用於結腸靶向的不溶於水的聚合物:澱粉基薄膜包衣的製作方法

2023-06-28 07:25:56

專利名稱：用於結腸靶向的不溶於水的聚合物:澱粉基薄膜包衣的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於控制遞送一種或多種活性成分的劑型。本發明還涉及了它的用途以及用於製造它的方法。
背景技術：
結腸靶向可以是對於許多藥物療法非常有用的，包括治療炎症性腸病，例如克羅恩病(CD)以及潰瘍性結腸炎(UC)。如果一種局部作用藥物使用常規的藥物劑型經口給藥，則後者迅速地溶解在胃的內容物中，該藥物被釋放並且可能被吸收到血流中。這導致了升高的全身藥物濃度以及，因此升高的所不希望的副作用風險並且同時降低了在結腸內的作用點處的藥物濃度，從而導致了差的治療效率。如果藥物的釋放在胃以及小腸內被抑制並且在結腸內是時間受控的， 則這些限制可以被克服。這種類型的至結腸的位點特異性藥物遞送還可以提供對於蛋白以及肽藥物一經口服給藥就被全身循環吸收的一種有意義的機會。為了允許結腸靶向，該藥物可以例如包埋入一種聚合物基質形成物中，或者可以是負載藥物的片劑或球粒，例如大約0. 5-lmm直徑的球形珠粒；或者可以用一種聚合物薄膜包覆。在上部胃腸道(GIT)中，藥物的聚合物網絡的滲透性應該低，而大分子阻擋物必須是一經到達結腸就變得是可滲透的。這種在作用點處的聚合物網絡藥物的滲透性的增加可能是由以下引起的(i)GIT的內容物的pH的變化，(ii)沿著該GIT的酶的質量和/或數量的變化，或(iii)在一個預定的滯後時間(例如，在提供了脈衝藥物釋放模式的可滲透性差的薄膜包衣中裂縫的形成)之後發生的劑型中的顯著的結構變化。作為替代方案，藥物釋放可以已經在胃裡開始並且繼續通過GIT，其速度足夠低以確保藥物在達到結腸時它仍然在劑型裡面。在US2005220861A中披露了對解決結腸靶向問題的嘗試，它涉及一種用於遞送潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉的控釋配製品。這種配製品包括被一個包衣包圍的潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉，該包衣包括玻璃狀直鏈澱粉、乙基纖維素以及癸二酸二丁酯，其中直鏈澱粉與乙基纖維素之比是從(1 3. 至(1 4. 5)並且其中該直鏈澱粉是玉米或玉蜀黍直鏈澱粉。 與美國專利申請號US2005220861相比，在本發明中說明的系統適合於患者的疾病狀態。這是一個非常重要的方面，因為為了允許結腸靶向，當到達結腸時，該劑型必須變得對於藥物是更加可滲透的。這可以例如通過一種化合物的優先降解來保證，該化合物阻止了在上部胃腸道內的迅速的藥物釋放。這種位點特定的降解可以是基於在上部胃腸道中相對結腸中存在的酶的質量以及數量的明顯差異。這種化合物不應該在上部胃腸道中降解(並且阻止藥物釋放)，而是應該在結腸中降解(並且因此，允許藥物釋放)。這種類型的先進的藥物遞送系統的性能從根本上取決於在患者結腸內的環境條件，特別是在結腸內存在的酶的類型以及濃度。已經熟知的並且很好地記載在文獻中的是疾病的狀態可以顯著地影響在胃腸道內的分泌酶的微生物群的質量以及數量。這對於在患有炎症性腸病患者的結腸內的微生物群是特別正確的在患者的結腸內存在的酶的質量和數量因此可以與一個健康的受試者中的那些顯著地不同。結果是，這種類型的藥物遞送系統的性能可以顯著地受疾病的狀態的影響。在患者的結腸內的疾病狀態下基於通過不是以足夠濃度存在的酶的優先降解的系統失敗了。本發明第一次報告了允許在病理生理條件下控制遞送活性成分的劑型在患有炎症性腸病的患者的糞便中。因此，這些劑型的性能在體內給定的病理生理條件下確保。這對於治療的成功以及安全性是決定性的。US6534549涉及一種用於生產控釋組合物的方法，該組合物包括一種基本上不溶於水的成膜聚合物與在一個溶劑系統中的直鏈澱粉的混合物，該溶劑系統包括(1)水以及 (2) —種水混溶性的有機溶劑，該溶劑本身能夠溶解這種成膜聚合物，與一種活性材料以及產生的乾燥組合物接觸。該組合物特別適合於將治療劑遞送到結腸內。與本發明相比，該披露著手解決了使用一種有機溶劑而製備的藥物遞送系統。在本發明中情況不是這樣的。 使用有機溶劑意味著一些憂慮，包括毒性以及環境憂慮連同爆炸的危險。此外，使用直鏈澱粉意味著這種聚合物的提取以及其穩定化作用。