2－取代的1,2－苯並異噻唑衍生物及其作為血清素拮抗劑(5－ht的製作方法

2023-05-29 03:04:26 2

專利名稱：2－取代的1,2－苯並異噻唑衍生物及其作為血清素拮抗劑(5－ht的製作方法
技術領域：
本發明涉及2-取代的1，2-苯並異噻唑衍生物、其製備以及在製備藥物活性組分中的應用。
典型的抗抑鬱劑、和較新的選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)特別是通過抑制該遞質再攝取到突觸前神經末梢來發揮其抗抑鬱作用的。不幸的是，在這種情況下，只有在治療至少3周後才能開始產生抗抑鬱作用，此外，大約有30％患者會對該治療產生抵抗性。
阻滯突觸前血清素自受體會通過消除負偶聯而使得血清素釋放增加，並因此使得突觸裂中的瞬間遞質濃度增加。遞質濃度增加被認為是產生抗抑鬱作用的主要因素。這種作用機制與以前公開的既活化突觸前自受體又活化體樹突自受體、並因此只有當將這些自受體失敏後才延遲產生作用的抗抑鬱劑的作用機制不同。直接阻滯自受體可繞過這種延遲作用。
雖然在DE 3620643中公開的噻唑衍生物對5-HT1A受體有親合力，但是它們沒有任何5-HT1B親和力。
依據常規知識，突觸前血清素自受體是5-HT1B亞型(Fink等人，《藥物文獻》(Arch.Pharmacol.)352(1995)，451)。5-HT1B/D拮抗劑的選擇性阻滯增加血清素在大腦中的釋放G.W.Price等人，《大腦行為研究》(Behavioural Brain Research)73(1996)，79-82；P.H.Hutson等人，《神經藥理學》(Neuropharmacology)Vol.34，No.4(1995)，383-392。
然而，令人驚訝的是，將選擇性5-HT1B拮抗劑GR 127935系統給藥後，血清素在皮層中的釋放減少了。其中一種解釋可能是，釋放的血清素激活了在此縫區域的體樹突5-HT1A受體，該激活受體抑制了血清素激活神經元的激動速度，並因此抑制了血清素分泌(M.Skingle等人，《神經藥理學》(Neuropharmacology)Vol.34，No.4(1995)，377-382，393-402)。
因此，在血清素起源區域中繞過這種自身抑制作用的一個策略的目標是阻滯突觸前5-HT1B受體。下述觀察支持了該假設5-HT1B受體拮抗劑GR 127935增強了氟苯哌苯醚對大鼠背縫核中血清素釋放的作用(Davidson和Stamford，《神經科學通訊》(Neuroscience Letts.)，188(1995)，41)。
第二個策略包括阻滯兩種自受體，即阻滯5-HT1A受體以增強神經元激動，阻滯5-HT1B受體以增加末端血清素釋放(Starkey和Skingle，《神經藥理學》(Neuropharmacology)33(3-4)(1994)，393)。
因此，單獨或與5-HT1A受體拮抗劑聯合使用的5-HT1B/D拮抗劑應該能使血清素在大腦中的釋放顯著增加，並且由此可能有助於治療抑鬱症和相關心理障礙。
現在已經發現，式I所示2-取代的1，2-苯並異噻唑衍生物及其與生理可耐受酸成的鹽具有有價值的藥理活性
其中R1和R2獨立地為(C1-6)烷基，R3和R4獨立地為氫、(C1-6)支鏈或直鏈烷基、OH、O-(C1-6)支鏈或直鏈烷基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR5R6、CO2R7、硝基、氰基、吡咯、苯基C1-4烷基，其中該苯基C1-4烷基可在其芳系上被F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基或硝基取代，R5和R6獨立地為氫、(C1-6)支鏈或直鏈烷基、COPh、CO2tBu、CO-(C1-4)烷基，或者二者一起與所連氮原子形成可還含有另一個氮原子的5元或6元環(例如哌嗪)，R7是氫或(C1-6)支鏈或直鏈烷基，A是支鏈或直鏈(C1-10)亞烷基，或者包含至少一個選自O、S、NR7、環丙基、CHOH、雙鍵或三鍵的基團Z的直鏈或支鏈(C2-10)亞烷基，B是4-哌啶、4-四氫-1，2，3，6-吡啶、4-哌嗪、和被一個亞甲基增大的相應的環狀化合物，其中B是通過其中的一個氮原子與A連接的，且Ar是未取代或被下述基團取代的苯基(C1-6)支鏈或直鏈烷基、O-(C1-6)支鏈或直鏈烷基、OH、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR5R6、CO2R7、氰基或苯基；或者Ar是萘滿(Tefralin)、二氫茚(Indan)、未取代或被(C1-4)烷基或O-(C1-4)烷基取代的稠合芳系例如萘，或蒽或5元或6元芳香雜環，其中所述芳香雜環具有1個或2個獨立地選自O和N的雜原子，並且還可以與其它可被苯基取代的芳基例如喹啉、異喹啉、2，3二氮雜萘、吲哚和喹唑啉稠合。
