含有4－聯苯基醋酸的貼敷劑的製作方法
2023-06-27 13:25:51 1
專利名稱：含有4－聯苯基醋酸的貼敷劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療用消炎鎮痛貼敷劑，它的基質中含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯的嵌段共聚物、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇和4-聯苯基醋酸作為必要成分。
背景技術：
4-聯苯基醋酸是一種非類固醇類的消炎止痛藥。為了避免全身性的副作用，很早就研製了它的凝膠劑，並已在臨床中應用。但凝膠劑有缺點，如投藥時會弄髒衣服，必須頻繁多次投藥且不易掌握恆定的投藥量。為了改進這些缺點，研製了含有4-聯苯基醋酸的糊劑(特開平3-193728)，並已投放市場。在粘著力和藥效持續性方面，糊劑是大體可以滿足要求的製劑，但仍有待於進一步提高。作為糊劑，在其粘著力的界限等方面還存在著問題。因此，為解決這些問題又提出了使用油性帶的貼敷劑(特開平4-321624)。
在上述使用油性帶的貼敷劑處方中，用克羅他米通作為藥效成分4-聯苯基醋酸的溶劑。但4-聯苯基醋酸在克羅他米通中的溶解度約為7％，如果溶劑量少，則4-聯苯基醋酸的溶解仍不充分。而且在捏合的基質中明顯有4-聯苯基醋酸結晶析出，其結果會在藥物的吸收性和持續性等方面都存在一些問題。另一方面如果添加高濃度的克羅他米通，則會降低凝集力，存在著膏體殘留在肌膚上的問題。而且研究還發現了克羅他米通本身對皮膚有刺激性的問題。
為了解決上述問題，本發明者進行了潛心研究，結果發現在以苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯的嵌段共聚物、N-甲基-2-吡咯烷酮及聚乙二醇為必要成分的基質中，再添加4-聯苯基醋酸作為必要成分則可以一舉解決上述問題，從而完成了本發明。
本發明的課題是提供一種含有4-聯苯基醋酸的貼敷劑。與以往貼敷劑相比，本發明貼敷劑中的有效成分4-聯苯基醋酸的釋放性及藥效持續性均有所改進，並且降低了對皮膚的刺激、安全性高。
發明公開為了完成這一課題，本發明的基本方案是貼敷劑中含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5～50重量％、N-甲基-2-吡咯烷酮0.05～20重量％、聚乙二醇0.1～20重量％、及4-聯苯基醋酸0.1～20重量％作為必要成分。
本發明更具體的方案是作為必要成分的N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的配合重量比例為1∶0.1～1∶5(重量比)。
本發明的更優選的方案是使用在常溫下為液態～半固態的聚乙二醇。
4-聯苯基醋酸是一種不易溶解的藥物。本發明的特徵在於，用已往幾乎未認真研究過的N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的混合液作溶劑，使4-聯苯基醋酸完全溶解，及使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物作基質材料。基於這些特徵，基質中含有的有效藥物成分4-聯苯基醋酸可以穩定並長時間地釋放出來。
本發明人等的研究結果表明，N-甲基-2-吡咯烷酮單獨作為溶劑使用時，對4-聯苯基醋酸的溶解性非常好，但是投藥後，4-聯苯基醋酸馬上迅速釋放出來，不能保持長時間持續釋放，也就是會產生所謂的「突釋」現象。
另一方面，聚乙二醇單獨作為溶劑使用時，對4-聯苯基醋酸的溶解性較差，基質中有結晶析出，4-聯苯基醋酸的釋放性不充分。
針對上述情況，本發明通過配合使用N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇作為溶劑，能夠使4-聯苯基醋酸完全溶解，又可以抑制投藥後4-聯苯基醋酸急速釋放。
本發明中作為4-聯苯基醋酸的溶劑使用的N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇混合液對皮膚的刺激性小，所以由這些組成成分製備的貼敷劑對皮膚的刺激相當小，且安全性高。例圖的簡單說明
