆材料包覆個別顆粒，再將個別包覆後顆粒壓成藥片劑的方法。一種典型技術關於褐藻膠基質中紅黴素衍生物的控制釋放，其固體配製工藝，諸如一基質中含有一水溶性褐藻膠與一褐藻酸錯合鹽，這已揭示於1989年6月27公布的美國專利第4,842,866號中。
另一個關於控制釋放片劑配方的例子為使用高濃度5％到50％的羥丙甲基纖維素為基質或載體的克拉黴素(clarithromycin)配方，如10％、20％或30％的羥丙甲基纖維素混合或分散到整個藥片劑，其揭示於2000年1月4公布的美國專利6,010,718號。
但是，使用高濃度的可溶性聚合物於延遲型或持續釋出藥物活性成分的配方中，通常會導致藥物溶解非常緩慢，藥物釋放速率極差或不恆定，藥物吸收速率極差或不恆定，以及在整個腸胃道酸鹼值變異的環境中的酸不穩定現象。這些現象對較不易溶的藥物活性成分而言，特別顯著，例如廣泛用於大部分細菌感染治療中的大環內酯抗生素這類不易溶的抗生素。這些問題尤其發生於治療一般中耳與上呼吸道感染有效的紅黴素及其衍生物，如6-O-甲基紅黴素A(克拉黴素)，這些藥物的配製過程中。
因此，亟需一種改良的控制釋放配方，與製備此控制釋放配方的方法，以及治療感染的方法。
發明內容
本發明總的是提供一種藥學組合物，其包含一活性治療劑，一約0.1％至4.9％(重量％)的藥學可接受聚合物，及一約0.1％至30％(重量％)的藥學可接受的酸，其中該藥學組合物中該活性治療劑的釋出範型為零級。
舉例來說，一具有約10％至約90％(重量％)抗生素，約01％至約4.9％(重量％)藥學可接受的聚合物，及約0.1％至約30％(重量％)的藥學可接受酸的藥學混合物是被併入至一藥片劑核心中，並包覆一層藥學可接受的塗層材料，使得該抗生素的釋出範型達到零級速率。
本發明另一方面為提供一種製備一藥學組合物的方法。該方法包括形成具有一藥學混合物的藥片劑核心，及以一層藥學可接受的塗層材料包覆該藥片劑核心。該藥學混合物包括一活性治療劑，一約0.1％至4.9％(重量％)的藥學可接受聚合物，及一約0.1％至30％(重量％)的藥學可接受的酸。
此外，本發明另一方面為提供一種施用一長效釋出型藥學組合物的方法。該方法包括施用一有效量的藥學組合物至一哺乳動物上，以治療細菌感染。
圖1為一典型的藥學組合物的釋出範型。
具體實施例方式
本發明藥學組合物包括一活性治療劑、一藥學可接受的聚合物及一藥學可接受酸。該藥學組合物一般是製成口服劑型或固體劑型，例如片劑、膠囊、藥袋等，及任何醫藥上可接受的型式。
活性治療劑一般泛指一具有治療效果的活性成份化合物，包含抗高血壓用藥，鈣離子通道阻斷劑，貝他阻斷劑，鎮痛劑，抗腫瘤用藥，抗微生物劑，抗瘧疾用藥，非類固醇式抗發炎藥(NSAID)，利尿劑，抗心律不整用藥與其他藥物。較佳是，該具活性治療劑在感染治療上，抗微生物用藥展現出治療效果。這類活性治療劑的例子包含抗生素，抗感染用藥，抗微生物劑，包含但不限於大環內酯抗生素、乙內醯胺抗生素(b-lactam antibiotic)、安莫西林(amoxicillin)、利福平(rifampicin)、四環黴素、青黴素(penicillin)及其他。一個例子是紅黴素與/或其衍生物，如阿齊黴素(azithromycin)。另一個例子是一個紅黴素衍生物，6-O-甲基紅黴素A，又稱為克拉黴素。其他例子包括尼非待平(nifedipine)、尼索待平(nisoldipine)、尼卡第平(nicardipine)、尼伐第平(nilvadipine)、非洛第平(felodipine)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、乙醯唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、氯磺丙脲(chloropropamide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、別嘌呤醇(allopurinol)、皮質醇(hydrocortisone)、曲安西龍(triamcinolone)、潑尼松(prednisone)、去羥基化腎上腺皮質素(prednisolone)；炔諾孕酮(norgestrel)、炔諾酮(norethindrone)、黃體素(progesterone)、諾孕酮(norgesterone)、布洛芬(ibuprofen)、阿廷諾(atenolol)、滴目露(timolol)、甲氰咪胍(cimetidine)、可樂定(clonidine)、二克氯吩(diclofenac)等等。
