一種l-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法
2023-06-28 07:04:31
專利名稱：一種l-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化工領域，具體地說是一種L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法。 L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯可以作為合成L-天冬氨酸衍生物的中間體，或作為手性源用於大量有機化合物或藥物的合成。對於L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的製備，國內外報導的文獻僅有以L-天冬氨酸-α-苄酯為起始原料，以甲醇為溶劑，與二氯亞碸反應製得 L-天冬氨酸-4-甲酯-1-節酯(詳見 W02010138368,US20100249190,W02009102694, US20090202483等)；但原料L-天冬氨酸-α -苄酯價格昂貴，且反應條件為酸性，容易與甲醇發生酯交換反應；此外，二氯亞碸遇水則容易生成酸性氣體，對生產設備的腐蝕性強。本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯新的合成方法，以降低生產成本和反應要求，適合工業化規模生產。為此，本發明採用的技術方案如下一種L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，包括以下步驟以成本低廉、易得的L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽為原料，依次經過與二碳酸二叔丁酯的叔丁氧羰基保護反應、與苄溴的酯化反應以及脫叔丁氧羰基保護的反應， 得到L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。本發明的具體合成工藝路線如下(其中Boc為叔丁氧羰基)所述的叔丁氧羰基保護反應為以L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽為原料，在鹼存在的條件下，在有機溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應；反應結束後減壓脫溶，然後加入HCl水溶液調ρΗ至2 3，再加入石油醚提取反應中過量的二碳酸二叔丁酯(石油醚層棄去)， 水相再用乙酸乙酯萃取，所得的有機相經過鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到中間體 N-Boc-L-天冬氨酸-β -甲酯；L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽與二碳酸二叔丁酯的摩爾比優選為1 1.5 2;所述的有機溶劑為甲醇或四氫呋喃，有機溶劑與L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽的質量比優選為10 20 1 ；所述的鹼為三乙胺或碳酸氫鈉，鹼與L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽的摩爾比優選為2 4. 5 1。所述的N-Boc-L-天冬氨酸-β -甲酯與苄溴的酯化反應為在鹼的存在下，在有機溶劑中，中間體N-Boc-L-天冬氨酸-β -甲酯與苄溴反應；反應結束後，緩慢加入三甲胺鹽酸鹽，攪拌半小時後過濾，濾液加水和乙酸乙酯洗滌、萃取，有機相再經過鹽水洗滌，無
背景技術：
發明內容水硫酸鈉乾燥，濃縮得到中間體N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯；N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯與苄溴的摩爾比優選為1 1 3;有機溶劑為乙腈、DMF、丙酮中的任意一種，有機溶劑與N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的質量比優選為10 30 1 ；所述的鹼為碳酸鉀或三乙胺，鹼與N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的摩爾比優選為2 3 I0所述的脫叔丁氧羰基保護的反應為往N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯苄酯的粗品中，加入鹽酸和二氧六環的混合物或者50 %的三氟乙酸和二氯甲烷的混合物，室溫攪拌反應6 24小時，N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯與鹽酸和二氧六環的混合物或者三氟乙酸和二氯甲烷的混合物的摩爾比優選為1 4 20;反應結束後，常規後處理，加鹼游離得到產品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。本發明的有益效果本發明提供了一種新的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，與現有文獻報導的方法相比，雖然步驟要長兩步，但所用的原料均為廉價、易得，反應條件溫和，對生產設備的要求不高。第一步的叔丁氧羰基保護的反應中，利用石油醚提取除去過量的二碳酸二叔丁酯，從而避免了常規柱層析純化的方法，簡化了工藝。在第二步與苄溴的酯化反應中，採用三甲胺來除去過量的苄溴，既避免了產品的柱層析純化，也降低了後處理中除去過量苄溴難度和危險性，三步反應的總收率在70 80%，產品純度大於 98.5%。本發明的工藝流程操作簡便、對生產設備要求不高，既適合規模較大的工業化生產，也適用於實驗室小量製備。本發明的內容結合以下實施例作更進一步的說明，但本發明的內容不僅限於實施例中所涉及的內容。