直鏈澱粉是從水解以及純化步驟之後的澱粉提取的。這個方法是複雜的並且難以在工業水平上可用。這個配方沒有考慮對於患有炎症性腸病的患者的藥物釋放動力學。應指出的是在炎症性腸病患者的結腸內存在的細菌的類型以及量值可以與健康受試者中的那些顯著不同。因此，由這些細菌分泌的並且與該藥物遞送系統接觸的酶的類型以及量值可以顯著地不同。結果是，藥物遞送系統的性能可以顯著不同。發明概述本發明的一個目的是提供一種遞送劑型以控制一種活性成分遞送的速度以及程度，例如但不限於一種活性藥物成分、生物的、化學的、營養保健的、農業的或營養活性成分。本發明的另一個目的是提供一種新的聚合物薄膜包衣，該包衣允許對於結腸的位點特定的藥物靶向並且可以用於患有炎症性腸病的患者連同用於具有健康的結腸的患者。本發明的另一個目的是提供一種新的聚合物薄膜包衣，該包衣具有足夠的機械穩定性以便在它們暴露於上GIT中時經受剪切應力(由於胃腸運動)並且以便經受由於與水性介質接觸時水滲透到系統中在劑型內發展的潛在顯著的流體靜壓力。的確，使用已知的聚合物包衣，偶然的形成裂縫問題可以導致穿過充滿水的通道的過早的藥物釋放。本發明的另一個目的是提供一種新的聚合物薄膜包衣，該薄膜包衣對於一種具體類型的藥物處理的特定需要(例如藥物的滲透活性以及給藥劑量)是可調的。本發明提供了一種用於控制釋放活性成分的控釋遞送劑型，包括一種用以下聚合物混合物包覆的活性成分-至少一種不溶於水的聚合物以及-一種澱粉組合物，包括至少一種選自下組的成分，該組的構成為具有直鏈澱粉含量在20%和45%之間的一種澱粉，優選在25%和44%之間，並且仍更優選在30%和 40%之間，具有直鏈澱粉含量在50%和80%之間的一種改性澱粉以及一種豆科植物澱粉。優選地，該控釋劑型是一種口服配製品並且具有胃耐受性。在一個優選實施方案中，這種控釋藥物劑型是處於一種固體、液體或半液體的形式。有利的是，這種控釋藥物劑型是一種固體分散體。根據本發明，該聚合物混合物是該不溶於水的聚合物與澱粉組合物的直接混合物，所述澱粉在該水不溶性聚合物中並不形成微粒。在本發明的一個實施方案中，該控釋遞送劑型的聚合物混合物是一種包覆混合物，該控釋遞送劑型包括一個內芯，活性成分被分散或溶解在該內芯和/或該包覆混合物中。在本發明一個進一步的實施方案中，在該控釋遞送劑型中的該澱粉組合物不溶於水的聚合物之比是在1 2和1 8之間，優選在1 3至1 6之間，並且更優選在 1 4至1 5之間。優選地，該澱粉組合物具有的澱粉含量為至少50%，優選在70%至100%之間，更優選80%至100%，仍更優選在90%至100%之間。典型地，該澱粉組合物呈現出在20%和45%之間的一個直鏈澱粉含量，優選在 25 %和44 %之間的一個直鏈澱粉含量，更優選在32 %至40 %之間，這一百分比以乾重相對於存在於所述組合物中的澱粉的乾重來表達。在本發明的一個進一步的實施方案中，該澱粉組合物包括至少一種豆科植物或穀物澱粉。優選地，豆科植物選自下組，該組是由豌豆、豆、蠶豆、馬蠶豆組成。根據另一個有利的替代形式，該豆科植物是一種植物，例如豌豆或馬蠶豆的一個品種，產生的種子包含按重量計(幹/幹)至少25%、優選至少40%的澱粉。優選地，該豆科植物澱粉是一種顆粒豆科植物澱粉。有利的是，該豆科植物是豌豆。豌豆澱粉料粒具有兩個特徵。第一個特徵是大的顆粒直徑，大於例如玉米澱粉顆粒，改進了顆粒表面積並且因此在結腸內與水以及微菌群的酶接觸。此外，豌豆澱粉顆粒具有高度膨脹能力，這種高度膨脹能力改進了它們表面積， 因此改進了顆粒的消化性以及因此在結腸內的活性成分釋放。根據另一個有利的替代方案，該豆科植物澱粉是一種天然的豆科植物澱粉。有利地，這一澱粉組合物的澱粉含量大於90% (幹/幹)。它可以特別是大於 95%，優選大於98%。根據本發明，該改性的澱粉優選地被穩定化。確實，根據本發明的一個優選實施方案，特別好地適合於製備一種成膜組合物的化學處理是「穩定化」處理。通常的穩定化改性可以通過使沿澱粉的鏈的一些羥基基團酯化或醚化來完成。優選地，所述改性澱粉是羥丙基化的和/或乙醯基化的；對於這些處理有可能任選地通過一種流體化作用補充，該流體化作用是一種化學或酶水解處理。優選地，所述改性的澱粉是例如通過酸處理的流體化處理過的。因此根據本發明的澱粉組合物有利地包括至少一種穩定化的澱粉和優選地一種呈現出一個最多為0.2的取代度(DS)的羥丙基化的澱粉。術語「DS」在本發明中應理解為是指，每10個葡糖酐單元的平均羥丙基基團數。