優選的式I化合物是具有下述定義的式I化合物，其中R1和R2獨立地為甲基或乙基，R3和R4獨立地為氫、O-(C1-4)支鏈或直鏈烷基、F、Cl、Br、三氟甲基、NR5R6、硝基、氰基、和苯基，R5和R6獨立地為氫、COPh、CO2tBu、(C1-6)支鏈或直鏈烷基、和CO-(C1-4)烷基，A是支鏈或直鏈(C2-5)亞烷基，或者包含選自CHOH、環丙基、雙鍵或三鍵的基團Z的直鏈或支鏈(C2-5)亞烷基，B是4-哌啶、4-四氫-1，2，3，6-吡啶、4-哌嗪、或1，4二氮雜環庚烷，其中B是通過其中的一個氮原子與A連接的，且Ar是未取代或被下述基團取代的苯基(C1-6)支鏈或直鏈烷基、O-(C1-6)支鏈或直鏈烷基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR5R6、CO2R7、氰基和苯基；或者Ar是萘滿、二氫茚、未取代或被(C1-4)烷基或O-(C1-4)烷基取代的稠合芳系例如萘，或蒽和5元或6元芳香雜環，其中所述芳香雜環具有1個或2個獨立地選自O和N的雜原子，並且還可以與其它芳基稠合。
特別優選的式I化合物是權利要求3的化合物式II的化合物可具有一個式幾個不對稱中心。因此本發明不僅包括外消旋體，也包含相應的對應體和非對映異構體。本發明還包括相應的互變異構體。
式I新化合物可通過將式II化合物與式III仲胺以已知方式反應而製得，適當時可用生理可耐受酸將所得化合物轉化成其加成鹽，
其中R1-R4和A的定義同上，Q是離去基團(例如Cl、Br、I、烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基)，H-B-Ar III其中B和Ar的定義同上。式I化合物也可以通過將式IV化合物與式V化合物以已知方式反應而製得，
Q-A-B-Ar V另一合成式I化合物的方法是通過已知還原胺化將式VI化合物
連接到式III化合物上。
式III化合物可這樣製得1.將式VII化合物與式VIII化合物以已知方式連接，W-B1(VII)其中B1是哌嗪或1，4二氮雜環庚烷，且W是氫或一種常用的氨基保護基(例如Boc或Cbz)，P-Ar (VIII)其中P是B(OH)2、SnR3、OTf、Br、Cl、或I，且R是C1-C4-烷基；或2.將式IX化合物與式X化合物連接，W-B2-P1(IX)其中B2是4-四氫-1，2，3，6-吡啶，和被一個亞甲基增大的相應的環狀化合物，且P1是Cl、Br、I、SnR3，其中R是C1-C4-烷基、或OTfP-Ar (X)其中W、P和Ar的定義同上，該反應是通過在例如下述文獻中描述的已知方法進行的S.L.Buchwald等人，《美國化學會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)1996，118，7215
J.F.Hartwig等人，《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1995，36，3604J.K.Stille等人，《應用化學》(Angew.Chem.)1986，98，504S.L.Buchwald等人，《應用化學》(Angew.Chem.)1995，107，1456J.F.Hartwig等人，《美國化學會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)1996，118，7217J.F.Hartwig等人，《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)1997，62，1268S.L.Buchwald等人，《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)1997，62，1264及其引用的參考文獻S.L.Buchwald等人，《美國化學會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)1997，119，6054J.K.Stille等人，《應用化學》(Angew.Chem.)1986，98，504或J.K.Stille等人，《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)1990，55，3014M.Pereyre等人，「錫在有機合成中」，Butterworth 1987；或3.將式(XI)化合物還原成式(XII)化合物，W-B2-Ar XI其中B2的定義同上，W-B3-Ar (XII)其中B3是在1，4位連接的哌啶，和被一個亞甲基增大的相應的環狀化合物；或4.將式XIII化合物與式XIV化合物環化，以獲得式XV化合物，W-N-(C2H4Q)2(XIII)其中W和Q的定義同上，NH2-Ar(XIV)其中Ar的定義同上，W-B1-Ar(XV)需要用作合成式I新化合物的原料的式III和V化合物是已知的，或者可通過已知方法(例如Organikum Barth Dt.Verl.der Wiss.1993或A.R.Katritzky，C.W.Rees(ed.)ComprehensiveHeterocyclic Chemistry Pergamon Press)由類似前體製得。