活性治療劑含量可以治療劑量的濃度來運用，其含量變動可介於藥學組合物的約10％至95％(重量％)間，又以介於藥學組合物的約30％至80％(重量％)間為更佳。舉例來說，一藥學組合物是包含約45％至55％(重量％)的克拉黴素。
活性治療劑可以被製備為粉末，粗顆粒，細顆粒，藥珠，圓粒劑，及其他藥學上可被接受的尺寸。活性治療劑可進一步被微米化，以小於20微米大小粒子為佳。
藥學可接受的聚合物包括，但不限於，水溶性的親水性聚合物，麥芽糖糊精，天然膠，阿拉伯膠，瓜耳豆膠，黃原膠，黃蓍樹膠，洋菜膠，結蘭膠(gellangum)，卡亞拉膠(kayara gum)，海藻膠(alginic gum)，果膠，預膠化澱粉，糊精，麥芽糖糊精，及這些聚合物的混合物，及它們的組合。水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)，羥丙基纖維素(HPC；Klucel)，羥丙甲基纖維素(HPMC；Methocel)，硝化纖維素，羥丙基乙基纖維素，羥丙基丁基纖維素，羥丙基戊基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素(Ethocel)，羥乙基纖維素，多種烷基纖維素與羥烷基纖維素，多種纖維素醚，纖維醋酸酯，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，醋酸乙烯/丁烯酸的共聚合物，聚羥烷基甲丙烯酸酯，甲丙烯酸羥甲基酯，甲丙烯酸共聚合物，聚甲丙烯酸，聚甲基甲丙烯酸酯，順丁烯二酐/甲基乙烯醚的共聚合物，聚乙烯醇，聚丙烯酸鈉與聚丙烯酸鈣，聚丙烯酸，酸性羧基聚合物，羧基聚甲撐，羧乙烯基聚合物，聚環氧乙烷聚環氧丙烷共聚合物，聚甲基乙烯醚共順丁烯二酐、羧甲醯胺、甲丙烯酸鉀二乙烯苯共聚合物，聚環氧乙烷二醇，聚環氧乙烷，及其衍生物、鹽類與其混合物。
那些可與水和含水的生物液作用膨脹或擴張至平衡態，相當有用的水溶性親水性聚合物混合物，也可在胃腸道的環境下膨脹來保留相當部份量已吸收液體以延遲活性治療劑的釋放。其他有用的水溶性親水性聚合物可以在胃的低pH值環境下形成結合聚合物(association polymers)。
高分子量水溶性聚合物，諸如羥丙甲基纖維素(HPMC)平均分子量可大於50,000，也可大於100,0000，也可大於200,0000。舉例來說，聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量可介於10,000至250,000，例如大於100,0000，及大於120,0000。
該藥學可接受的聚合物較佳是擇自羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素與甲基纖維素中。更佳是，該藥學可接受的聚合物為羥丙甲基纖維素與聚乙烯吡咯烷酮。最佳是，該羥丙甲基纖維素是一種U.S.P.取代型2208號的高黏稠性羥丙甲基纖維素，其黏稠係數約5,000釐泊(cps)或更高。釐泊等同於mpa’s(millipascal-second，毫巴斯卡-秒)，且所有溶液的黏稠係數都是測量於攝氏20度(華氏68度)濃度2％的水溶液中。羥丙甲基纖維中甲氧基的含量約19％至24％(重量％)，羥丙甲基纖維中羥丙基的含量約7％至8.5％(重量％)。舉例來說，一適合等級的羥丙甲基纖維為美國密西根州密德蘭市道氏化學公司產品，其商品名為METHOCEL K100M，其2％水溶液黏稠係數約為100,000釐泊。