具體實施例方式實施例1N-Boc-L-天冬氨酸_ β _甲酯的合成在室溫下，將L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽(9. 18g,50mmol)溶於120mL甲醇中， 加入三乙胺(20. 24g,200mmol)和二碳酸二叔丁酯(21. 8g，1 OOmmo 1)。反應液室溫攪拌過夜後，將反應液濃縮至幹。然後加入冷的INHCl水溶液調pH = 2 3，用石油醚IOOmLX2萃取(棄去)，水相用乙酸乙酯80mLX4萃取。合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。 過濾，減壓蒸去溶劑，得粘稠狀液體12. Ig,收率98%。N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯苄酯的合成往250mL反應瓶，通氮氣，分別加入N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯(5g，20mmol)，乙腈IQmL, 6. 8g溴苄(0. (Mmol)，碳酸鉀(8. 3g，0. 06mol)，室溫攪拌反應，TLC檢測(二氯甲烷甲醇=10 1作洗脫劑，高錳酸鉀+5%碳酸鈉溶液作顯色劑)原料反應完或HPLC 檢測產品和溴苄的相對比例基本不變，冷卻到O 5°C左右，加三甲胺鹽酸鹽3. 8g，攪拌1 小時，加乙酸乙酯70mL，攪拌10分鐘，過濾，用35mL乙酸乙酯洗濾渣，加水70mL，搖勻分層， 2X60mL乙酸乙酯萃取水相，合併有機相，50mL飽和鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，脫溶劑後得產品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯5. 8g，收率85 %，純度95. 1%.L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成往粗品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯(5g，15mmol)中加入20mL 3N的HCl/二氧六環溶液，室溫攪拌6小時。反應結束後，常規後處理加鹼游離後得到產品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯3. 34g，收率95 %，純度98. 9 %。實施例2N-Boc-L-天冬氨酸-β -甲酯的合成在室溫下，將L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽(9. 18g,50mmol)溶於50mL水中， 攪拌下依次加入碳酸氫鈉(8. 4g，IOOmmol)，IOOmL四氫呋喃和二碳酸二叔丁酯(21. Sg, lOOmmol)。反應液室溫攪拌過夜後，將反應液濃縮至幹。然後加入冷的IN HCl水溶液調pH =2 3，用石油醚IOOmLX 2萃取(棄去)，水相用乙酸乙酯SOmLX 4萃取。合併有機相， 用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，得粘稠狀液體11. 4g，收率92%。N-Boc-L-天冬氨酸~4~甲酯苄酯的合成往250mL反應瓶，通氮氣，分別加入N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯(5g，20mmol)， DMF 70mL, 6. 8g溴苄(0. 04mol)，碳酸鉀(8. 3g，0. 06mol)，室溫攪拌反應過夜，TLC檢測(二氯甲烷甲醇=10 1作洗脫劑，高錳酸鉀+5%碳酸鈉溶液作顯色劑)原料反應完或 HPLC檢測產品和溴苄的相對比例基本不變，冷卻到O 5°C左右，加三甲胺鹽酸鹽3. Sg, 攪拌1小時，加乙酸乙酯70mL，攪拌10分鐘，過濾，用35mL乙酸乙酯洗濾渣，加半飽和鹽水70mL，搖勻分層，2X60mL乙酸乙酯萃取水相，合併有機相，用3 X IOOmL半飽和鹽水洗， 50mL飽和鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，脫溶劑後得產品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯5. 4g，收率80%，純度94. 6% οL-天冬氧酸-4-甲酯-1-苄酯的合成往粗品N-Boc-L-天冬氨酸_4_甲酯苄酯(5g，15mmol)中加入23mL 50%的 TFA/ 二氯甲烷溶液，室溫攪拌24小時。反應結束後，常規後處理加鹼游離後得到產品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯2. 92g，收率92%，純度98. 7%0實施例3N-Boc-L-天冬氨酸_ β _甲酯的合成在室溫下，將L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽(9. 18g,50mmol)溶於120mL甲醇中， 加入三乙胺(20. 24g，200mmol)和二碳酸二叔丁酯(16. 4g，75mmol)。反應液室溫攪拌過夜後，將反應液濃縮至幹。然後加入冷的IN HCl水溶液調pH = 2 3，用石油醚IOOmLX 2萃取(棄去)，水相用乙酸乙酯80mLX4萃取。合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。 過濾，減壓蒸去溶劑，得粘稠狀液體11. 9g，收率97%。N-Boc-L-天冬氨酸_4_甲酯苄酯的合成往250mL反應瓶，通氮氣，分別加入N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯(5g，20mmol)， DMF 70mL, 6. 8g溴苄(0. 04mol)，三乙胺(4. 05g, 40mmol)，室溫攪拌反應2小時，再滴加三乙胺(4.05g，40mmol)攪拌過夜，TLC檢測(二氯甲烷甲醇=10 1作洗脫劑，高錳酸鉀 +5%碳酸鈉溶液作顯色劑)原料反應完或HPLC檢測產品和溴苄的相對比例基本不變，冷卻到O 5°C左右，加三甲胺鹽酸鹽3. 