圖1示出了試驗例3中敘述的大鼠血中濃度測定試驗的結果。實施本發明的最佳方案用於本發明貼敷劑的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的配合量為5～50重量％，優選10～40重量％。如果低於5重量％，則基質的凝集力不夠，而導致基質殘留在肌膚上的問題；如果超過50重量％，則凝集力太高，粘著力下降，或者導致捏合時的加工性能降低。
作為助溶劑的N-甲基-2-吡咯烷酮的配合量為0.05～20重量％，優選0.1～10重量％。若低於0.05重量％，則不具備作為溶劑的意義；若配合量超過20重量％，則會降低基質的凝集力。
聚乙二醇，最好使用常溫下為液態～半固態的聚乙二醇。作為這種聚乙二醇具體如聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇1000及聚乙二醇1500等。
聚乙二醇的配合量為0.1～20重量％，優選1～10重量％。如果不足0.1％，則4-聯苯基醋酸不會長時間持續釋放；如果配合量超過20重量％，則與基質的相溶性不好。
N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的配合重量比為1∶0.1～1∶5，優選1∶0.5～1∶3。
對N-甲基-2-吡咯烷酮來講，如果聚乙二醇的配合比不足0.1，則4-聯苯基醋酸在N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶解性太高，造成4-聯苯基醋酸迅速釋放，不可能產生持續的藥物釋放效果。對N-甲基-2-吡咯烷酮來講，如果聚乙二醇的配合比超過5，則很難提高4-聯苯基醋酸的釋放性能。
4-聯苯基醋酸的配合量為0.1～20重量％，優選在0.5～10重量％範圍配合使用。若不足0.1重量％，則不能充分發揮藥效；而配合量超過10重量％時，藥效也沒有明顯變化，反而造成藥物浪費。
本發明提供的貼敷劑中除了上述成分以外，還可以適當添加加工普通貼敷劑過程中使用的常用成分。例如液體石蠟、羊毛脂等柔軟劑，脂環族飽和烴樹臘(例如Arkon；荒川化學)、萜烯樹脂(如YS樹脂；安原樹脂)、氫化松香甘油酯(例如脂膠樹脂；荒川化學)等粘合劑，二丁基羥基甲苯等抗氧化劑，氧化鈦、二氧化矽等填充劑，1-薄荷醇、薄荷油、壬酸香草醯胺、辣椒素等刺激劑。
本發明貼敷劑對使用的支持物沒有特殊要求，但最好使用不吸附柔軟劑和溶劑的支持物。例如可以使用有伸縮性或無伸縮性的織布、無紡布及合成樹脂薄膜。
本發明中使用的剝離襯底可用聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯或紙等材料。為了使剝離襯底具有最佳的剝離性能，根據需要還可以用矽對襯底材料進行塗層處理。
本發明貼敷劑可按下述方法製造。將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、柔軟劑、粘合劑、抗氧化劑及填充劑置於攪拌機中，加熱到150～200℃使其熔融，這時添加溶解於N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇中的4-聯苯基醋酸，再繼續攪拌均勻，得到均勻的膏體。而且添加4-聯苯基醋酸溶液時，溫度最好控制在80～120℃範圍內。
將用上述方法製得的膏體，按50～300g/m2的塗敷量塗敷在襯底上後，再層合上支持物。將這樣製得的具有藥物保護層的支持物裁切成所需大小，即可得到本發明的貼敷劑。
實施例以下，通過具體實施例說明本發明的情況。但本發明並不局限於下列實施例，根據具體要求適當調整配方均包括在本發明的技術範圍之內。在無事先說明的情況下，實施例中的「份」為「重量份」。實施例1按照上面敘述的製造方法對以下實施例1～實施例4中的四個處方進行加工得到本發明的貼敷劑。