另一例，該藥學可接受的聚合物為高黏稠性且黏稠係數為55釐泊或更高數值的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是一線性單聚合物，或含有至少80％，更佳為至少90％的1-乙烯基-2-吡咯烷酮單體衍生而來的重複單元的共聚合物。PVP聚合物更佳是含有至少約95％或幾乎全部都是這樣的重複單元，其餘部份可為任何可和聚合反應相容的單體，例如天然單體，諸如烯類與丙烯酸酯類。其他PVP的同義字包括普維酮(povidone)、聚維酮(polyvidone)、1-乙烯基-2-吡咯酮(1-vinyl-2-pyrolidinone)及1-乙川基-2-吡咯酮(1-ethenyl-2-pyrolidinone)(CAS註冊號碼9003-39-8)。許多公司均銷售PVP聚合物材料，包括ISP科技公司(ISP Technologies，Inc。)，商品名為PLASDONETM K-29/32；巴斯夫公司(BASF Aktiengesellschaf)，USP級PVP的商品名為KOLLIDONTM K-30或K-90(巴斯夫公司，NV區，3000大陸，橄欖山，紐澤西洲07628-1234，美國)。無論如何，要先了解本發明未限定於任何一種PVP，可使用任何具可接受純度(醫藥級為佳)的等同的PVP。舉例而言，普維酮可以適當地佔總重量約0.2％到4.9％(重量％)，也可以佔藥學組合物重量的約0.2％到2％(重量％)。
在藥學組合物中，該藥學可接受的聚合物的含量大約佔藥學組合物重量的約0.1％至4.9％(重量％)，譬如藥學組合物總重量的約1.5％至4.5％(重量％)之間。該藥學可接受的聚合物的含量以約2.5％至4％(重量％)為佳。
本發明藥學組合物還包含一藥學可接受酸，包括但不限於，各種有機酸、羧酸、酮酸、α-羥酸、β-羥酸及其衍生物與它們的組合。舉例來說，酒石酸，反丁烯二酸，蘋果酸，檸檬酸，琥珀酸，戊二酸，麩氨酸，順丁烯二酸或杏仁酸，都可以被使用。其中一適當的藥學可接受酸是檸檬酸。
藥學可接受酸於藥學組合物中的含量一般約介於0.1％至30％(重量％)間，譬如約0.1％至10％(重量％)間。不受任何理論局限，一般均相信藥學組合物中的藥學可接受酸可增進該藥學可接受的聚合物的凝膠成形過程，進而達成零級的藥物釋出範型。
在一實施例中，本發明提供活性治療劑的長效釋出配方。舉例而言，本發明藥學組合物包含一控制釋出、持續釋出或定時釋出諸如抗生素的類的活性治療劑的劑量配方。此處敘述的長效釋出配方能夠對一哺乳動物提供連續的且非脈動式治療濃度的活性治療劑，來滿足這樣超過一段特定時間治療上的需要，譬如六小時或更長，十二或二十四小時這樣一個時段。這樣長時間釋出、控制釋出、持續釋出或定時釋出劑量的配方運用一有機酸與水溶性聚合物的混合物，例如一高分子量羥丙甲基纖維與聚乙烯吡咯烷酮，來使一抗生素可達成零級釋出範型。
在另一方面中，依據本發明製備而成的藥學組合物的劑量型式是表現出零級釋出範型(zeor order release profile)。「零級(zeor order)」一詞在此廣義的被定義為一化合物的釋放與時間成比例，此關係無關於化合物的濃度與強度。「釋放(release)」一詞在此廣義的被定義為無論在活體內或活體外，一化合物的吸收或溶解。活體內的吸收一般測量一段時間過後血漿中活性治療劑的濃度。活性治療劑的活體外釋出範型可以在約900毫升磷酸緩衝溶液(酸鹼值5)中攝氏37度的條件下，利用USP第二型設備在50rpm(轉每分鐘)來測定。其他標準USP測試條件也能應用，舉例而言，此處也可以使用醋酸緩衝溶液(酸鹼值5)。
在另一方面中，本發明的藥學組合物在起始的兩個小時中釋出的治療活性劑高達約30％，一較佳是釋出約5％至30％。該藥學組合物更可在六個小時內釋出約30％至90％的活性治療劑。較佳是約30％至80％的釋放。在十二個小時內，該藥學組合物釋出的活性治療劑不少於約50％，一般是不低於約75％的釋放。
在另一方面中，本發明提供一種含有一藥學混合物核心與一由藥學可接受塗層材料製成的塗層的長效釋放配方。該藥學混合物一般包含一活性治療劑，約0.1％至4.9％(重量％)的藥學可接受的聚合物，約0.1％至30％(重量％)的藥學可接受酸，使得此活性治療劑的釋出範型為零級。