通過將依據1.或4.製得的式III化合物與式XVI化合物在已知條件下反應，然後去除所有保護基，可製得式V化合物，H-B-Ar (III)Q-A-Q』 (XVI)其中Q和Q』是離去基團。
需要用作合成式I新化合物的原料的式II、IV、VI化合物和式P-Ar、NH2-Ar、W-B1和W-B2-P1化合物是已知的，或者可由類似前體通過在文獻中描述的方法製得(例如，B.Schulze，K.Illgen的《實用化學雜誌》(J.Prakt.Chem.)1997，339，1或K.Auer，E.Hungerbuhler，R.W.Lang Chimia 1990，44，120或A.Yokoo等人《日本化學會通報》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)1956，29，631或L.Borjeson等人《化學學報》(Acta Chem.Chem.)1991，45，621或Organikum Barth Dt.Verl.der Wiss.1993或A.R.Katritzky，C.W.Rees(ed.)Comprehensive Heterocyclic ChemistryPergamon Press或雜環化合物化學J.wiley Sons Inc.NY及它們各自引用的參考文獻)。
上述反應一般是在惰性溶劑中進行，例如二甲基甲醯胺、乙腈、二氯甲烷、二甲亞碸、二甲氧基乙烷、甲苯、乙酸乙酯、二甲苯、酮例如丙酮或甲基乙基甲酮、醇例如乙醇或正丙醇、環狀飽和醚例如四氫呋喃或二氧雜環己烷。
反應一般在20℃-溶劑沸點溫度下進行，並且通常在1-20小時內反應完全。如果需要的話，可使用酸結合劑例如碳酸鈉或碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、有機金屬化合物(丁基鋰、烷基鎂化合物)、叔丁醇鉀、吡啶或三乙胺。
適當時，使用催化劑例如過渡金屬及其絡合物如Pd-C、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(P(oTol)3)4、Pd2(dba)3或Ni(COD)2。
以常規方法分離粗產物，例如通過過濾、通過蒸餾除去溶劑、或萃取反應混合物來分離粗產物。
可通過用常規有機溶劑重結晶或通過柱色譜法來純化式I新化合物。
本發明不僅包括游離的2-取代的1，2-苯並異噻唑衍生物，還包括式I化合物與生理可耐受酸形成的加成鹽。適當的生理可耐受有機酸和無機酸的實例是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、己二酸或苯甲酸。在「Forschritte derArzneimittelforschung」，第10卷，第224頁et seq.，BirkhauserVerlag，Basel和Stuttgart，1966中描述了其它可使用的酸。
酸加成鹽是以常規方法通過將游離鹼與合適的酸混合，適當時在有機溶劑的溶液中混合而製得的，所述溶劑有例如低級醇如甲醇、乙醇或丙醇，醚如甲基叔丁基醚，酮例如丙酮或甲基乙基甲酮，或酯如乙酸乙酯。
本發明還涉及藥物組合物，其中含有作為活性組分的式I化合物或其可藥用酸加成鹽和常規賦形劑以及稀釋劑，還涉及式I新化合物在控制疾病中的應用。
本發明新化合物可以以常規方式給藥，例如口服給藥、非胃腸道給藥、靜脈內給藥或肌內給藥。給藥劑量取決於患者的年齡、身體狀況和體重以及給藥方式。對於口服給藥，活性組分的日劑量通常為約1-100mg/kg體重，對於非胃腸道給藥，活性組分的日劑量通常為約0.1-10mg/kg體重。
本發明新化合物可以在常規固體或液體藥物劑型中使用，例如未包衣或(薄膜)包衣片、膠囊、粉劑、粒劑、栓劑、溶液劑、軟膏劑、霜劑或噴霧劑。這些劑型是以常規方法製得的。為了製成所需劑型，可將活性組分與常規藥物輔料如片劑粘合劑、膨脹劑、防腐劑、片劑崩解劑、流動調節劑、增塑劑、潤溼劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑和/或推進氣體進行加工處理(參見H.Sucker等人Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。以這種方式製得的給藥劑型通常含有1-99％重量的活性組分。
