用於半合成帕克裡紫杉精及其類似物的中間體和方法
2023-06-28 02:24:31
專利名稱：用於半合成帕克裡紫杉精及其類似物的中間體和方法
技術領域：
本發明涉及使用新的中間體10—脫乙醯基—漿果赤黴素Ⅲ衍生物半合成帕克裡紫杉精(Paclitaxel)及其類似物，以及用於製備這些衍生物的方法。這些新的衍生物在7位上含有碳酸酯取代基，如叔丁氧—碳酸酯。
背景技術：
帕克裡紫杉精(Paclitaxel)，一種熟知的具有廣譜抗腫瘤活性的有效抗腫瘤化合物，具有如下式(Ⅰ)所示的結構 含有該化合物的市售藥品可以購得，例如用於治療女性卵巢和乳腺癌。由於這些原因，每年需要越來越多這種化合物的供給。Paclitaxel和漿果赤黴素Ⅲ很難從不同種紫杉屬類樹幹皮中提取，通常產率較低。因此需要尋找這種化合物的另一種來源。
科技和專利文獻中已經報導了幾種合成方法。美國專利RE—34227(授權的美國專利4924011)公開了使用10—脫乙醯基—漿果赤黴素Ⅲ衍生物半合成Paclitaxel的方法，其中在7位用三烷基甲矽烷基、具體如三乙基甲矽烷基(「TES」)保護，用乙醯基在10位也進行保護。使得該漿果赤黴素Ⅲ衍生物與(2R，3S)—N—苯甲醯基—2—O—(1—乙氧基乙基)—3苯基—異絲氨酸化合物反應，然後脫去保護基團得到Paclitaxel。
在PCT申請WO—93／06094中，按照如下方法製備Paclitaxel將β—內醯胺化合物的側鏈前體與7—O—TES—漿果赤黴素Ⅲ衍生物反應製得7—TES—漿果赤黴素Ⅲ反應產物。在溫和條件下進行酸的反應後處理獲得Paclitaxel。
在美國專利5476954中，由在7和10位上含有2，2，2—三—氯乙氧基—羰基(「TROC」)保護的10—脫乙醯基—漿果赤黴素Ⅲ衍生物為原料，進行Paclitaxel的合成。
人們熟知合成Paclitaxel中的關鍵步驟是用容易脫去的離去基團選擇性地保護7位。這是因為在紫杉環(Taxane)結構中那個位置的羥基比在10或13位上的羥基更具有活性，待合成的Paclitaxel產物要求在此位置上有羥基。然而直到現在，最有用的保護基團被認為是TES。當使用20摩爾反應物時，10—脫乙醯基—漿果赤黴素Ⅲ與TES的衍生產率通常約為85％。按照PCT申請WO—93／06094及其美國相關文獻，如美國專利5574156中的介紹，使用5當量乙醯氯的乙醯化步驟製得約85％的7—TES—漿果赤黴素Ⅲ。
然而考慮到Paclitaxel的重要性，希望有一種新的改進的製備方法。
本發明提供了這樣一種改進的合成Paclitaxel及其類似物的方法，主要使用新的10—脫乙醯基—漿果赤黴素Ⅲ衍生物作為中間體。
發明概述本發明涉及用於半合成Paclitaxel的中間體，包括式(Ⅱ)所示化合物 其中A是 R1是羥基保護基團或氫原子；以及R2是羥基保護基團或氫原子。
羥基保護基團的例子包括C1—4羧酸醯基，例如乙醯基、三烷基甲矽烷基，其中每個烷基含有1—3個碳原子，如上定義的基團A，例如下式所示的叔丁氧羰基 因此優選的R1為C1—4羧酸醯基，例如乙醯基、三烷基甲矽烷基，其中每個烷基含有1—3個碳原子或如上定義的基團A，例如為叔丁氧羰基。
R2可以是這些基團的任何一種，但是由於13—羥基的反應活性較低，保護與否並不重要，因此R2可以為氫。
在半合成Paclitaxel的過程中，在恰當保護的漿果赤黴素Ⅲ衍生物的13位上引入N—苯甲醯基(2R，3S)—3—苯基異絲氨酸基團。得到的保護的Paclitaxel衍生物如通式(Ⅱa)所示 其中A是 R1是羥基保護基團或氫原子；以及R2a是具有如下結構的(2R，3s)—3—苯基異絲氨酸衍生物 其中R3是羥基保護基團，例如A(如上定義)、甲氧基甲基、1—乙氧基乙基、苄氧基甲基、β—三烷基甲矽烷基乙氧基甲基(其中每個烷基含有1—3個碳原子)、四氫吡喃基或2，2，2—三氯乙氧基羰基；或氫原子。
本發明還涉及通過形成中間體式(Ⅱa)化合物並除去A和R3基團形成Paclitaxel的步驟來製備Paclitaxel的方法。