實施例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 50.0份(商品名CARIFLEX TR-1107)N-甲基-2-吡咯烷酮0.5份聚乙二醇400 0.5份4-聯苯基醋酸 0.5份丁基羥基甲苯 2.0份液體石蠟 46.5份共計 100.0份實施例2苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0份(商品名CARIFLEX TR-1111)N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份聚乙二醇4005.0份4-聯苯基醋酸 5.0份丁基羥基甲苯 2.0份液體石蠟 21.5份聚丁烯 15.0份粘合劑(松香脂) 30.0份輕質矽酸酐 1.0份1-薄荷醇 0.5份共計 100.0份實施例3苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 10.0份(商品名CARIFLEX TR-1111)N-甲基-2-吡咯烷酮 15.0份聚乙二醇40010.0份4-聯苯基醋酸 8.0份丁基羥基甲苯 2.0份液體石蠟 25.0份粘合劑(脂環族飽和烴樹脂) 30.0份共計 100.0份實施例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0份(商品名CARIFLEX TR-1111)N-甲基-2-吡咯烷酮 3.0份聚乙二醇20000 5.0份4-聯苯基醋酸 4.0份丁基羥基甲苯 2.0份液體石蠟 31.0份粘合劑(松香脂) 30.0份共計 100.0份比較例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 50.0份(商品名CARIFLEX TR-1107)液體石蠟 46.0份丁基羥基甲苯 2.0份克羅他米通 1.0份4-聯苯基醋酸 1.0份共計 100.0份將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、柔軟劑和抗氧化劑按規定比例混合製成混合物，將此混合物在氮氣氣流中，於110～200℃溫度條件下加熱攪拌60分鐘使其成為溶解物。然後將有效成分和克羅他米通的混合物添加到上述溶解物中混合20分鐘，製成均勻的混合物。接著用塗布機將此混合物塗敷在支持物上，對塗層厚度無要求，可任意選擇。塗敷後貼合襯底材料，並按所需尺寸裁切，製成比較例的貼敷劑。比較例2苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 26.0份(商品名CARIFLEX TR-1107)液體石蠟 49.5份丁基羥基甲苯 2.0份粘合劑(松香脂) 15.0份(商品名KE-311)克羅他米通 2.5份4-聯苯基醋酸 5.0份共計 100.0份將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、柔軟劑、粘合劑和抗氧化劑按規定比例混合製成混合物，將此混合物在氮氣氣流中於110～200℃的溫度條件下加熱攪拌60分鐘，使之成為溶解物。然後將有效成分和克羅他米通的混合物添加到上述溶解物裡，混合20分鐘製成均勻的混合物。接著用塗布機將此混合物塗敷在支持物上，塗層厚度可任意選擇。塗敷後再貼合襯底材料，並按所需尺寸裁切，製成比較例的貼敷劑。比較例3苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0份(商品名CARIFLEX TR-1107)液體石蠟 52.0份丁基羥基甲苯 2.0份粘合劑(松香脂) 5.0份(商品名KE-311)克羅他米通 15.0份4-聯苯基醋酸 1.0份共計 100.0份用比較例2的加工方法，按照上述處方加工製成比較例的貼敷劑。比較例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0份(商品名CARIFLEX TR-1107)丁基羥基甲苯 2.0份液體石蠟 28.0份粘合劑(松香脂) 30.0份聚丁烯 15.0份N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份4-聯苯基醋酸 5.0份共計100.0份將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、柔軟劑、粘合劑、抗氧化劑和填充劑等置於攪拌機中，並在150～200℃溫度條件下加熱溶解。然後添加混合在N-甲基-2-吡咯烷酮中的4-聯苯基醋酸，進一步攪拌使其均勻混合，得到均勻的膏狀物。添加4-聯苯基醋酸溶液時的溫度控制在80～120℃範圍。然後用標準方法將膏狀物加工成比較例的貼敷劑。比較例5苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0份(商品名CARIFLEX TR-1111)丁基羥基甲苯 2.0份液體石蠟 23.0份粘合劑(松香脂)30.0份聚丁烯15.0份聚乙二醇400 10.0份4-聯苯基醋酸 5.0份共計 100.0份用比較例4的加工方法，按照上述處方製成膏體，然後再加工成比較例的貼敷劑。但是溶劑是採用聚乙二醇替代N-甲基-2-吡咯烷酮。