本發明新化合物對5-HT1B、5-HT1D和5-HT1A血清素受體有高度親和力。此外，本發明新化合物對這些受體的親和力大約相同，至少是在相同數量級上。而且，一些本發明新化合物表現出了很好的血清素再攝取抑制作用，而血清素再攝取抑制作用是大多數抗抑鬱劑實現其作用的主要途徑。
這些化合物適於作為藥物來治療其中血清素濃度降低了、並且希望特異性地阻滯5-HT1B、5-HT1A和5-HT1D突觸前受體活性而同時又不太影響其它受體以作為部分治療效果的病症。這種病症的一個實例是抑鬱症。
本發明化合物還適於治療中樞神經引起的情緒失調，例如季節性情感障礙和精神抑鬱症。它們還包括焦慮狀態例如常規焦慮、恐慌發作、社會恐懼、強迫性神經機能病、和創傷後緊張症狀、包括痴呆、遺忘症和老年記憶力損失在內的記憶紊亂、和精神性飲食障礙如神經性食慾缺乏和神經性食慾過盛。
本發明新化合物還適於治療內分泌障礙例如乳糖過多，和治療血管痙攣(尤其是腦血管痙攣)、高血壓以及與能動性和血清素失調有關的胃腸道疾病。其它應用包括治療性障礙。
下述實施例是為了舉例說明本發明，而不是對本發明的限制。實施例13，3-二甲基-2-[3-(4-(5-萘滿基)-1-哌嗪基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物製備原料a)3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物用文獻(K.Auer，E.Hungerbuhler，R.W.Lang Chimia 1990，44，120)中的已知方法製備該化合物。以類似方法製得了3，3-二乙基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點174℃)和3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點187℃)。
b)2-(3-氯丙-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物在室溫下，將3.7g(3.3mmol)叔丁醇鉀加到3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物在150ml DMF內的溶液中，然後在氮氣氛下將該化合物加熱至80℃。迅速加入14.2g(9mmol)1-溴-3-氯丙烷，將該混合物在100℃攪拌30分鐘。將混合物倒入冰水中，之後用乙醚萃取，將有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發，抽濾出所得晶體產物，獲得了6.7g(82％)產物。熔點為107℃。
以類似方法製得了2-(3-氯丙-1-基)-3，3-二乙基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點70℃)、2-(3-氯丙-1-基)-3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點146℃)、2-(2-氯乙基)-3，3-二乙基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(油狀物)、2-(2-氯乙基)-4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(油狀物)、2-(3-氯-2-亞甲基丙-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點115℃)和2-(3-氯丙-1-基)-3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點146℃)。
c)1-(5-萘滿基)哌嗪將14.7g(0.1mol)5-氨基萘滿與18g(0.11mol)鹽酸二(β-氯乙基)胺在300ml正丁醇中回流48小時，冷卻後，加入5.4g碳酸鈉，將該混合物再回流20小時。將冷卻時析出的沉澱抽濾出並置於水中，加入2N的氫氧化鈉溶液。將水相用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸發。分離到了10.7g(50％)產物，為油狀物。
4-(1-哌嗪基)異喹啉將4.51g(21.7mmol)4-溴異喹啉、4.56g(25.0mmol)哌嗪-N-甲酸叔丁酯、0.1g(0.11mmol)三(二亞苄基丙酮)二鈀、0.11g(0.18mmol)2，2』-二(二苯基膦基)-1，1』-聯萘和2.92g(30.4mmol)叔丁醇鈉在50ml甲苯中混合，並在75℃攪拌2小時。將該反應混合物加到冰/氯化鈉中，用乙酸乙酯萃取，將有機相用硫酸鈉乾燥，把溶劑在旋轉蒸發儀中除去。將產物結晶出來，抽濾，並用戊烷洗滌。獲得了5.5g(81％)Boc-保護的哌嗪(熔點111℃)。在0℃，將5.2g(16.6mmol)該產物置於17ml二氯甲烷中，緩慢地加入17ml(0.22mol)三氟乙酸。將該混合物在0℃攪拌4小時，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。將水相過濾、鹼化，並用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉乾燥，將溶劑基本上除去，然後用乙醚稀釋，用乙醚合鹽酸將其鹽酸鹽沉澱出來，獲得了3.2g(67％)產物(熔點293℃)。