這個平均數是通過對於本領域的技術人員來說是熟知的標準分析方法來確定。在本發明的一個進一步實施方案中，該澱粉組合物可以額外地包括至少一種選自下組的難消化多糖，該組的構成為低聚木糖、菊糖、低聚果糖、果糖低聚糖(FOS)、乳果糖、 半乳甘露聚糖和它們的合適的水解產品，難消化的聚葡萄糖、難消化的糊精和部分它們的水解產品，反式半乳糖低聚糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、乙醯化甘露聚糖(acemarman)、香菇多糖或β -葡聚糖和部分它們的水解產品，多糖-K(PSK)、和難消化的麥芽糊精以及部分它們的水解產品，優選一種難消化的糊精或一種難消化的麥芽糊精。根據本發明，一種難消化的麥芽糊精或難消化的糊精具有在15%和35%之間的
61- > 6葡萄糖苷鍵，一個小於20%的還原糖含量，一個小於5的多分散性指數和最多等於 4500g/mol的數均分子量Mn。。根據一個變體，所述難消化的麥芽糊精的全部或一部分是氫化的。根據一個變體，該內芯具有5%至30%，優選10%至20%的包覆水平。在一個進一步的實施方案中，該聚合物混合物包括一種增塑劑。優選地，相對於該不溶於水的聚合物的含量，該增塑劑含量是在25%和30% w/w之間。優選地，該不溶於水的聚合物選自下組，其構成為乙基纖維素、纖維素衍生物、丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯或甲基丙烯酸聚乙烯酯的聚合物或共聚物、澱粉衍生物、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phtalate)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、玉米素、乙酸澱粉。根據另一個實施方案，該增塑劑是一種水溶的增塑劑。優選地，該水溶增塑劑是選自下組，其構成為多元醇類(甘油、丙二醇、聚乙二醇)、有機酯類(鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸酯、三乙酸甘油酯)、油類/甘油酯類(蓖麻油、乙醯化的甘油單酯、分餾的椰子油)、豆磷脂，單獨地或作為與彼此的一種混合物。在一個優選實施方案中，該控釋遞送劑型是一種多顆粒劑型。本發明還提供了一種用於製備一種控釋遞送劑型的方法，該方法是在患有結腸微生物群不平衡的患者的結腸內，或者在健康人的結腸內的一種活性成分的控制釋放，如權利要求1至12所述，所述方法包括-形成以下項的一種聚合物混合物 至少一種不溶於水的聚合物以及 一種澱粉組合物，包括至少一種選自下組的成分，該組的構成為具有直鏈澱粉含量在20%和45%之間的一種澱粉，優選在25%和44%之間，並且仍更優選在30%和40%之間，改性澱粉，具有直鏈澱粉含量在50%和80%之間的一種改性澱粉和一種豆科植物澱粉。-將所述活性成分用該聚合物混合物包覆。在一個進一步的實施方案中，包覆該活性成分的步驟是一個包覆一個內芯的步驟，該活性成分被分散在或溶解在該內芯中和/或包覆該活性成分的步驟是將該活性成分分散或溶解在該聚合物混合物中的一個步驟。在患有炎症性腸病(例如克羅恩病以及潰瘍性結腸炎)患者的胃腸道內的條件可以與健康的受試者的那些顯著不同。這種個體內以及個體間的變化可以是實質性的，關於 GIT內容物的pH、分泌酶的細菌的類型以及濃度，連同在不同的GIT段的運送時間。例如， 顯著量的雙岐桿菌一般存在於健康的受試者結腸內並且由於許多細胞外的糖苷酶能夠降解複雜的多糖。然而，在疾病的狀態下它們的濃度可以是顯著降低的。例如，已經顯示出糞便糖苷酶(尤其是β-D-半乳糖苷酶)的活性在患有克羅恩病的患者中是降低的並且結腸菌群的代謝活性在活動性疾病狀態中被強烈幹擾。因此，病理生理學的影響可以是決定性的並且可以導致藥學治療的失敗。為了避免對於患有炎症性腸病的患者的治療失敗，位點特定的藥物遞送系統必須適合於在患者的結腸內的給定條件。例如，可以使用被酶降解的聚合物薄膜包衣，這些酶在克羅恩病以及潰瘍性結腸炎患者的糞便中以足夠的量值存在。然而，還不清楚哪種或那些類型的聚合物滿足這些前提。