該藥學混合物可還包括藥學可接受的賦型劑，填充劑，凝結劑與調和劑，諸如含水乳糖或無水乳糖，澱粉，葡萄糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，矽酸，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，澱粉甘醇酸鈉及其衍生物及混合物。舉例來說，無水乳糖可以加入至該藥學混合物中，其總含量可以佔藥學組合物重量的1％至80％，例如約5％至40％(重量％)間。
該藥學混合物可還包含界面活性劑，乳化劑，擴散劑，消泡劑，及其混合物。任何藥學上或醫學上可接受的界面活性劑，乳化劑，擴散劑，分散劑，與消泡劑皆可於此被使用。譬如Tween 80(可由費雪科學國際公司(FisherScientific International)取得)，Tween 20，Tween 100，硫酸月桂酸鈉與其他，且其用量不大於50％，例如由約0.1％至10％間。本發明藥學組合物可還包括潤滑劑，調和劑，抗黏結劑，滑動劑，溼潤劑，染料，色素，不黏結劑，分散劑，調和劑，塗層材料，及其混合物，皆可與藥學混合物的核心組合。潤滑劑的例子包含，但不限於，滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，硫酸月桂酸鈉，惰性矽玻璃材料，膠狀二氧化矽，與高不飽和脂肪酸及其鹼金和鹼土金屬鹽。另外，許多賦型劑如稀釋劑，潤滑劑，染料等，這些都記載於雷明頓藥物科學1995年版(Remington’s Pharmaceutical Science，1995edition)，可用來最佳化本發明的藥學組合物。潤滑劑與抗黏結劑的含量一般可為藥學組合物的約0.5％至20％(重量％)，例如由約2.5％至10％。在此，可與藥學組合物的核心混合的例子尚包含硬脂酸鎂，二氧化矽與滑石，最終濃度為約1.0％至7.0％(重量％)。
該藥學混合物的核心可製備成以下型式，粗顆粒，細顆粒，珠子，球體珠，圓粒，塗覆珠，塗覆圓粒，塗覆顆粒，與其他藥學上可接受的形狀和尺寸。這些可以多種造粒方法(granulation)與其他方法來製作，諸如溼式與乾式造粒法。溼式造粒法是混合必要成分與多種常見著名的溶劑來形成顆粒。另外，乾式顆粒法或可用來製備藥學組合物。藥學組合物核心的混合物可以稍後被併入固體劑型，諸如藥片劑與其他，加上一層額外的外部塗層。為了製作壓縮藥片劑，一常見的打錠機可用來將當前發明的成分的顆粒狀混合物壓製藥片劑。在一另類具象上，本發明提供一個方法製備一長時間釋放配方，即以一藥學混合物為核心，然後以藥學可接受的塗層材料塗覆。塗覆後的核心隨即合併入固體劑型。
藥學可接受的塗層材料包括，但不限於，一快速分解塗層材料，一染色劑，一腸溶性聚合物，一增塑劑，一水溶性聚合物，一水不溶性聚合物，一染料，一色素，其他崩散劑，與它們的混合物。一常見的快速分解塗層材料的例子是OPADRY，可由Colorcon公司取得。一般腸溶性聚合物是在酸鹼值5或更高的環境下快速分解或溶解。腸溶性聚合物的例子包括甲基內烯酸聚合物(例如EudragitTMS與EudragitTML，可由Rohm America公司取得)，磷羥丙甲基纖維素苯二甲酸酯，羥丙甲基纖維素乙酸酯，羥丙甲基纖維素琥珀酸酯，羧甲乙基纖維素，乙醯磷苯二甲酸纖維素。另外，增塑劑的例子包括聚乙二醇(PEG)，丙二醇與其他。此外，水溶性聚合物一般對水與含水媒質，如胃部成分，有高膨脹係數。水溶性聚合物的例子包括羥丙甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚氧化乙烯，與其他。
一般來說，圍繞在核心周圍的藥學可接受塗層材料含量為藥學組合物重量約1％至5％，諸如約0.5％至2％(重量％)。眾人皆知，活性治療劑的釋放速率可由以下兩方式來控制，一為包含併入其中適當的藥學可接受的聚合物與藥學可接受的酸，另一為調整包覆藥學可接受塗層材料的厚度。
在其他實施例中，此處提供一種施用長效釋出型藥學組合物的方法。此方法包含施用一有效量的本發明藥學組合物，其包含活性治療劑，以治療一哺乳動物。舉例來說，一長效釋出型抗生素配方可以每天500毫克的有效量來治療細菌感染。