為了製備式Ⅱ和Ⅱa化合物(其中R是乙醯基)，本發明的方法優選包括通過將10—脫乙醯漿果赤黴素Ⅲ與能夠引入叔丁氧羰基的反應試劑、例如叔丁氧焦碳酸酯反應製得7—叔丁氧羰基—10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ，形成中間體化合物Ⅱ。由此獲得的7—叔丁氧羰基—10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ然後可以被乙醯化，製得7—叔丁氧羰基—漿果赤黴素Ⅲ。
10—脫乙醯漿果赤黴素Ⅲ在大部分常用的溶劑中很難溶解，因此為了確保引入叔丁氧羰基的反應在可接受的速率和高產率下進行，溶劑的選擇顯得很重要。因此，例如l0—脫乙醯在二氯甲烷中很難溶解，如果使用二氯甲烷作為10—脫乙醯漿果赤黴素與叔丁氧焦碳酸酯反應的溶劑(例如參見下面實施例1)，反應在小規模下可以相當快的速率進行，但是當大規模操作時，反應變得很慢，以致於無法接受。
另一方面，如果使用極性質子惰性含氮溶劑，如吡啶進行反應(參見下面實施例8)，反應進行較快，但是由於副產物7，10—二(叔丁氧羰基)漿果赤黴素的形成，反應產率較低。
儘管由於產率較低使用吡啶作為溶劑有較小不利，但是考慮到較高的反應速率，在工業規模上使用吡啶作為溶劑還是有利的。也能進行該方法的下一步，即在10位上引入乙醯基，無需分離或純化所需的7—叔丁氧羰基—10—脫乙醯漿果赤黴素。即導入叔丁氧羰基的反應和乙醯化反應可以在一鍋中進行。
此外，如果原料是無定形(無水)的形式，與原料是結晶半水合物的形式相比反應進行較快。
然後可以將7—叔丁氧羰基漿果赤黴素Ⅲ的13位上的羥基轉化為如下結構的(2R，3S)—3—苯基異絲氨酸基團 其中R3是氫；即通過將7—叔丁氧羰基—漿果赤黴素Ⅲ與式(Ⅲ)的1，3—氧氮雜環戊烷衍生物反應 其中R4是芳基或含有1—5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基；R5是R4或叔丁氧基，每個R7和R8是滷代甲基。使用相對於1，3—氧氮雜環戊烷衍生物過量的7—叔丁氧羰基—漿果赤黴素Ⅲ化合物是有利的。
式(Ⅲ)的1，3—氧氮雜環戊烷衍生物為本發明的另一方面 其中R4、R5、R6和R7定義同上。優選R4是苯基，R5是苯基或叔丁氧基，每個R6和R7是ClCH2、—BrCH2—或F3C—基團。
式Ⅲ的1，3—氧氮雜環戊烷衍生物可以通過將式Ⅳ化合物與式R6R7CO(Ⅴ)的酮進行反應來製備 式Ⅳ和Ⅴ中，R4、R5、R6和R7定義同上，R8是R8OH的殘基，其中R8是例如C1－4烷基，例如甲基。
發明的詳細描述本發明提供了通過使用新的式(Ⅱ)和(Ⅱa)中間體半合成上文給出的通式(Ⅰ)的Paclitaxel的新方法。這些新的中間體是通用的中間體，也可以用於半合成多西紫杉精(docetaxel)和其他Paclitaxel的類似物。本發明也描述了它們的製備方法。
令人驚奇地發現，用某些碳酸酯化合物保護10—脫乙醯漿果赤黴素Ⅲ或具有相同基本結構的類似的紫杉環衍生物中7位上的羥基，能夠使得以這種衍生物製備Paclitaxel的方法得到改進。
一種優選的保護基團是叔丁氧基—焦碳酸酯(BOC) 該保護基團可取代在7位上，如需要還可以在10位上。
由於10位與7位不是同樣具有反應活性，l0位上可以使用許多其他的保護基團。尤其可以使用基團—OR1，其中R1是羥基保護基團或氫原子。可以使用許多羥基保護基團中的任意一種，包括上文描述的代表A的碳酸酯基團、美國專利5578739或5621121式Ⅲ化合物中的G1基團、美國專利5476954式Ⅲ化合物中的R2基團，或美國專利Re．34277式Ⅳ化合物中的R3取代基。
由10—脫乙醯漿果赤黴素Ⅲ可以獲得幾乎定量產率的7—BOC—l0—脫乙醯漿果赤黴素Ⅲ衍生物。使用BOC作為用於醇的保護基團以前在文獻中沒有報導過，尤其關於紫杉環結構。該基團在非常溫和的酸性條件下使用催化量的無機或有機酸、優選甲酸或F3C—COOH，可以很容易和選擇性地被除去。
7—BOC—10—脫乙醯漿果赤黴素Ⅲ或其類似物的合成可以在氯代溶劑中、優選使用二甲基甲醯胺作為輔助溶劑的二氯甲烷中進行。1摩爾10—脫乙醯基—漿果赤黴素Ⅲ或選定的紫杉環類似物在1．2當量乙基二異丙基胺和催化量的4—二甲基氨基吡啶存在下，可以與1．2—2．5當量的叔丁氧基—焦碳酸酯反應。在這些條件下可以獲得幾乎定量產率的7—BOC—衍生物。使用乙醯氯、溴或雙烯酮(見實施例)可以將該化合物轉化為7—BOC—10—乙醯基衍生物。