8g，攪拌1小時，加乙酸乙酯70mL，攪拌10分鐘，過濾， 用35mL乙酸乙酯洗濾渣，加半飽和鹽水70mL，搖勻分層，2X60mL乙酸乙酯萃取水相，合併有機相，用3 X IOOmL半飽和鹽水洗，50mL飽和鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，脫溶劑後得產品 N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯5. lg，收率75%，純度95.3%。L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往粗品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯(5g，15mmol)中加入20mL 3N的HCl/ 二氧六環溶液，室溫攪拌6小時。反應結束後，常規後處理加鹼游離後得到產品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯3. 37g，收率96 %，純度99. O %。實施例4N-Boc-L-天冬氨酸-β -甲酯的合成在室溫下，將L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽(9. 18g,50mmol)溶於120mL甲醇中， 加入三乙胺(20. 24g,200mmol)和二碳酸二叔丁酯(21. 8g，1 OOmmo 1)。反應液室溫攪拌過夜後，將反應液濃縮至幹。然後加入冷的INHCl水溶液調pH = 2 3，用石油醚IOOmLX2萃取(棄去)，水相用乙酸乙酯80mLX4萃取。合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。 過濾，減壓蒸去溶劑，得粘稠狀液體12. Ig,收率98%。N-Boc-L-天冬氨酸~4~甲酯苄酯的合成往250mL反應瓶，通氮氣，分別加入N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯(5g，20mmol)，丙酮70mL, 6. 8g溴苄(0. 04mol)，碳酸鉀(8. 3g，0. 06mol)，，室溫攪拌過夜，TLC檢測(二氯甲烷甲醇=10 1作洗脫劑，高錳酸鉀+5%碳酸鈉溶液作顯色劑)原料反應完或HPLC 檢測產品和溴苄的相對比例基本不變，冷卻到O 5°C左右，加三甲胺鹽酸鹽3. 8g，攪拌1 小時，加乙酸乙酯70mL，攪拌10分鐘，過濾，用35mL乙酸乙酯洗濾渣，加水70mL，搖勻分層， 2X60mL乙酸乙酯萃取水相，合併有機相，用IOOmL飽和鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，脫溶劑後得產品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯5. 64g，收率83%，純度95. 0%。L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成往粗品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯(5g，15mmol)中加入20mL 3N的HCl/ 二氧六環溶液，室溫攪拌6小時。反應結束後，常規後處理加鹼游離後得到產品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯3. 28g，收率93.5%,純度98. 8%。實施例5N-Boc-L-天冬氨酸_ β _甲酯的合成在室溫下，將L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽(9. 18g,50mmol)溶於120mL甲醇中， 加入三乙胺(20. 24g,200mmol)和二碳酸二叔丁酯(21. 8g，1 OOmmo 1)。反應液室溫攪拌過夜後，將反應液濃縮至幹。然後加入冷的INHCl水溶液調pH = 2 3，用石油醚IOOmLX2萃取(棄去)，水相用乙酸乙酯80mLX4萃取。合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。 過濾，減壓蒸去溶劑，得粘稠狀液體12. Ig,收率98%。N-Boc-L-天冬氨酸_4_甲酯苄酯的合成往250mL反應瓶，通氮氣，分別加入N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯(5g，20mmol)，乙腈70mL, 10. 2g溴苄(0. 06mol)，三乙胺(4. 05g, 40mmol)，室溫攪拌反應2小時，再滴加三乙胺(4.05g，40mmol)攪拌過夜，TLC檢測(二氯甲烷甲醇=10 1作洗脫劑，高錳酸鉀 +5%碳酸鈉溶液作顯色劑)原料反應完或HPLC檢測產品和溴苄的相對比例基本不變，冷卻到O 5°C左右，加三甲胺鹽酸鹽5. 7g，攪拌1小時，加乙酸乙酯70mL，攪拌10分鐘，過濾， 用35mL乙酸乙酯洗濾渣，加水70mL，搖勻分層，2X60mL乙酸乙酯萃取水相，合併有機相，用 IOOmL飽和鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，脫溶劑後得產品N-Boc-L-天冬氨酸_4_甲酯-1-苄酯5. 3g，收率78%，純度95.9%。L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成
往粗品N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯(5g，15mmol)中加入20mL 3N的HCl/ 二氧六環溶液，室溫攪拌6小時。反應結束後，常規後處理加鹼游離後得到產品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯3. 3g，收率94. 1%,純度99. 1%.