以與上述兩種方法相類似的方法製得了下述化合物1-(1-萘基)二氮雜環庚烷(85℃，鹽酸鹽)、1-(1-萘基甲基)哌嗪(油狀物)、4-(1-哌嗪基)二氫茚(油狀物)、1-(1-萘基)哌嗪(82℃)、4-氯-1-(1-哌嗪基)2，3二氮雜萘(205℃，分解溫度)、和4-(1-哌嗪基)喹啉(320℃，鹽酸鹽)。其它衍生物可商購獲得。
製備終產物將1.1g(5.2mmol)1-(5-萘滿基)哌嗪、1.5ml三乙胺和微量碘化鉀加到1.64g(6.0mmol)2-(3-氯丙-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物在40ml DMF內的溶液中。將該反應混合物在100℃攪拌4小時，然後倒入冰水中，抽濾出所得沉澱。用異丙醇重結晶，獲得了1g(43％)產物(熔點140℃)。NMRCDCl3δ7.8(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.5《dd，1H)，7.4(d，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，3.4(t，2H)，3.0-2.5(m，14H)，2.1(tt，2H)，1.8-1.7(m，4H)，1.5(s，6H)ppm.
以類似方法製得了下述化合物實施例23，3-二甲基-2-[3-(4-(2-苯基喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點269℃，鹽酸鹽)。
實施例33，3-二甲基-2-[3-(4-(2-喹啉基)-哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點63℃)。
實施例43，3-二甲基-2-[3-(4-(1-萘基)-二氮雜環庚烷-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點126℃，鹽酸鹽)。
實施例53，3-二甲基-2-[3-(4-(4-氯-(1-2，3二氮雜萘基))-哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點190℃)。
實施例63，3-二甲基-2-[3-(4-(1-萘基)-哌嗪-1-基)-2-亞甲基丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點193℃)。
實施例73，3-二甲基-2-[2-(4-(4-喹唑啉基)-哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點178℃，鹽酸鹽)。
實施例83，3-二甲基-2-[2-(4-(1-萘基)-哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點282℃，鹽酸鹽)。
實施例93，3-二甲基-2-[2-(4-(4-異喹啉-4-基)-哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點243℃，鹽酸鹽)。
實施例103，3-二乙基-2-[2-(4-(1-萘基)-哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(油狀物)。
實施例113，3-二甲基-2-[3-(4-(1-萘基)-哌嗪-1-基)丙-1-基]-6-(1-吡咯基)-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點269℃，鹽酸鹽)。
該吡咯環是通過將3，3-二甲基-2-[3-(4-(1-萘基)-哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物與2，5-二甲氧基四氫呋喃在冰醋酸中於100℃反應(1小時)而加上去的(產率為86％)。
實施例123，3-二甲基-2-[3-(4-(1-萘基)-哌嗪-1-基)丙-1-基]-6-苯甲醯氨基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點127℃)。
實施例133，3-二甲基-2-[3-(4-(1-萘基)-哌嗪-1-基)丙-1-基]-6-硝基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點203℃)。