然後通過用式(Ⅲ)的1，3—氧氮雜環戊烷衍生物酯化13位上的羥基，可以將這些衍生物轉化為生物活性的化合物 其中R4是芳基或含有1—5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基；R5是R4或叔丁氧基團，每個R6和R7是滷代甲基。
反應通常在質子惰性溶劑，優選苯、甲苯、二甲苯、氯苯或乙苯中，優選在縮合劑，如二環己基碳二亞胺(DOC)和催化量的鹼，如二烷基氨基吡啶、優選4—二甲基氨基吡啶存在下，在50℃—100℃的溫度範圍內、優選在70℃下進行。
優選為了獲得所需的化合物，相對1摩爾保護的紫杉環來說使用4摩爾縮合劑和1．5摩爾l，3—氧氮雜環戊烷衍生物。除去反應副產物和溶劑後，可以分離出粗的13—酯。然後在甲醇中，在室溫下用催化量的無水HCl或在5℃—10℃的溫度範圍內、優選在0℃下用濃甲酸(98％)處理該化合物，直至7位上的BOC基團和13位側鏈上的保護基團R3完全脫保護。反應混合物用鹽水處理後，紫杉環衍生物可以用與水不混溶的溶劑、優選用乙酸乙酯萃取。蒸餾萃取劑後，紫杉環衍生物可以直接用合適的溶劑結晶或進行色譜法，使用矽膠，並優選由己烷／乙酸乙酯按合適比例組成的混合物作為洗脫劑。
此外，Paclitaxel及其類似物可以通過2位上用BOC酯化的丙基異絲氨酸酯化漿果赤黴素來製備。可以採用上文描述的使用1，3—氧氮雜環戊烷衍生物的反應條件。
13位上的羥基可以按照許多公開的其他方法進行酯化，例如美國專利5578739、5574156、5621121、5476954、5470866、4857653、4814470和Re．34277，以及歐洲專利申請0525589—A1。為了達到理解本發明所需的程度，該說明書的詳細描述中所引用的所有專利在此均作為參考引入本發明。
實施例下面報導的實施例，並不意味著限制本發明，僅用來表明該發明在實踐中如何進行。
實施例17—BOC—10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ的合成。
將500mg10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ樣品(0．92mMol)懸浮在CH2Cl2(5mL)和乙基二異丙基胺(1．10mMol，1．2當量)中，加入叔丁氧焦碳酸酯(240mg，1．10mMol，1．2當量)和DMAP(4—二甲基氨基吡啶，20mg)。
反應在室溫下攪拌48小時，然後加入同樣量的反應試劑並攪拌下再放置48小時。用CH2Cl2稀釋並用HCl和鹽水洗滌來處理反應物。乾燥後，獲得580mg 7—Boc—10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ，具有如下特徵熔點148℃—162℃；1H—NMR 200 Mhz，CDCl3，TMS作內標；Bz 8．10，brd，J 8；Bz 7．70，brt J8；Bz 7．55，br t J8；H2，5．64 d J7；H10，5．54，s；H7，5．36，dd，J 11．0，8．0；H5，4．95，d J8；H13，4．91，br t，J7．5； H2Oa， 4．32 d，J 8．0；H2Ob 4．26，d，J 8．0；H3，4．09 d，J 8．8；Ac．2．29s；H18 2．09 s；H19 1．83s；Boc 1．46s；H16 1．34 s；H17 1．20 s；1R(KBr) 3480(OH)，1740(br，C=O)，1603，1371，1275，1259，1158，1092，712．實施例27—BOC—10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ的合成。
將500mg10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ樣品(0．92mMol)溶解於1ml的二甲基甲醯胺中，並用4mlCH2Cl2稀釋。反應試劑和反應條件與實施例1相同。
實施例37—BOC—漿果赤黴素Ⅲ的合成。