權利要求
1.一種L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，其步驟如下以L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽為原料，依次經過與二碳酸二叔丁酯的叔丁氧羰基保護反應、與苄溴的酯化反應以及脫叔丁氧羰基保護的反應，得到L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。
2.根據權利要求1所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，其特徵是所述的叔丁氧羰基保護反應是以L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽為原料，在鹼存在條件下，在有機溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應；反應結束後減壓脫溶，然後加入HCl水溶液調ρΗ至2 3， 再加入石油醚提取反應中過量的二碳酸二叔丁酯，石油醚層棄去，水相再用乙酸乙酯萃取， 所得的有機相經過鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到中間體N-Boc-L-天冬氨酸-β -甲
3.根據權利要求2所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，其特徵是所述的叔丁氧羰基保護反應中，L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為 1 1. 5 2。
4.根據權利要求2所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，其特徵是所述的叔丁氧羰基保護反應中，所述的有機溶劑為甲醇或四氫呋喃，有機溶劑與L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽的質量比為10 20 1。
5.根據權利要求2所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，其特徵是所述的叔丁氧羰基保護反應中，所述的鹼為三乙胺或碳酸氫鈉，鹼與L-天冬氨酸-β -甲酯鹽酸鹽的摩爾比為2 4. 5 1。
6.根據權利要求2所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，其特徵是所述的N-Boc-L-天冬氨酸-β -甲酯與苄溴的酯化反應是在鹼的存在下，在有機溶劑中，中間體N-Boc-L-天冬氨酸-β -甲酯與苄溴反應；反應結束後，緩慢加入三甲胺鹽酸鹽，攪拌，過濾，濾液加水和乙酸乙酯洗滌、萃取，所得的有機相再經過鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到中間體N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。
7.根據權利要求6所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，其特徵是所述的酯化反應中，N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯與苄溴的摩爾比為1 1 3。
8.根據權利要求6所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，其特徵是所述的酯化反應中，有機溶劑為乙腈、DMF、丙酮中的任意一種，有機溶劑與N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的質量比為10 30 1。
9.根據權利要求6所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，其特徵是所述的酯化反應中，鹼為碳酸鉀或三乙胺，鹼與N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的摩爾比為2 3 1。
10.根據權利要求6所述的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，其特徵是脫叔丁氧羰基保護的反應中，用鹽酸和二氧六環的混合物或者三氟乙酸和二氯甲烷的混合物去除叔丁氧羰基，N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯與鹽酸和二氧六環的混合物或者三氟乙酸和二氯甲烷的混合物的摩爾比為1 4 20。
全文摘要
本發明提供一種L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成工藝。目前的一種方法以L-天冬氨酸-α-苄酯為起始原料，以甲醇為溶劑，與二氯亞碸反應製得L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯；但原料L-天冬氨酸-α-苄酯價格昂貴，且反應條件為酸性，容易與甲醇發生酯交換反應。本發明採用的技術方案為一種L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，以L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽為原料，依次經過與二碳酸二叔丁酯的叔丁氧羰基保護反應，與苄溴的酯化反應以及脫叔丁氧羰基保護的反應得到L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。本發明成本低廉，反應條件溫和，後處理工藝簡便，易於操作，既適合適合工業化規模生產，又適合實驗室小量製備。
文檔編號C07C227/20GK102381999SQ20111027163
公開日2012年3月21日 申請日期2011年9月14日 優先權日2011年9月14日
發明者姜洪建, 金富強, 聞建明 申請人:杭州澳賽諾化工有限公司