實施例143，3-二甲基-2-[2-(4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點291℃，鹽酸鹽)。
實施例153，3-二甲基-2-[2-(4-(4-二氫茚基)-哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點271℃，鹽酸鹽)。
實施例163，3-二甲基-2-[3-(4-(4-氯-(1-萘基))-哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點151℃)。
實施例173，3-二甲基-2-[3-(4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點263℃，鹽酸鹽)。
實施例183，3-二甲基-2-[2-(4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點207℃，鹽酸鹽)。
實施例193，3-二甲基-2-[3-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點160℃)。
實施例203，3-二乙基-2-[3-(4-(1-萘基)-哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點179℃)。
實施例213，3-二甲基-2-[3-(4-(2，5-二甲基苯基)-哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點218℃，鹽酸鹽)。
實施例223，3-二甲基-2-[2-(4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物(熔點228℃，鹽酸鹽)。
實施例233，3-二甲基-2-[2-(4-(1-萘基)-哌嗪-1-基)乙-1-基]-4-氯-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物。
製備原料a)4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物。如實施例1a)所述製得了該化合物。獲得了7.8g(70％)。熔點為121℃。
b)2-(2，2-二乙氧基乙-1-基)-4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物將7.7g(33mmol)4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物、8.25ml(55mmol)溴乙醛二乙基乙縮醛和7.0g碳酸鉀置於100ml無水DMF中，在120℃攪拌5小時。將該反應混合物倒入冰水中，然後用乙酸乙酯萃取，將有機層用水洗滌，用硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓除去，通過柱色譜法純化粗產物。獲得了7.5g(65％)該產物，為油狀物。
c)2-(2-氧代乙-1-基)-4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物將7.5g(21.5mmol)2-(2，2-二乙氧基乙-1-基)-4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物和25ml濃鹽酸置於25ml水和150ml THF中，在40℃攪拌1.5小時。用氫氧化鈉溶液將該反應混合物中和，用乙醚萃取，用硫酸鈉將有機相干燥，並減壓濃縮。分離到了5.8g(98％)產物，為油狀物。製備終產物在室溫下，將1.5g(5.5mmol)24c)醛、1.06g(5mmol)萘基哌嗪(如實施例1c)所述製得的)和0.42g(7mmol)冰醋酸在50ml乙醇中攪拌30分鐘，然後緩慢地加入0.5g(8mmol)氰基硼氫化鈉。將該混合物在室溫攪拌2小時，然後倒入冰/鹽混合物中，用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉乾燥，把溶劑通過蒸餾除去，然後用乙醇重結晶，獲得了0.9g(39％)無色晶體(熔點156℃)。NMRCDCl3δ＝8.3(m，1H)，7.8(m，1H)，7.7(d，1H)，7.6-7.3(m，6H)，7.1(d，1H)，3.5(t，2H)，3.2(m，4H)，3.0-2.8(m，6H)，1.8(s，6H)ppm.