圖1 暴露於(a)0. IM HCl,以及(b)磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時由不同類型的聚合物共混物(在圖中指明的)組成的薄膜的水含量。出於對比的原因示出了僅由增塑的乙基纖維素組成的膜。圖2 暴露於(a)0. IM HCl,以及(b)磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時由不同類型的聚合物共混物(在圖中指明的)組成的薄膜的幹質量。出於對比的原因示出了僅由增塑的乙基纖維素組成的膜。圖3 暴露於含有或沒有來自大鼠的腸的胰酶的磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時由支鏈的麥芽糊精或豌豆澱粉與乙基纖維素共混組成的薄膜的水含量以及幹質量。圖4 暴露於培養基、健康受試者的糞便培養的培養基以及克羅恩病(CD)以及潰瘍性結腸炎(UC)患者的糞便培養的培養基(如圖中所指明的)時由不同類型的多糖與乙基纖維素共混組成的薄膜水含量以及幹質量。出於對比的原因示出了僅由增塑的乙基纖維素組成的膜。圖5 炎症性腸病患者的糞便樣品培養的不同的組合物(在圖中指明)的薄聚合物膜上所發展的細菌群的圖片。圖6 在分別暴露於0. IM HCl以及磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時由PS HP-PG 乙基纖維素共混物組成的薄膜的吸水率以及幹質量損失。聚合物共混物的比率在圖中指明。出於對比的原因還示出了純(增塑的)乙基纖維素膜的行為。圖7 在暴露於(a)0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時PSHP-PG 乙基纖維素薄膜破裂能的變化。聚合物共混物的比率在圖中指明。出於對比的原因還示出了使用純(增塑的)乙基纖維素膜而得到的結果。圖8 在分別暴露於0. IM HCl以及磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時由EURYLON7A-PG乙基纖維素共混物組成的薄膜的吸水率以及幹質量損失。聚合物共混物的比率在圖中指明。 出於對比的原因還示出了純(增塑的)乙基纖維素膜的行為。圖9 在暴露於(a)0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時EURYLON 7A-PG 乙基纖維素薄膜破裂能的變化。聚合物共混物的比率在圖中指明。出於對比的原因還示出了使用純(增塑的)乙基纖維素膜而得到的結果。圖10 在分別暴露於0. IM HCl以及磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時由EURYL0N_ 6A-PG 乙基纖維素共混物組成的薄膜的吸水率以及幹質量損失。聚合物共混物的比率在圖中指明。出於對比的原因還示出了純(增塑的)乙基纖維素膜的行為。圖11 在暴露於(a) 0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時EURYLON 6A-PG 乙基纖維素薄膜破裂能的變化。聚合物共混物的比率在圖中指明。出於對比的原因還示出了使用純(增塑的)乙基纖維素膜而得到的結果。圖12 在分別暴露於0. IM HCl以及磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時由EURYLON [ 6HP-PG 乙基纖維素共混物組成的薄膜的吸水率以及幹質量損失。聚合物共混物的比率在圖中指明。出於對比的原因還示出了純(增塑的)乙基纖維素膜的行為。
圖13 在暴露於(a)0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時EURYLON 6A-PG 乙基纖維素薄膜破裂能的變化。聚合物共混物的比率在圖中指明。出於對比的原因還示出了使用純(增塑的)乙基纖維素膜而得到的結果。圖14 在暴露於(a)0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時豌豆澱粉乙基纖維素薄膜的吸水率動力學。聚合物聚合物共混物比率(w w)在圖中指明。圖15 在暴露於(a)0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時豌豆澱粉乙基纖維素薄膜的幹質量損失動力學。聚合物聚合物共混物比率(w w)在圖中指明。圖16 在幹狀態下豌豆澱粉乙基纖維素薄膜的機械特性(a)斷裂刺穿強度， (b)%斷裂伸長率，以及(C)破裂能。