將根據實施例1或2製備的644mg(1mMol)7—Boc—10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ溶解於5mL吡啶中，在0℃攪拌下、15小時內加入1．2g乙醯氯(15mMol)。當反應結束時，在攪拌下用CH2Cl2稀釋該溶液並用60mLH2O洗滌。有機相用H2O和稀HCl洗滌數次直至除去吡啶。真空蒸發無水硫酸鈉乾燥過的溶劑，並將殘餘物從己烷／丙酮中結晶。獲得660mg 7—Boc—漿果赤黴素Ⅲ，具有如下特徵熔點190—97℃1H—NMR 200Mhz，CDCl3，TMS 作內標；Bz 8．10 br d，J8；Bz 7．70 br t，J8；Bz7．55，br t J8；H2，5．64 d，J7；H10，5．52 s；H7，5．44 dd，J10．3，7．0；H5，4．98，d，J7．9；H13，4．50 br t；H2Oa，4．32d，J8．0；H2Ob 4．22 d，J8．0；H3，4．02 d，J6．7；Ac．2．30 s；H18 2．19s；Ac．2．16s；H19 1．80 s；Boc 1．48 s；H16 1．17 s；H17 1．07 s．實施例4帕克裡紫杉精(Paclitaxel)的合成。
在1．1當量DCC和60mg 4—二甲基氨基吡啶存在下，使得1．65gr(4S，5R)—2，2—二(氯甲基)—4—苯基—N—苯甲醯基—5—1，3—氧氮雜環戊烷酸在甲苯中與0．69gr 7—Boc—漿果赤黴素Ⅲ反應。在氬氣中攪拌，將反應混合物在60℃下保持12小時。
反應結束(TLC)後，過濾反應混合物中形成的不溶副產物，溶劑用H2O洗滌並真空蒸餾。將殘餘物溶解於10mL 0℃的濃甲酸中，並在該條件下保持2小時。反應混合物用100mL H2O稀釋，渾濁溶液用50mLCH2Cl2萃取3次。有機相用NaHCO3溶液、然後用H2O洗滌。真空濃縮Na2SO4乾燥後的有機相。殘餘物從乙醇／水中結晶，獲得0．81gr有文獻中已經報導的熟知特徵的Paclitaxel。
實施例510—脫乙醯漿果赤黴素Ⅲ與Boc—焦碳酸酯的反應將500mg 10—脫乙醯漿果赤黴素Ⅲ(0．92mMol)懸浮在CH2Cl2(5mL)和乙基二異丙基胺(190μL，1．10mMol，1．2mol當量)中，加入BOC—焦碳酸酯(240mg，1．10mMol，1．2mol當量)和DMAP(4—二甲基氨基吡啶，20mg)。反應在室溫下攪拌48小時，然後再加入BOC—焦碳酸酯(240mg，1．10mMol，總計2．4mol當量)和乙基二異丙基胺(190μl，1．10mMol，總計2．4mol當量)。再攪拌120小時後，反應用CH2Cl2稀釋並用HCl和鹽水洗滌進行處理。乾燥後，將殘餘物通過柱色譜法(約5g矽膠)純化。用己烷—EtOAc(6∶4)洗脫，得到327mgBOC DAB(產率55％，轉化率92％)。用ETOAc洗脫得到195mg回收的DAB。
實施例610—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ與BOC—ON的反應向含有10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ(400mg，0．73mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入BOC—ON[=2—(叔丁氧羰基氧亞氨基)—2—苯基乙腈](543mg，2．19mmol，3mol當量)和4—二甲基氨基吡啶(90mg，0．73mmol，1mol當量)。
通過TLC跟蹤反應(己烷—EtOAc 4∶6，Rf原料0．1；Rf7—BOC衍生物0．50；Rf7，10—二BOC衍生物0．56)。室溫下攪拌10天後，反應物通過用水稀釋並用氯仿萃取進行處理。用飽和檸檬酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌後，MgSO4乾燥溶液並蒸發得到半固體殘餘物(1．07g)。後者通過1HNMR譜(200MHz)分析，結果含有85∶15比例的7—BOC和7，10—二BOC衍生物。通過柱色譜(己烷—EtOAc 6∶4)純化得到265mg 7—BOC—10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ(產率56％)。