實施例24製備3，3-二甲基-2-[2-(4-(1-萘基)四氫-1，2，3，6-吡啶-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物合成原料a)N-BoC-4-(三氟甲磺醯氧基)四氫-1，2，3，6-吡啶在-78℃，用100ml正丁基鋰(1.6M的己烷溶液)將13.2g(0.13mol)二異丙基胺在200ml THF中的溶液去質子化，在該溫度下保持30分鐘後，滴加溶於50ml THF中的20.0g(0.1mol)N-Boc-哌啶酮。在-78℃再保持3小時後，加入39.3g(0.11mol)N，N-二(三氟甲磺醯基)苯胺在50ml THF中的溶液，將該混合物在室溫放置過夜。為了進行後處理，加入水，用乙醚萃取混合物，將有機層依次用碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉乾燥，將溶劑蒸發去。通過快速色譜法純化粗產物(矽膠色譜，流動相為庚烷/乙酸乙酯＝3/1)。
產量20.2g(產率為60％)1H-NMR(270MHz，CDCl3[sic])δ＝1.4(s，9H)；2.4(m，2H)；3.6(t，2H)；4.1(m，2H)；5.8(m，1H)ppm.b)N-Boc-4-(1-萘基)四氫-1，2，3，6-吡啶將22ml 2M的碳酸鈉溶液、7.63g(44.4mmol)萘-1-硼酸、4.13g(97.6mmol)氯化鋰、0.85g(4.44mmol)碘化亞銅和2.1g(1.77mmol)四(三苯基)鈀依次加到溶於115ml二甲氧基乙烷中的14.7g(44.4mmol)上述化合物中，將該混合物煮沸4小時。為了進行後處理，加入氨水溶液，用水和乙酸乙酯進行提取處理，用硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸發後，將所得殘餘物通過快速色譜法純化(矽膠色譜，流動相為庚烷/乙酸乙酯＝4/1)。
產量8.2g(產率為57％)1H-NMR(270MHz，CDCl3[sic])δ＝1.4(s，9H)；2.5(m，2H)；3.7(t，2H)；4.1(m，2H)；5.8(m，1H)；7.2-7.5(m，3H)；7.3-8.0(m，3H)ppm.c)4-(1-萘基)四氫-1，2，3，6-吡啶將7.84g(25.3mmol)N-Boc-4-(1-萘基)-3，6-二氫-2H-吡啶與200ml乙醚合鹽酸在室溫攪拌過夜，濾出沉澱產物並乾燥。
產量5.5g(產率為88％)。d)將1.0g(4.1mmol)上述24c化合物溶於20ml甲醇，在2.22g(16.8mmol)氯化鋅(II)存在下，先加入1.27g(5.3mmol)實施例23c所述醛，然後加入0.5g(8.14mmol)氰基硼氫化鈉。在室溫反應16小時後，進行上述後處理，將所得粗產物通過色譜法純化(矽膠色譜，流動相為二氯甲烷/甲醇＝97/3)。通過用乙醚合鹽酸溶液將鹽沉澱，獲得了白色固體。
產量0.9g(產率為47％)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6[sic])δ＝1.6(m，6H)；2.6(m，1H)；3.1(m，1H)；3.4-3.6(m，6H)；4.0-4.2(m，2H)；5.8(sbr，1H)；7.6-8.0(m，7H)；8.2(d，1H)；12.0(s，1H)ppm.實施例25製備3，3-二甲基-2-[2-(4-(1-萘基)-1-哌啶基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑1，1-二氧化物a)4-(1-萘基)哌啶將3.7g(15.3mmol)4-(1-萘基)-1，2，3，6-四氫吡啶溶於甲醇，加入0.8g披鈀碳，用氫氣在室溫下氫化48小時。濾出催化劑，將溶劑蒸發掉。
產量1.8g(產率為56％)1H-NMR(270MHz，CDCl3[sic])δ＝1.6-1.8(m，2H)；2.0(m，2H)；2.9(dt，2H)；3.3(d，2H)；3.5(tt，1H)；7.4-7.6(m，4H)；7.7(d，1H)；7.9(d，1H)；8.1(d，1H)ppm.製備終產物將1.5g(7.1mmol)25a胺溶於20ml甲醇中，先加入3.8g(28.4mmol)氯化鋅和2.21g(9.2mmol)實施例23c所述醛，然後分批加入0.89g(14.2mmol)氰基硼氫化鈉。攪拌6小時後，濾出不溶物，將母液濃縮，並置於乙酸乙酯中。將有機相用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得了淡黃色油狀物。
產量2.2g(產率為65％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ＝1.7-1.9(m，8H)；2.0(m，2H)；2.7-3.0(m，4H)；3.2(m，2H)；3.5(m，1H)；3.7(t，2H)；7.1(d，1H)；7.3-7.7(m，9H)；8.2(d，1H)ppm.