聚合物聚合物共混物比率(W W)在X軸上指明。圖17 在37°C條件下，在暴露於(a)0. IM HCl (持續2h)或(b)磷酸鹽緩衝液pH 6. 8時(持續8h)豌豆澱粉乙基纖維素薄膜破裂能的變化。聚合物聚合物共混物比率 (w w)在圖中指明。圖18 在模擬移動通過上胃腸道的條件下暴露於0. IM HCl中2h，隨後暴露於磷酸鹽緩衝液PH 6. 8條件下9h，藥物從用豌豆澱粉乙基纖維素1 2包覆的球粒中釋放。 包覆水平在圖中指出連同不存在(實線)以及存在(虛線)酶(在低PH條件下0.32%胃蛋白酶，在中性PH條件下1%胰酶)。圖19 在模擬移動通過上胃腸道的條件下暴露於0. IM HCl中2h，隨後暴露於磷酸鹽緩衝液PH 6. 8條件下9h，豌豆澱粉乙基纖維素共混物比率(w w)和包覆水平(在圖中指明)對於藥物從包覆球粒釋放的影響。實/虛線指出酶(在低PH條件下0.32%胃蛋白酶，在中性PH條件下胰酶)的不存在/存在。圖20 在模擬移動通過完整的胃腸道的條件下暴露於0. IM HCl中2h，隨後暴露於磷酸鹽緩衝液PH 6. 8條件下9h，隨後IOh暴露於(a)用來自炎症性腸病患者的新鮮糞便樣品接種的培養基，或者(b)用雙歧桿菌接種的培養基，藥物從用豌豆澱粉乙基纖維素 1 4包覆的以一個15%或20%的包覆水平(如所示)的球粒中釋放。出於對比的原因， 在圖(a)中還示出了暴露於沒有糞便樣品的培養基中的藥物釋放(虛線)。圖21 用10^^15%以及20%豌豆澱粉乙基纖維素1 4包覆的球粒的儲存穩定性在之前(實線)和開放儲存1年之後(虛線)，在0. IM HCl (持續2h)和磷酸鹽緩衝液pH 6. 8 (持續9h)中的藥物釋放。圖22 大鼠的結腸的宏觀外觀，接受了 ㈧僅載體(陰性對照組)直腸內地，⑶ TNBS (陽性對照組)直腸內地，(C)TNBS直腸內以及BMD EC包覆的球粒經口服地，或⑶ TNBS直腸內地以及Pentasa球粒經口服地。TNBS/載體僅在第3天時直腸內給藥。5-ASA 的經口給予的劑量是150mg/kg/天。圖23 大鼠的Ameho分數，接受了⑴TNBS直腸內地，(ii)TNBS直腸內地以及 Asacol 球粒經口地，(iii) TNBS直腸內地以及Pentasa球粒經口地，(iv) TNBS直腸內地以及豌豆澱粉乙基纖維素包覆的球粒經口服地，(V)TNBS直腸地以及BMD 乙基纖維素包覆的球粒經口服地。TNBS在第3天直腸內給藥。5-ASA的經口給予的劑量是150mg/kg/天。圖M 大鼠結腸組織的代表性組織切片(常規的頂骨間的切片，X200)。不同的層用以下標示M-黏膜；SM-黏膜下層；Mu-肌肉層。
表1 在所研究的健康受試者以及炎症性腸病患者的糞便樣品中細菌的濃度[log CFU/g]。表2 混有乙基纖維素的多糖的類型以及多糖乙基纖維素共混物比率對室溫下幹狀態薄膜的機械特性的影響。表3 用來模擬沿著GIT逐漸增加的pH的溶解介質。發明詳述在說明並且要求本發明時，以下的術語根據在此給出的定義使用。如在此所使用的，術語「活性成分」、「藥物」或「藥理學活性成分」或任何其他類似的術語意思是適合於通過本領域中先前已知的方法和/或本發明中所傳授的方法給藥的任何化學或生物材料或化合物，該材料或化合物誘導了一種所希望的生物或藥理學作用， 這種作用包括但不限於(1)具有一種對於有機體的預防性作用並且阻止了一種所希望的生物作用，例如阻止了感染，⑵減輕了由一種疾病引起的病症，例如減輕了由於疾病的結果所引起的疼痛或炎症，和/或C3)減輕、減小亦或完全消除了有機體的疾病。這種作用可以是局部的，例如提供一種局部的麻醉作用，或者它可以是全身的。如在此所使用的，表述「結腸微生物群失調，，還被稱為生態失調或菌群失調症，在本發明中旨在表示微生物失調，如在胃腸道內其質量以及數量上的失調。這種現象通過在結腸中存在的酶的質量以及數量來反映。具體來說，這種改變的微生物群在患有炎症性腸病，例如克羅恩病(CD)以及潰瘍性結腸炎(UC)的患者的結腸內可以觀察到。如在此所使用的，術語「控釋遞送」或「控釋」意思是從劑型中釋放出活性成分是相對於時間或相對於遞送的位點受控制的。表述「改性的澱粉」應寬泛地理解，這種表述例如是指網狀的或乙醯基化的或羥丙基化的，或者更一般地是酯化或醚化的澱粉。在此使用術語「包覆」來包括用於固體載體的包衣以及還有封套了流體和/或固體的膠囊並且術語「包覆的」被類似地使用。