羥基紅花黃色素a鈉及其生產方法和用途
2023-05-29 09:25:01 1
羥基紅花黃色素a鈉及其生產方法和用途
【專利摘要】本發明提供一種式(I)的羥基紅花黃色素A鈉化合物，以及該化合物生產方法和醫藥用途。本發明以紅花葯材為原料，通過人工半合成方式，提供了新型單體藥物羥基紅花黃色素A鈉，純度能保證達到98％以上，將成為應用於抗血小板聚集、冠心病、心絞痛、急性腦缺血等諸多血液循環障礙疾病的治療上相較於羥基紅花黃色素A更安全有效、更穩定可控的單體化合物。
【專利說明】羥基紅花黃色素A鈉及其生產方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種新化合物，具體地說，提供一種羥基紅花黃色素A鈉化合物，以及該化合物生產方法和醫藥用途。屬於天然藥物化學領域。
【背景技術】
[0002]中藥紅花為菊科植物Carthamus tinctouiusL.的乾燥花，是一種常見的活血化淤中藥，可用於冠心病、心絞痛等諸多血液循環障礙疾病的治療。羥基紅花黃色素A(hydroxysafflor yellow A)是具有單查爾酮苷類結構的化合物,是紅花葯理功效的最有效水溶性部位，可抑制血小板激活因子誘發的血小板聚集與釋放，可競爭性地抑制血小板激活因子與血小板受體的結合，是紅花黃色素的活血化瘀有效成分。研究表明，它具有多方面的心血管藥理作用，可抗凝、促進纖溶、抗血栓形成、改善微循環等。
[0003]現有技術中已經公開了羥基紅花黃色素A及其各種提取、分離和純化方法，以及羥基紅花黃色素A注射液(包括凍乾粉針劑)。然而，現有的羥基紅花黃色素A產品純度和穩定性依然存在一定問題。從現有的紅花黃色素的純度上來看，基本都存在10%以上的雜質，且這類雜質的結構性質均都未能定性，存在一定的質量不可控性。從紅花葯材提取的紅花黃色素雜質譜也不能完全保證一致。
[0004]CN102675379A中公開了一種從紅花中提取精製羥基紅花黃色素A的方法，並具體公開了從中藥紅花中經過提取、弱鹼性離子交換樹脂純化、中極性大孔吸附樹脂純化和非極性大孔吸附樹脂純化、冷凍乾燥五個步驟，得到含量為80 %以上的羥基紅花黃色素A，轉移率20%以上。
[0005]藥物研究的主要內容包括藥物的安全性、有效性、穩定性和可控性，四者缺一不可。對已生產並臨床使用的紅花黃色素注射劑，由於經過了藥效學測試、臨床評價，羥基紅花黃色素A化合物本身的安全性與有效性已經得到證明。但是目前，從現有的紅花黃色素的純度上來看，基本都存在10%以上的雜質，且這類雜質的結構性質均都未能定性，存在一定的質量不可控性。從紅花葯材提取的紅花黃色素雜質譜也不能完全保證一致。因此，現有的羥基紅花黃色素A藥品，特別是注射液藥品，有效成分的純度和穩定性仍然是制約或者影響藥品安全性、質量可控性改善的主要方面。
【發明內容】
[0006]為克服現有技術的缺陷，本發明提供一種新的羥基紅花黃色素A化合物，具體地說，提供一種羥 基紅花黃色素A鈉新化合物。該新化合物是由紅花葯材為原料，經過天然提取、人工半合成，再經分離和純化步驟而獲得的新化合物。經試驗研究表明，該羥基紅花黃色素A鈉新化合物，將成為應用於冠心病、心絞痛等諸多血液循環障礙疾病的治療上相較於羥基紅花黃色素A更安全有效、更穩定可控的單體化合物。
[0007]本發明技術方案分別如下:
[0008]本發明提供了一種式(I)所示的羥基紅花黃色素A鈉:[0009]
【權利要求】
1.一種式(I)所示的羥基紅花黃色素A鈉:
2.權利要求1所述的式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的製備方法，其特徵在於包括羥基紅花黃色素A通過鈉離子交換樹脂柱製得式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的步驟。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其中所述的鈉離子交換樹脂是用001*7鈉離子交換樹脂或大孔HB-8鈉離子交換樹脂。
4.根據權利要求2-3所述的製備方法，其特徵在於以紅花葯材為原料，經過包括如下的提取、轉化、分離和純化的步驟，製得式(I)的羥基紅花黃色素A鈉: (1)提取:紅花葯材用水進行提取； (2)轉化:步驟(1)得到的紅花提取液通過鈉離子交換樹脂柱，羥基紅花黃色素A生成了式(I)的羥基紅花黃色素A鈉； (3)分離:將步驟(2)收集到的含式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的洗脫液通過大孔吸附樹脂柱分離，得到式(I)羥基紅花黃色素A鈉的粗品； (4)純化:將步驟(3)得到的式(I)羥基紅花黃色素A鈉的粗品用葡聚糖凝膠柱層析分離，再用超濾膜進行超濾，製得式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的精品。
5.根據權利要求2-4所述的製備方法，其中所述步驟(1)為紅花用10—30倍重量的水在50 — IOO °C下提取2—3次，每次0.5—24小時，收集提取液冷卻後即得。
6.根據權利要求2-5所述的製備方法，其中所述步驟(2)為將步驟(1)製得的提取液過鈉離子交換樹脂柱，所述的鈉離子交換樹脂為001*7鈉離子交換樹脂或大孔HB-8鈉離子交換樹脂，收集含式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的洗脫液。
7.根據權利要求2-6所述的製備方法，其中所述步驟(3)為將步驟(2)得到含式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的洗脫液用大孔吸附樹脂HZ801柱分離，以水為洗脫劑，收集洗脫液，得式(I)的羥基紅花黃色素A鈉粗品。
8.根據權利要求2-7所述的製備方法，其中所述步驟(4)為將步驟(3)得到的羥基紅花黃色素A鈉的粗品用Sephadex LH-20葡聚糖凝膠柱層析分離，用純水為洗脫劑，收集含式(I)的羥基紅花黃色素A鈉洗脫液，減壓濃縮得濃縮液，再用截留分子量8000-10000道爾頓的超濾膜進行超濾得到超濾液，經冷凍乾燥，製得式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的精品。
9.一種藥物製劑，其含有權利要求1所述的式(I)的羥基紅花黃色素A鈉作為藥物活性成分和藥學上可接受的載體；優選地，所述的藥物製劑為凍乾粉針劑，通過將權利要求1所述的式(I)的羥基紅花黃色素A鈉或者按照權利要求8所述方法所製得的式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的精品，溶解於注射用水，經採用0.22 μ m的微孔濾膜或者截留分子量8000-10000道爾頓的超濾膜過濾後分裝於瓶中，冷凍乾燥後，得到羥基紅花黃色素A鈉凍乾粉針。
10.權利要求1所述的式(I)所示的羥基紅花黃色素A鈉在製備藥物中的應用，其中所述藥物具有抗PAF或ADP誘導的血小板聚集作用，用於預防及治療涉及心肌缺血或腦缺血或者血栓形成所致損傷疾病。
【文檔編號】C07D309/10GK103980239SQ201310048476
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2013年2月7日 優先權日:2013年2月7日
【發明者】葉鳳起, 蔡犇, 盧敏, 陳勇靈 申請人:浙江永寧藥業股份有限公司