權利要求
1.式I所示2-取代的1，2-苯並異噻唑衍生物、其可能的對映體和非對映異構體、互變異構體及其與生理可耐受酸成的鹽
其中R1和R2獨立地為(C1-6)烷基，R3和R4獨立地為氫、(C1-6)支鏈或直鏈烷基、OH、O-(C1-6)支鏈或直鏈烷基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR5R6、CO2R7、硝基、氰基、吡咯、苯基C1-4烷基，其中該苯基C1-4烷基可在其芳系上被F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基或硝基取代，R5和R6獨立地為氫、(C1-6)支鏈或直鏈烷基、COPh、CO2tBu、CO-(C1-4)烷基，或者二者一起與所連氮原子形成可還含有另一個氮原子的5元或6元環(例如哌嗪)，R7是氫或(C1-6)支鏈或直鏈烷基，A是支鏈或直鏈(C1-10)亞烷基，或者包含至少一個選自O、S、NR7、環丙基、CHOH、雙鍵或三鍵的基團Z的直鏈或支鏈(C2-10)亞烷基，B是4-哌啶、4-四氫-1，2，3，6-吡啶、4-哌嗪、和被一個亞甲基增大的相應的環狀化合物，其中B是通過其中的一個氮原子與A連接的，且Ar是未取代或被下述基團取代的苯基(C1-6)支鏈或直鏈烷基、O-(C1-6)支鏈或直鏈烷基、OH、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR5R6、CO2R7、氰基或苯基；或者Ar是萘滿、二氫茚、未取代或被(C1-4)烷基或O-(C1-4)烷基取代的稠合芳系例如萘，或蒽或5元或6元芳香雜環，其中所述芳香雜環具有1個或2個獨立地選自O和N的雜原子，並且還可以與其它芳基稠合。
2.權利要求1的2-取代的1，2-苯並異噻唑衍生物，其中R1和R2獨立地為(C1-2)烷基，R3和R4獨立地為氫、O-(C1-4)支鏈或直鏈烷基、F、Cl、Br、三氟甲基、NR5R6、硝基、氰基、和苯基，R5和R6獨立地為氫、COPh、CO2tBu、(C1-6)支鏈或直鏈烷基、和CO-(C1-4)烷基，A是支鏈或直鏈(C2-5)亞烷基，或者包含選自CHOH、環丙基、雙鍵或三鍵的基團Z的直鏈或支鏈(C2-5)亞烷基，B是4-哌啶、4-四氫-1，2，3，6-吡啶、4-哌嗪、或1，4二氮雜環庚烷，其中B是通過其中的一個氮原子與A連接的，且Ar是未取代或被下述基團取代的苯基(C1-6)支鏈或直鏈烷基、O-(C1-6)支鏈或直鏈烷基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR5R6、CO2R7、氰基和苯基；或者Ar是萘滿、二氫茚、未取代或被(C1-4)烷基或O-(C1-4)烷基取代的稠合芳系例如萘，或蒽和5元或6元芳香雜環，其中所述芳香雜環具有1個或2個獨立地選自O和N的雜原子，並且還可以與其它芳基稠合。
3.權利要求1的2-取代的1，2-苯並異噻唑衍生物，其中R1和R2是甲基，R3和R4獨立地為氫、硝基、Cl、NR5R6、和吡咯，R5和R6獨立地為氫、COPh、和CO-(C1-2)烷基，A是(C2-3)亞烷基，B是4-哌啶、4-哌嗪、和4-四氫-1，2，3，6-吡啶，其中B是通過其中的一個氮原子與A連接的，且Ar是未取代或在2-位和3-位被(C1-2)烷基取代的苯基，或萘滿、二氫茚、和未取代或被(C1-4)烷基或O-(C1-2)烷基取代的萘。
4.權利要求1-3任一項的化合物在製備藥物中的應用。
5.權利要求4的應用，其中所述藥物是用於治療抑鬱症和相關病症的藥物。
6.權利要求1-3任一項的化合物作為選擇性5-HT1B和5-HT1A拮抗劑的應用。
7.權利要求6的應用，其中所述選擇性血清素拮抗作用通過抑制血清素再攝取而被加強。
全文摘要
本發明涉及所示涉及式Ⅰ所示2－取代的1,2－苯並異噻唑衍生物，其中R
文檔編號C07D417/14GK1277607SQ98810529
公開日2000年12月20日 申請日期1998年10月5日 優先權日1997年10月22日
發明者W·盧比施, U·杜爾維貝爾, D·斯塔克, G·斯泰納, A·巴赫, F·埃姆林, X·加西爾－拉多納, H·J·特申多夫, K·維克 申請人:Basf公司