表述「不溶於水的聚合物」應寬泛地理解，這種表達是指不完全地溶解在水中的聚合物，例如像乙基纖維素、某些澱粉衍生物或丙烯酸/甲基丙烯酸衍生物。如在本發明中使用的術語「難消化的多糖」是指不或僅僅部分地通過在人上消化道(小腸以及胃)內存在的酸或消化酶的作用在腸內消化但是至少部分地被人腸內的菌群發酵的糖類。在本發明的優選實施方案中可以使用的難消化的水溶性多糖是低聚木糖、菊糖、低聚果糖、果糖低聚糖(FOS)、乳果糖、半乳糖甘露聚糖以及它們的合適的水解產品、難消化的聚葡萄糖、難消化的糊精以及它們的部分水解產品、反式半乳糖低聚糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、乙醯化甘露聚糖(acemarman)、香菇多糖或β -葡聚糖以及它們的部分水解產品，多糖-K(PSK)、難消化的麥芽糊精，以及它們的部分水解產品。多糖-K在日本還被稱為芸芝多糖(PSK)，並且在中國被稱為多糖肽(PS-P)。兩者具有相同的化學以及結構特徵。PSK是一種在多孔真菌雲芝中發現的蛋白聚糖並且包括約 35%的碳水化合物(91%的β-葡聚糖)，35%的蛋白並且剩餘物為游離的殘基例如糖、胺基酸以及水分。PSK是具有100千道爾頓的平均分子量的共價地連接到不同的肽上的多糖類的一種混合物。這種多糖組分在葡聚糖(包括吡喃葡糖單元)的類別內。結構分析顯示出PSK具有一個1，4-葡聚糖構型作為主要的葡糖苷部分，該部分在3和6位上以每幾個具有1-4個鍵的殘基的一個分枝的頻率具有多個分枝。如在此所使用的，術語「穀類」在本發明中旨在表示任何屬於禾本科的植物，優選小麥、水稻、黑麥、燕麥、大麥、玉米、高粱以及小米。術語「豆科植物」在本發明中旨在表示任何屬於蘇木科、含羞草科或蝶形花科的植物並且特別是任何屬於蝶形花科的植物，例如像豌豆、豆、蠶豆、馬蠶豆、濱豆、苜蓿、三葉草或羽扇豆。表述「澱粉衍生物」意思是已經被酶或化學地處理過的一種澱粉。「包覆水平」意思是在未包覆的以及包覆的內芯之間的重量差，它是以百分比計的
重量增加。這個定義具體地包括在R. Hoover等人的題目為「Composition，Structure, Functionality and Chemical Modification of Legume Starches :A Review，，的論文中呈現的任何一個表中所描述的所有植物。在這種情況下術語「豌豆」考慮到其最廣泛的意義並具體包括■光粒豌豆(smooth pea)的所有野生品種以及■光粒豌豆以及皺粒豌豆的所有突變品種，無論所述品種總體上打算用於什麼用途(人類食品、動物營養和/或其他用途)都是這種情況。所述突變品種具體地是那些被稱為「r突變體」、"rb突變體」、"rug 3突變體」、「rug 4突變體」、「rug 5突變體」以及「Iam突變體」的品種，如在I^roceedings of the Symposium of the Industrial Biochemistry and Biotechnology Group of the Biochemical Society，1996 年第 77-87 頁中 C-L HEYDLEY 等人的題目為"Developing Novel Pea Marches」的論文中所描述的。術語「豆科植物澱粉」應理解為意思是在不論什麼方式的情況下從在此以上所定義的一種豆科植物中提取的任何組合物，其澱粉含量是大於40%、優選大於50%並且還更優選是大於75%，這些百分比是相對於所述組合物的乾重而按乾重表示。此外，有可能使用天然呈現出在根據本發明的選擇範圍內的直鏈澱粉含量的澱粉。具體地，源於豆類的澱粉可以是合適的。根據本發明，這種豆類澱粉呈現出小於45%的直鏈澱粉含量，更確切地說在20%和45%之間，優選在25%和44%之間，並且仍然更優選在32%和40%之間。為了本發明的目的，術語「可吸收的麥芽糊精」意思是含有難消化的糖苷連接的麥芽糊精，這些糖苷連接給予那些麥芽糊精另外的與食用纖維(例如「支鏈麥芽糊精」)相同的特性。如在此所使用的，術語「支鏈麥芽糊精」旨在表示在專利EP 1 006 1 中描述的可吸收的麥芽糊精，本申請人公司是該專利的所有人。根據一個優選的變體，所述支鏈麥芽糊精具有在2%和5%之間的降低的糖含量， 以及在2000和3000g/mol之間的數均分子量Mn。這種支鏈的麥芽糊精具有根據AOAC法No. 2001-03(2001)確定的基於幹基大於或等於50%的總纖維含量。本發明提供了新穎的用於結腸靶向的聚合物薄膜包衣，這些包衣適合於患有炎症性腸病的患者的疾病狀態。根據本發明的新穎的聚合物薄膜作為用於健康患者的結腸細菌的底物，作為患有炎症性腸病患者的底物並且可能呈現出對於患者的GIT生態系統的有益影響。這種聚合物薄膜尤其適合於在靶向點的條件，還有在疾病狀態下並且能夠特定地向結腸遞送藥理學活性成分。