實施例以下揭示典型的抗生素控制釋出劑型配方的製備。以所揭示方式製備及測試一藥學組合物，其包含約40％至60％的抗生素，約0.1％至30％(重量％)的一藥學可接受酸，約0.1％至4.9％(重量％)的一藥學可接受載體基底，諸如高分子量的羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。一般而言，紅黴素衍生物(例如，6-O-甲基紅黴素A(克拉黴素))的口服劑量配方，其為一種長效釋放藥片劑的劑型，以活體外測試來了解其釋出範型，且在某些情況下，是與一使用參考配方的健康受試人的活體測試相比較。在此使用的參考配方為商業上可取得的BiaxinXL Filmtab片劑(亞培大藥廠)。
實施例1造粒克拉黴素500毫克長效釋放片劑，是以乾式造粒法製備。每一藥片劑包含500毫克微粒化克拉黴素，約3％至4.5％(重量％)的羥丙甲基纖維素，約10％至50％(重量％)的乳糖，約0.5％至3％(重量％)的膠狀二氧化矽，約0.1％至10％(重量％)的檸檬酸(USP級)，約1％至3％(重量％)的滑石，以及約0.5％至3％(重量％)的硬脂酸鎂。藥片劑的製備為將羥丙甲基纖維素，乳糖，膠狀二氧化矽，檸檬酸(USP級)及滑石的混合物通過一20目篩網，然後加入混合器混合約10分鐘。混合後的粉末稍後與克拉黴素同時通過一16目篩網，再混合約10分鐘。在混合與混勻程序後，混勻/混合物被壓縮成粒(slug)(重量1克，直徑3/4吋)。藥粒稍後再通過一裝有25目篩網的Fitzmil粉碎器(可由美國芝加哥市W.J.Fitzpatrick公司獲得)來製成顆粒。
打錠顆粒與硬脂酸鎂混合約2分鐘，然後用迴旋加壓打片劑機配合橢圓形衝壓來壓縮成片劑。
上色壓制的藥片劑以OPADRY WHITE(可由Colorcon公司取得)塗覆，即先於純水中散勻OPADRY WHITE然後以平盤塗層機塗覆上此水溶液。壓製藥片劑以塗層料分散塗覆，直到達到大約1％的理論塗層程度。
釋出成品藥片劑與參考配方一併於醋酸緩衝溶液(酸鹼值5)中測試，根據美國藥典中所描述的流程，第二型設備，速度50rpm(轉每分鐘)，n＝3並得到下述的釋出範型
結果證實以實施例1的方法與配方製備的克拉黴素是以零級速率釋出，且圖1中繪出了活體外釋出範型的圖表。如圖1所示，該藥物，克拉黴素，是以一線性零級範型溶解超過一段長達8小時的時間，此圖Y軸為藥物溶解百分比而X軸為以小時為單位的時間。
實施例2造粒克拉黴素500毫克長效釋放片劑，是以溼式造粒法製備。每一藥片劑含有約500毫克微粒化克拉黴素，約0.1％至4.5％(重量％)的羥丙甲基纖維素，約30％至40％(重量％)的乳糖，約0.5％至3％(重量％)的膠狀二氧化矽，約0.5％至5％(重量％)的檸檬酸(USP級)，約1％至3％(重量％)的滑石，以及約0.5％至3％(重量％)的硬脂酸鎂。藥片劑的製備為將克拉黴素，羥丙甲基纖維素，乳糖，及檸檬酸的混合物加入混合器混合約5分鐘。獲得的粉末混合物於造粒機中與純水混合，直到顆粒生成。
打片劑顆粒在攝氏50度下乾燥約16小時。乾燥後的顆粒通過一裝有30目篩網的Fitzmil粉碎器，與膠狀二氧化矽，硬脂酸鎂，與滑石分別混合，最後以迴旋加壓打片劑機配合橢圓形衝壓來壓縮成錠。
上色壓制的藥片劑以OPADRY WHITE塗覆，即先於純水中散勻OPADRYWHITE然後以平盤披覆機塗覆上此水溶液。壓製藥片劑以塗層料分散塗覆，直到達到大約1％的理論披覆程度。
釋放成品藥片劑與參考配方一併於醋酸緩衝溶液(酸鹼值5)中測試，根據美國藥典中所描述的流程，第二型設備，速度50rpm(轉每分鐘)，n＝3並得到下述的釋出範型
結果證實以實施例2的方法與配方製備的克拉黴素的釋出範型為零級。
實施例3造粒克拉黴素500毫克長效釋放錠，是以溼式造粒法製備。每一藥片劑包含500毫克微粒化克拉黴素(USP級)，約0.1％至0.9％(重量％)的聚乙烯吡咯烷酮，約3％至4％(重量％)的羥丙甲基纖維素，約30％至45％(重量％)的無水乳糖，約0.1％至5％(重量％)的膠狀二氧化矽，約0.5％至4.5％(重量％)的檸檬酸(USP級)，約0.5％至5％(重量％)的滑石，約0.1％至5％(重量％)的硬脂酸鎂。藥片劑的製備為將聚乙烯吡咯烷酮，一半所需的無水乳糖，及檸檬酸的混合物通過25目篩網，然後將混合物加入造粒機。克拉黴素與另一半的無水乳糖加入造粒機，混合約10分鐘。獲得的混合/混勻物與純水，即造粒液，於造粒機中混合直到顆粒生成。