分析7—BOC—10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ白色粉末，熔點162℃；1R (KBr)3480，1740，1603，1371，1275，1259，1158，1092，712Cl—MS645(M+H)，C34H44O121H NMR(200 MHz，CDCl3)8．10(br d，J=8，0Hz，Bz)；7．70(br t，J=8．0Hz，Bz)．7．55(br t，J=8．0Hz，Bz)，5．64(d，J=7，0Hz，H—2)，5．54(s，H—10)，5．36(dd，J=11．0，8．0Hz H—7)，4．95(d，J=8．0Hz，H—5)，4．91(br t，J=7．5Hz，H—13)，4．32(d，J=8．0Hz，H—20a)，4．26(d，J=8．0Hz，H—20b)，4．09(d，J=8．0Hz，H—3)，2．29(s，OAc)，2．09(br s，H—18)，1．83(s，H—19)，1．46(s，BOC)，1．34(s，H—16)，1．20(s，H—17)．分析7—BOC—漿果赤黴素Ⅲ白色粉末，熔點197℃；1R(KBr)3580，3497，1750，1724，1713，1273，1240，1070，980．M．W．686，C36H46O131H NMR(200 MHz，CDCl3)8．10(br d，J=8．0Hz，Bz)；7．70(br t，J=8．0Hz，Bz)．7．55(br t，J=8．0Hz，Bz)，6．52(s，H—10)，5．64(d，J=7．0Hz，H—2)，5．41(dd，J=11．0，8．0Hz，H—7)，4．98(d，J=8．0Hz，H—5)，4．90(br t，J=7．5Hz，H—2)，4．32(d，J=8．0Hz，H—20a)，4．22(d，J=8．0Hz，H—20b)，4．02(d，J=7．0Hz，H—3)，2．30(s，OAc)，2．19(brs，H—18)，2．16(s，OAc)，1．80(s，H—19)，1．48(s，BOC)，1．17(s，H—16)，1．07(s，H—17)．實施例7製備二氯—1，3—氧氮雜環戊烷衍生物Ⅲa(式Ⅲ化合物的甲酯，R4=R5=苯基；R6=R7=Cl)在分子篩(3)存在下，使得含有500mg N—苯甲醯基—苯基—異絲氨酸甲酯的30ml 1∶1四氫呋喃／苯的混合物與1g二氯丙酮和50mgPTSA(對甲苯磺酸吡啶鎓)反應。加熱反應混合物並回流2天。反應結束後，為了除去二氯丙酮用己烷洗滌殘餘物。
將含有殘餘物的20ml MeOH與含有220mg K2CO3的20ml H2O混合。2小時後真空蒸發甲醇，水相用5％的KHSO4溶液酸化，然後用乙酸乙酯萃取。
然後將製得的酸直接用於7—Boc—10乙醯基漿果赤黴素Ⅲ的酯化(參見實施例4)。
實施例810—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ與Boc—焦碳酸酯的反應將BOC2O(800mg，37mMol，2mol當量)和DMAP(220mg，18．5mMol，1mol當量)加入到含有10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ(1．0g，18．5mMol)的吡啶(15mL)溶液中。反應通過TLC跟蹤(己烷—EtoAc f6，RfSt．m=0．10；Rf7—boc衍生物0．50；Rf7，10—二BOC衍生物0．56)。
室溫下攪拌16小時後，將反應混合物冷卻至0℃並加入AcCl(261μl，37mMol，2mol當量)。反應通過TLC跟蹤(1，2—二氯乙烷—EtOH 96:4×4)。
0℃下攪拌5小時後，再加入2當量的AcCl並在0℃下再連續攪拌2小時。然後向反應瓶中加入水(約150mL)處理反應混合物。30分鐘後，從反應瓶中傾析出水，將瓶壁上粘著的沉澱溶解在EtOAc(30mL)中，用稀HCl(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。MgSO4乾燥後蒸發溶劑，得到1．18g黃色粉末。通過NMR分析，產物為7—BOC漿果赤黴素Ⅲ和7，10—二BOC漿果赤黴素Ⅲ(82∶18)的混合物。