實施例接下來，本發明將通過以下的實例連同附圖進行說明。
實例1:A.材料和方法Α. 1.材料支鏈麥芽糊精(BMD)[—種具有不易消化的糖苷連接(α-1，2以及α_1，3)的支鏈麥芽糊精，NUTRI0SE, FB 06 Roquette FMres]，豌豆澱粉(顆粒豌豆澱粉N-735) (35%直鏈澱粉)，一種預膠凝羥丙基豌豆澱粉(PS HP-PG) (LYC0AT RS 780)，一種麥芽糊精(M)) (GLUCIDEX 1，Roquette FrSres)，EURYL0N 7A_PG(—種乙醯基化的並且預凝膠的高直鏈澱粉玉米澱粉(70%直鏈澱粉)(Roquette Freres, Lestrem, France), EURYL0N 6A-PG(—種乙醯基化的並且預凝膠的高直鏈澱粉玉米澱粉)(60%直鏈澱粉)(Roquette Freres, Lestrem, France)以及EURYLON 6HP-PG (—種乙醯基化的並且預凝膠的高直鏈澱粉玉米澱粉)(60%直鏈澱粉)(Roquette Freres, Lestrem, France)；水性乙基纖維素分散體(Aquacoat ECD 30 ；FMCBiopolymer, Philadelphia, USA)；檸檬酸三乙酉旨(TEC ； Morflex Greensboro, USA)；胰酶(來自哺乳動物的胰臟=含有澱粉酶、蛋白酶以及脂肪酶的混合物；Fisher Bioblock, Illkkirch,France)；來自大鼠腸的提取物(大鼠腸內粉末，包含澱粉酶、蔗糖酶、異麥芽糖酶以及糖苷酶；Sigma-AldriCh，Isle d』 Abeau Chesnes, France)；哥倫比亞血瓊脂，來自牛肉以及酵母連同胰蛋白腖的提取物(=酪蛋白腖的胰酶消化物)(Becton Dickinson, Sparks, USA) ；L-半胱氨酸鹽酸鹽水合物(Acros organics, Geel, Belgium)；麥康凱瓊脂(BioMerieux，Balme-les-Grottes，France)；半胱氨酸化的林格溶液(Merck, Darmstadt, Germany)。Α. 2.薄膜製品聚合物的薄膜通過特氟綸模具中不同類型的水性多糖以及水性乙基纖維素分散體的流延共混以及隨後在60°C乾燥1天製備。將水溶的多糖溶解在純水中(5%w/w)並且與增塑的乙基纖維素分散體(25% TEC，攪拌過夜；15% w/w聚合物含量)以1 3(聚合物聚合物w w)共混。將該混合物在流延之前攪拌他。A. 3.薄膜特徵膜的厚度使用一種厚度計量器(Minitest600 ；Erichsen, Hemer, Germany)測量。 所有膜的平均厚度是在300-340 μ m的範圍內。吸水率以及幹質量損失動力學在暴露於以下物質時用重力法測量⑴模擬的胃液(0. IM HCl)(ii)模擬的腸液[磷酸鹽緩衝液pH 6. 8 (USP 30)具有或沒有胰酶或0. 75% 的來自大鼠的腸的提取物](iii)來自健康的受試者的糞便培養的培養基
(iv)來自炎症性腸病患者的糞便培養的培養基(ν)出於對比的原因沒有糞便的培養基。培養基通過將1.5g牛肉提取物，酵母提取物，5g胰蛋白腖，2.5g NaCl以及0. 3g L-半胱氨酸鹽酸鹽水合物溶解在IL的蒸餾水(pH 7.0士0.幻中並且隨後在一個高壓釜中滅菌來製備。將患有克羅恩病以及潰瘍性結腸炎的患者連同健康受試者的糞便用半胱氨酸化的林格溶液以1 200稀釋；將2.5mL的這種懸浮液用培養液稀釋到100mL。將1.切 5cm的片置於120mL的用IOOmL的預熱過的培養基填充的玻璃容器中，接著在37°C水平搖動(GFL3033，Gesellschaft fur Labortechnik，Burgwedel，Germany)。使用糞便樣品的培育在缺氧條件下進行(5% C02,10% H2,85% N2)。在預定的時間點將樣品撤出，除去過量的水，精確稱量膜(溼質量)並且在60°C乾燥至恆重(幹質量)。在時間t的水含量(％) 以及幹膜質量(％ )如下計算