打片劑顆粒在攝氏50度下隔夜乾燥。乾燥後的顆粒通過一裝設有#813目篩網的Comil粉碎器(可由加拿大渥太華市Quadro公司獲得)。篩過的顆粒與滑石，膠狀二氧化矽，羥丙甲基纖維素與硬脂酸鎂混合約共12分鐘，然後以迴旋加壓打片劑機配合橢圓形衝壓來壓縮成片劑。
腸溶性包覆壓制後藥片劑塗覆以Eudragit L30 D-55(可由Rohm America公司取得)與丙二醇，即先於純水中散勻Eudragit L30 D-55與丙二醇，然後以平盤披覆機於壓制後藥片劑上塗覆此水溶液。壓製藥片劑以披覆料分散塗覆，直到達到大約1％的理論披覆程度。
釋放成品藥片劑與參考配方一併於磷酸緩衝溶液(酸鹼值5)中測試，根據美國藥典中所描述的流程，第二型設備，速度50rpm(轉每分鐘)，n＝3並得到下述的釋出範型
結果證實以實施例3的方法與配方製備的克拉黴素的釋出範型為零級。
實施例4造粒克拉黴素500毫克長效釋放錠，是以溼式造粒法製備。每一藥片劑包含500毫克微粒化克拉黴素(USP級)，佔重量約2％至4.5％(重量％)的羥丙甲基纖維素，約20％至40％(重量％)的無水乳糖，約0.1％至2％(重量％)的聚山梨醇酐脂肪酸酯80，約0.1％至5％(重量％)的膠狀二氧化矽，約0.5％至5％(重量％)的檸檬酸(USP級)，約0.5％至5％(重量％)的滑石，以及約0.1％至4％(重量％)的硬脂酸鎂。藥片劑的製備為羥丙甲基纖維素，一半所需的無水乳糖，及檸檬酸的混合物通過25目篩網，然後加入造粒機。克拉黴素與另一半無水乳糖加入造粒機中，混合約10分鐘。獲得的混合/混勻物與聚山梨醇酐脂肪酸酯80的水溶液於造粒機中混合，混勻直到顆粒生成。
打片劑顆粒在攝氏50度下隔夜乾燥。乾燥後的顆粒通過一裝設有#813目篩網的Comil粉碎器(可由加拿大渥太華市Quadro公司獲得)。篩過的顆粒與篩過的滑石，膠狀二氧化矽，與硬脂酸鎂混合約共12分鐘，然後以迴旋加壓打錠機配合橢圓形衝壓來壓縮成錠。
腸溶性包覆壓制後藥片劑塗覆以Eudragit L30 D-55(可由Rohm America公司取得)，氯化鈉，與丙二醇的溶液。獲得的溶液以平盤披覆機塗覆於壓制後藥片劑。壓製藥片劑以披覆料分散塗覆，直到達到大約1％的理論披覆程度。
釋放成品藥片劑與參考配方一併於磷酸緩衝溶液(酸鹼值5)中測試，根據美國藥典中所描述的流程，第二型設備，速度50rpm(轉每分鐘)，n＝3並得到下述的釋出範型
成品藥片劑也在磷酸緩衝溶液(酸鹼值6.8)中測試，根據美國藥典中所描述的流程，第二型設備，速度50rpm(轉每分鐘)，n＝3並得到下述的釋出範型
結果證實以實施例4的方法與配方製備的克拉黴素的釋出範型為零級。
實施例5克拉黴素500毫克長效釋放錠，是根據本發明實施例來製備。本發明的長時釋放錠與參考配方以進行兩方交插先導食物效應生體可用率試驗(2-waycrossover pilot food-effect bioavailability test)一起測試。6個健康受試者相對於參考配方的平均吸收範型如下所述
附註AUC指以血清中克拉黴素濃度(例如μg/mL)為Y軸，時間為X軸作圖所得曲線下方面積；Cmax指上述曲線中最大血清濃度。
雖然前述皆是指向本發明的具體實施例，但本發明其餘及更進一步的實施例可在不偏離本發明權利要求範圍的前提下被進一步推演，其範疇是由所附的權利要求範圍所決定。
權利要求
1.一種藥學組合物，包含一活性治療劑；重量百分比約0.1％至4.9％的一藥學可接受的聚合物；及重量百分比約0.1％至30％的一藥學可接受酸，其中該藥學組合物中該活性治療劑的釋出範型為零級。
2.如權利要求1所述的藥學組合物，其特徵在於該活性治療劑是選自由下列化合物組成的群組中，包括抗生素、紅黴素、克拉黴素、阿齊黴素、安莫西林、四環黴素、抗高血壓劑、鈣離子通道阻斷劑、貝他阻斷劑、鎮痛劑、抗腫瘤用藥、抗瘧疾藥、非類固醇型抗發炎藥、抗心律不整用藥及其衍生物及其組合。