權利要求
1．一種用於半合成帕克裡紫杉精(Paclitaxel)的中間體，包括如下結構的化合物 其中A是 n是0—3的整數，R1是羥基保護基團或氫原子；以及R2是羥基保護基團或氫原子。
2．根據權利要求1的中間體，其中R1是A、乙醯基或三烷基甲矽烷基，其中每個烷基含有1—3個碳原子。
3．一種用於半合成帕克裡紫杉精(Paclitaxel)的中間體，包括如下結構的化合物 其中A是 R1是羥基保護基團或氫原子；而R2a是下式所示的(2R，3S)—3—苯基異絲氨酸衍生物 其中R3是A(如權利要求1中所定義)、羥基保護基團或氫原子。
4．根據權利要求3的中間體，其中R3是氫原子、A(如權利要求1中所定義)或甲氧基甲基、1—乙氧基乙基、苄氧基甲基、(β—三烷基甲矽烷基乙氧基)甲基，其中每個烷基含有1—3個碳原子、四氫吡喃基或2，2，2—三氯乙氧基羰基。
5．根據權利要求1的中間體，其中R1是A、氫或乙醯基，而R2是具有如下結構的(2R，3S)—3—苯基異絲氨酸衍生物 其中R3是A或氫原子。
6．一種用於半合成帕克裡紫杉精(Paclitaxel)的中間體，包括式(Ⅲ)化合物 其中R4是芳基或含有1—5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基；R5是R4或叔丁氧基，每個R6和R7均為滷代甲基。
7．根據權利要求6的中間體，其中R4是苯基，R5是苯基或叔丁氧基，每個R6和R7均為C1CH2—、BrCH2—或F3C—基團。
8．一種製備下式所示的帕克裡紫杉精(Paclitaxel)的方法 包括將下式化合物脫保護 其中R1、R2a和A如權利要求3中所定義。
9．根據權利要求8的方法，其中下式化合物的製備 是通過將如下基團 引入到下式所示保護的漿果赤黴素Ⅲ衍生物的13位上
10．根據權利要求9的方法，其中基團 是通過將保護的漿果赤黴素Ⅲ衍生物與下式所示的1，3—氧氮雜環戊烷衍生物(Ⅲ)反應而引入
11．根據權利要求10的方法，其中R4是苯基，R5是苯基或叔丁氧基，每個R6和R7均為ClCH2—、BrCH2—或F3C—基團。
12．根據權利要求10或11的方法，其中使用相對於1，3—氧氮雜環戊烷衍生物過量的7—叔丁氧—羰基漿果赤黴素Ⅲ化合物。
13．根據權利要求8的方法，其中n是0，而R1是乙醯基。
14．根據權利要求8—13中任一項的方法，包括將10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ與叔丁氧基—焦碳酸酯反應製得7—叔丁氧—羰基—10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ形成中間體化合物(Ⅰa)；將7—叔丁氧—羰基—10—脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ的10位乙醯化製得7—叔丁氧—羰基—漿果赤黴素Ⅲ；以及用式(Ⅲ)所示的1，3—氧氮雜環戊烷衍生物將7—叔丁氧—羰基漿果赤黴素Ⅲ的13位上的羥基酯化 其中R4是芳基或含有1—5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基；R5是R4或叔丁氧基，每個R6和R7均為滷代甲基。
15．根據權利要求14的方法，其中使用乙醯滷或雙烯酮化合物進行乙醯化。
16．根據權利要求8—15中任一項的方法，其中使用無機或有機酸在溫和酸性條件下選擇性地除去A和R3基團。
全文摘要
使用新的中間體10－脫乙醯基—漿果赤黴素Ⅲ衍生物半合成paclitaxel及其類似物,本發明還提供了用於製備這些衍生物的方法。這些新的衍生物在7位上含有烷基碳酸酯或烷基羰基取代基。
文檔編號C07F7/18GK1279677SQ98811414
公開日2001年1月10日 申請日期1998年11月19日 優先權日1997年11月21日
發明者E·波姆巴德利 申請人:英登納股份有限公司