權利要求
1.一種用於一種活性成分的控制釋放的控釋遞送劑型，包括一種在以下一種聚合物混合物中包覆的活性成分-至少一種不溶於水的聚合物以及-一種澱粉組合物，包括一種選自下組的成分，該組的構成為具有在25%和45%之間的直鏈澱粉含量的一種澱粉、具有在50%和80%之間的直鏈澱粉含量的一種改性澱粉以及一種豆科植物澱粉。
2.根據權利要求1所述的控釋遞送劑型，包括一個內芯，該活性成分被分散或溶解在該內芯中。
3.根據權利要求1或2所述的控釋遞送劑型，其中該澱粉組合物不溶於水的聚合物之比是在1 2和1 8之間。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的控釋遞送劑型，其中該澱粉組合物呈現的直鏈澱粉含量在25%和45%之間，這一百分比用相對於存在於所述組合物中的澱粉的乾重以乾重表示。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的控釋遞送劑型，其中該澱粉組合物包括至少一種豆科植物或穀類的澱粉。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的控釋遞送劑型，其中該澱粉組合物包括至少一種改性澱粉，所述改性澱粉被穩定化。
7.根據權利要求2至6所述的控釋遞送劑型，其中該內芯具有5%至30 %的包覆水平。
8.根據權利要求7所述的控釋遞送劑型，其中該內芯具有10%至20 %的包覆水平。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的控釋遞送劑型，其中該聚合物混合物包括一種增塑劑，優選地其含量相對於該不溶於水的聚合物含量在25% w/w至30% w/w之間。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的控釋遞送劑型，其中該不溶於水的聚合物是選自下組，其構成為丙烯酸的和/或甲基丙烯酸的酯聚合物類，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚乙烯基酯的聚合物或共聚物，聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯類、以及丁二烯苯乙烯共聚物甲基丙烯酸酯共聚物類、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、 甲基丙烯酸共聚物類、乙酸偏苯三酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、玉米素、乙酸澱粉。
11.根據權利要求9或10所述的控釋遞送劑型，其中該增塑劑是一種水溶的增塑劑，該增塑劑優先選自下組，其構成為多元醇類、有機酯類、油類或甘油酯類、豆磷脂，單獨地或作為與彼此的一種混合物。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的控釋遞送劑型，其中所述控釋遞送劑型是一種多顆粒劑型。
13.一種用於製備控釋遞送劑型的方法，該控釋遞送劑型用於在具有結腸微生態失調患者的結腸內或在健康受試者的結腸內控制釋放一種活性成分，如權利要求1至12所述， 所述方法包括-形成以下項的一種聚合物混合物 至少一種不溶於水的聚合物以及眷一種澱粉組合物，包括至少一種選自下組的成分，該組的構成為具有在25%和 45%之間的直鏈澱粉含量的一種澱粉、具有在50%和80%之間的直鏈澱粉含量的一種改性澱粉以及一種豆科植物澱粉，-將所述活性成分在該聚合物混合物中包覆。
全文摘要
本發明提供了一種用於控制釋放活性成分的控釋遞送劑型，包括一種在以下聚合物混合物中包覆的活性成分至少一種不溶於水的聚合物以及一種澱粉組合物，包括至少一種選自下組的成分，該組的構成為具有在20％和45％之間的直鏈澱粉含量的一種澱粉、具有在50％和80％之間的直鏈澱粉含量的一種改性澱粉以及一種豆科植物澱粉。本發明還涉及了它的用途以及用於製造它的方法。
文檔編號A61P1/00GK102196807SQ200980143691
公開日2011年9月21日 申請日期2009年10月27日 優先權日2008年10月27日
發明者于爾根·西普曼, 奧拉夫·霍伊斯勒, 尤尼斯·卡勞特, 達尼埃爾·韋爾斯 申請人:羅蓋特公司