3.如權利要求1所述的藥學組合物其特徵在於該藥學組合物包含重量百分比約10％至95％的活性治療劑。
4.如權利要求1所述的藥學組合物，其特徵在於該藥學可接受的聚合物是選自由下列化合物組成的群組中，包括親水性聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、烷基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、纖維素醚、醋酸乙烯/巴豆油酸的共聚物、甲丙烯酸共聚物、順丁烯二酸酐/甲基乙烯基醚共聚物、甲丙烯酸羥甲酯、聚環氧乙烷、麥芽糖糊精、天然膠、黃原膠及其衍生物與其組合。
5.如權利要求1所述的藥學組合物，其特徵在於該藥學可接受的聚合物為高黏稠級的羥丙甲基纖維素，其黏稠係數高於5,000釐泊(cps)。
6.如權利要求1所述的藥學組合物，其特徵在於該藥學可接受的聚合物為高黏稠級的聚乙烯吡咯烷酮，其黏稠係數高於約55釐泊(cps)。
7.如權利要求4所述的藥學組合物，其特徵在於該藥學可接受的聚合物為羥丙甲基纖維素與聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
8.如權利要求1所述的藥學組合物，其特徵在於該組合物包含約重量百分比0.1％至4.5％的羥丙甲基纖維素。
9.如權利要求1所述的藥學組合物，其特徵在於藥學可接受的酸是選自由下列化合物組成的群組中，包括有機酸、羧酸、酮酸、b-羥酸及其衍生物與其組合。
10.如權利要求1所述的藥學組合物，其特徵在於還包含一種或更多種藥學可接受的賦形劑，該賦形劑是選自由下列化合物組成的群組中，包括填充劑、添加劑、黏合劑、混合劑、界面活性劑、乳化劑、分散劑、消泡劑、潤滑劑、不黏結劑、調和劑、塗層材料、滑動劑、抗黏結劑、稀釋劑、染料、色素、擴散劑、溼潤劑及其衍生物與其組合。
11.如權利要求1所述的藥學組合物，其特徵在於該藥學組合物包含重量百分比約30％至80％)的紅黴素衍生物，重量百分比約1.5％至4.5％的羥丙甲基纖維素，重量百分比約0.1％至10％的羧酸。
12.如權利要求1所述的藥學組合物，其特徵在於該藥學組合物包含重量百分比約30％至80％的克拉黴素，重量百分比約1.5％至4.5％的羥丙甲基纖維素，重量百分比約0.1％至10％的檸檬酸，與重量百分比約10％至50％的乳糖。
13.一種長效釋出型藥學組合物，其包含一由藥學混合物所組成的核心；與一由一藥學可接受的塗層材料所組成的塗層，其中該藥學混合物包含一活性治療劑；一重量百分比約0.1％至4.9％的藥學可接受聚合物；及一重量百分比約0.1％至30％的藥學可接受酸，使得該活性治療劑的釋出範型為零級釋放速率。
14.如權利要求13所述的長效釋出型藥學組合物，其特徵在於該活性治療劑含量約為該長效釋出型藥學組合物總量的重量百分比10％至95％間，且該活性治療劑是選自由以下化合物組成的群組中，包括抗生素、紅黴素、克拉黴素、阿齊黴素、安莫西林、四環黴素、抗高血壓劑、鈣離子通道阻斷劑、貝他阻斷劑、鎮痛劑、抗瘧疾藥、抗腫瘤用藥、非類固醇抗發炎藥、利尿劑、抗心律不整用藥及其衍生物與其組合。
15.如權利要求13所述的長效釋出型藥學組合物，其特徵在於還包含一種或更多種藥學可接受的賦形劑，該賦形劑是選自由下列化合物組成的群組中，包括填充劑、添加劑、黏合劑、混合劑、界面活性劑、乳化劑、分散劑、消泡劑、潤滑劑、不黏結劑、調和劑、塗層材料、滑動劑、抗黏結劑、稀釋劑、染料、色素、擴散劑、溼潤劑及其衍生物與其組合。
16.如權利要求13所述的長效釋出型藥學組合物，其特徵在於藥學可接受的塗層材料是選自由由下列化合物組成的群組中，包括染料、色素、著色劑、腸溶性聚合物、增塑劑、快速分解塗層材料、甲丙烯酸共聚合物、羥丙甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素乙酸酯、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲乙基纖維素、纖維素乙醯苯二甲酸酯、崩散劑、聚乙二醇、丙二醇及其衍生物與其組合。