對用上述各處方製得的本發明貼敷劑分別測試了其對皮膚的刺激性、膏體中有無4-聯苯基醋酸析出及用大鼠做試驗時的藥物釋放性。並與比較例的貼敷劑相比較進行分析研究。測試結果如下所示。試驗例1測試對兔子皮膚的一次刺激性試驗使用日本白色雌兔，9隻兔子為一組。剃除兔子背部的被毛，對每隻兔子確定左右各2處，共4處貼敷部位。右側兩處為正常健康部位，左側兩處為損傷部位。損傷處理的具體作法是用注射針頭在左側貼敷處的皮膚上刺成一個#型傷口。將實施例1、實施例2、比較例2和比較例3的貼敷劑剪成2.5cm×2.5cm，貼敷於上述部位，用橡皮膏固定，再給兔子穿上保護衣以免貼敷劑移位。貼敷24小時後，取下貼敷劑，分別在1小時、24小時、48小時以及72小時後觀察皮膚的反應情況。
根據表1列出的Draize標準判斷對皮膚的刺激情況，並根據除去貼敷劑後1小時及48小時的判斷結果計算出皮膚一次刺激指數(P.I.I.)。
根據表2列出的安全性評價分類評價各貼敷劑的安全性能。
分析結果如表3所示。表1Draize的判定標準
表2安全性的評價分類
表3
表3的結果表明，本發明的貼敷劑對皮膚的刺激很弱，不會引起問題。試驗例2觀察4-聯苯基醋酸結晶的試驗為了研究膏體中4-聯苯基醋酸的溶解情況，在刮膠機上將膏體刮薄製成試樣，用偏光顯微鏡(Nikon OPTIPHOTO 02-POL)觀察有無結晶。
觀察結果如表4所示。表4
表4的結果表明，本發明貼敷劑的基質中，完全沒有4-聯苯基醋酸結晶析出。試驗例3大鼠的血中濃度測定試驗實驗選用5～6周齡的Wistar雄性大鼠，剃除其背部的毛後選擇5隻皮膚無異常現象的大鼠作為一組用於試驗。在剃除毛的皮膚處，貼敷實施例2、比較例2、比較例4和比較例5的貼敷劑，尺寸為2×3cm2。於0、2、8、24小時後分別採集0.5ml血樣，用高速液體色譜測定血中的4-聯苯基醋酸的量。
測定結果如圖1所示。
圖1所示結果表明，本發明貼敷劑的藥物可以在長時間內持續以高濃度狀態被吸收。
以上各試驗結果表明，本發明提供的貼敷劑與過去的貼敷劑相比，藥物的釋放性及持續性均有提高，並且對皮膚的刺激弱，安全性高。
產業上的實用性如上所述，本發明提供的貼敷劑通過使用N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的混合液作為4-聯苯基醋酸的溶劑，與以往的貼敷劑相比，藥物的釋放性、持續性得到了改善，並且降低了對皮膚的刺激，是一種安全性高的製劑。
權利要求
1.一種貼敷劑，其特徵在於含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5～50重量％、N-甲基-2-吡咯烷酮0.05～20重量％、聚乙二醇0.1～20重量％、及4-聯苯基醋酸0.1～20重量％作為必要成分。
2.根據權利要求1所述的貼敷劑，其中，N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的配合重量比為1∶0.1～1∶5。
3.根據權利要求1所述的貼敷劑，其中，聚乙二醇在常溫下為液態～半固態。
全文摘要
本發明提供了一種消炎止痛貼敷劑,它通過使用兩種以上的藥物溶劑來改進基質中難溶性消炎止痛藥4－聯苯基醋酸的釋放性能和釋放持續性能,並降低對皮膚的刺激性。具體講是貼敷劑中含有苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物5～50重量%、N－甲基－2－吡咯烷酮0.05～20重量%、聚乙二醇0.1～20重量%、及4－聯苯基醋酸0.1～20重量%作為必要成分。
文檔編號A61P29/00GK1380830SQ01801485
公開日2002年11月20日 申請日期2001年5月31日 優先權日2000年6月1日
發明者赤澤滿児, 豬尾勝幸, 山地正博 申請人:帝國製藥株式會社