17.如權利要求13所述的長效釋出型藥學組合物，其特徵在於該藥學可接受的塗層材料是可使該活性治療劑於酸鹼值5或更高的狀況下快速崩散。
18.如權利要求13所述的長效釋出型藥學組合物，其特徵在於該藥學可接受的聚合物是選自由下列化合物組成的群組中，包括親水性聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、烷基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、纖維素醚、醋酸乙烯/巴豆油酸的共聚合物、甲基丙烯酸共聚合物、順丁烯二酸酐/甲基乙烯基醚共聚合物、甲丙烯酸羥甲酯、聚環氧乙烷、麥芽糖糊精、天然膠、黃原膠及其衍生物與其組合。
19.如權利要求13所述的長效釋出型藥學組合物，其特徵在於該藥學可接受的酸是選自由下列化合物組成的群組中，包括有機酸、羧酸、酮酸、α-羥酸、β-羥酸及其衍生物與其組合。
20.如權利要求13所述的長效釋出型藥學組合物，其特徵在於該藥學混合物是製備成下列型式，包括粗顆粒、球體珠，片劑，圓粒，細顆粒，塗覆珠，塗覆圓粒、塗覆顆粒及其組合物與其混合物。
21.一種長效釋出型藥學組合物，包含一藥學混合物的核心，其包含重量百分比約10％至95％的一種抗生素、重量百分比約0.1％至4.9％的一種藥學可接受聚合物，及重量百分比約0.1％至30％的一種藥學可接受酸；與一由藥學可接受的塗層材料所組成的塗層，致使該抗生素的釋出範型為零級釋放速率。
22.如權利要求21所述的長效釋出型藥學組合物，其特徵在於該藥學混合物物包含重量百分比約30％至80％的克拉黴素，重量百分比約1.5％至4.5％的羥丙甲基纖維素，重量百分比約0.1％至30％的檸檬酸，與重量百分比約10％至50％的乳糖。
23.如權利要求21所述的長效釋出型藥學組合物，其特徵在於該藥學混合物是被壓製成為粗顆粒。
24.如權利要求21所述的長效釋出型藥學組合物，其特徵在於該藥學可接受的塗層材料為Eudragit。
25.一種製備一藥學組合物的方法，包含形成一具有一藥學混合物的核心；與以一由藥學可接受的塗層材料所組成的塗層包覆該核心，其中該藥學混合物包含一活性治療劑；一重量百分比約0.1％至4.9％的藥學可接受的聚合物；與一重量百分比約0.1％至30％的藥學可接受酸。
26.如權利要求25所述的方法，其特徵在於還包含將該藥學組合物壓製成選自以下群組的劑型，包括一口服劑型、一固體劑型及其組合。
27.如權利要求25所述的方法，其特徵在於該核心是藉助混合該藥學混合物並將該混合物壓製成錠的方式所製備而成。
28.如權利要求25所述的方法，其特徵在於該核心是以選自乾式造粒法與溼式造粒法的技術所製備而成的。
29.如權利要求25所述的藥學組合物，其特徵在於該活性治療劑活性治療劑是選自由下列化合物組成的群組中，包括抗生素、紅黴素、克拉黴素、阿齊黴素、安莫西林、四環黴素、抗高血壓劑、鈣離子通道阻斷劑、貝他阻斷劑、鎮痛劑、抗腫瘤用藥、抗瘧疾藥、非類固醇型抗發炎藥、利尿劑、抗心律不整用藥及其衍生物及其組合。
30.一種施用一長效釋出型藥學組合物的方法，包含施用一有效量的權利要求1所述的組合物到一哺乳動物身上，以治療一細菌感染。
全文摘要
本發明實施例提供藥學物質組合物，諸如長效釋放劑型組合物之類的口服藥物組合物的製備方法，與治療感染的方法。具體說，本發明是關於包含一藥物與一載體材料的配方。本發明一方面提供一種藥學配方，其包含一活性治療劑，一約重量百分比0.1％至4.9％的藥學可接受聚合物，及一約重量百分比0.1％至30％的藥學可接受的酸，其中該藥學組合物的該活性治療劑的釋出範型為零級。本發明另一方面提供製備及施用一口服劑型的藥學抗生素組合物(例如，片劑)的方法。
文檔編號A61K31/7048GK1812768SQ200480015472
公開日2006年8月2日 申請日期2004年5月21日 優先權日2003年6月3日
發明者傑妮·俐瑩·林, 黃大偉, 周三郎 申請人:美商·拜爾奇股份有限公司