治療婦女經前或經行小腹冷痛的藥物及其製備方法

2023-05-29 13:27:46

專利名稱：治療婦女經前或經行小腹冷痛的藥物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及治療婦女經前或經行小腹冷痛即痛經的藥物及其製備方法，屬中藥領域。
背景技術：
痛經為婦科臨床中極為常見的疾病，其病程日久，反覆不愈，西醫目前尚無理想的治療藥物。現代中醫認為，導致痛經的原因很多。痛經機理有寒、熱、虛、實之分，但以實證為多，如氣滯血瘀、寒溼凝滯、溼熱壅阻等，皆因邪氣阻滯氣機，使血氣運行不暢，經血瀉而不暢，不通則痛。
目前，臨床應用中常見的有田七痛經膠囊、少腹逐瘀丸、月月舒痛經寶顆粒等。田七痛經膠囊所主氣滯血瘀及寒凝血瘀型痛經；少腹逐瘀丸所主少腹積塊疼痛或有積塊但不疼痛；月月舒痛經寶顆粒亦主寒凝血瘀型痛經。以上中藥多為血瘀型痛經所設，故此，多以化瘀止痛為主，或佐有破血逐瘀之品，一般療程較長。臨床上對於寒溼凝滯型痛經尚無對症之藥。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是避免上述現有技術所存在的不足之處，提供一種治療婦女經前或經行小腹冷痛的藥物。該藥物具體針對寒溼凝滯型痛經，具有溫經化瘀，調經止痛的功效。
本發明所要解決的另一技術問題是提供該中藥組合物的製備方法。
本發明藥物組合物主要是由下列重量份的原料藥製成制附子 1.5-4.0份紅花 1.5-4.0份五靈脂 1.0-3.0份蒲黃 1.0-3.0份荔枝核 1.5-4.0份針對這一組份，其製備方法包括下列步驟a、將所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合併兩次煎液，得藥液Y1；將藥液Y1三效濃縮，得濃縮液Y2；將濃縮液Y2加入乙醇使含醇量30-70％，靜置，抽取上清液，回收乙醇並濃縮，得清膏G1；b、將清膏G1，加以適量糖粉、糊精噴霧乾燥一步制粒，得顆粒M1；即得藥物活性組成。
為了提高療效，其中的原料藥還可以有當歸 1.5-4.0份香附 1.0-3.0份烏藥 0.5-1.5份小茴香 0.5-1.5份鬱金 1.0-3.0份沒藥 0.5-1.5份針對這一組分，其製備方法具有如下步驟a、將所述重量配比的當歸、烏藥、小茴香、香附、沒藥、鬱金共同用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，得揮髮油Y11、蒸餾後的水溶液Y12、藥渣Y13；b、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合併兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為30-70％，靜置，抽取上清液，回收乙醇並濃縮，得清膏G2；c、將清膏G2，加以適量糖粉、糊精噴霧乾燥一步制粒，得顆粒M2；d、將揮髮油Y11加入β-CD飽和水溶液，攪拌，靜置，過濾得沉澱物；將沉澱物在30-60℃低溫乾燥，得包合物M3。
e、將顆粒M2和包合物M3混合，即得藥物活性組成。
本發明人認為寒溼凝滯，客於胞宮，擾於衝任，阻於氣機，經血行而不暢，不通則痛，此乃寒溼凝滯所致痛經的病機所在。故此，本發明藥物組成立旨於溫經化瘀，佐以活血調經，理氣止痛，正滿足了臨床上治療寒溼凝滯型痛經藥物的需求。
在本發明的藥物組成中，選用制附子回陽救逆，散寒止痛，與當歸同用乃《簡易方論》小溫經湯，主治經候不調，血髒冷痛；五靈脂活血止痛，與蒲黃配伍乃《局方》失笑散，所主瘀血內停，月候不調，小腹急痛等；沒藥亦為活血止痛之品，常用於經閉、痛經等症；紅花活血祛瘀，通經，常用於痛經，血滯經閉、產後瘀阻腹痛等症，為婦科調經之要藥；鬱金行氣解鬱，活血止痛，常用於肝氣鬱滯所致的月經不調、痛經及徵瘕痞塊等；香附疏肝理氣，調經止痛，常與烏藥、小茴香配伍，主治寒疝腹痛，寒凝經痛；烏藥辛開溫散，行氣止痛，《本草切要》以此與香附、當歸、川芎配伍，主治胎前產後血氣不和，腹脹痛；荔枝核祛寒散滯，理氣止痛，《本草備要》稱該品「入肝腎，散滯氣，闢寒邪，治胃脘痛，婦人血氣痛」；小茴香溫腎散寒，疏肝理氣，而能止痛，常用於寒疝，少腹冷痛，《本草匯言》稱此「溫中散寒，主行諸氣，乃小腹少腹至陰之分之要品也」。
與已有技術相比，本發明的有益效果體現在1、本發明藥物具有溫經化瘀，調經止痛功效。主治寒溼凝滯所致的經前或經行小腹冷痛，症兼月經退後，量少，色黯多塊，畏寒，手足欠溫，甚則冷汗淋漓，噁心嘔吐等。
2、在該藥的製備工藝研究中，根據方中各藥的理化性質，分別採用了水提、醇沉、提油、一步制粒、β-環糊精包結等工藝，通過不斷的實驗和深入的研究，篩選出最佳的工藝路線，使該工藝路線在保證療效和質量的同時，又具有可重複性和易操作的特點。
3、本發明藥物的活性組分可以加入製備不同劑型時所需的各種常規輔料，如崩解劑、潤滑劑等以常規的中藥製劑方法製備成任何一種常用口服劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液等。
通過實驗例可進一步說明本發明所述藥物的有益效果，包括本發明藥物的藥效學試驗和臨床療效觀察試驗。
本發明藥物對大鼠痛經的治療作用1、抑制前列腺素F2α或縮宮素誘導的動物痛經反應，抑制離體子宮收縮，並具有一定的抗炎、鎮痛、改善血瘀證大鼠血液流變性作用。
2、具有對抗動物類痛經反應的作用。13、6.5、3.25g/kg灌胃給藥能減少PGF2α誘發的大鼠痛經反應的動物數和扭體次數，降低血漿和子宮內PGF2α含量。並能明顯拮抗縮宮素所致大鼠和小鼠子宮收縮(類似痛經反應)，減少發生扭體的動物數和扭體反應次數。作用與痛經寶相似。
3、具有抑制子宮收縮的作用。體外試驗，3.33、6.66、13.3mg生藥/ml可濃度依賴性地抑制大鼠離體子宮收縮，降低子宮收縮的頻率、幅度和活動力，並能濃度依賴性地拮抗催產素和PGF2α引起的大鼠離體子宮收縮活動的增強。
4、具有一定的抗炎鎮痛作用。13、6.5、3.25g/kg(大鼠)，26、13、6.5g/kg(小鼠)灌胃給藥能顯著抑制角叉菜膠所致大鼠足腫脹和二甲苯致小鼠耳腫脹，抑制醋酸致小鼠扭體反應，減少扭體次數，但對熱板致小鼠疼痛反應潛伏期的無明顯影響。
對幼年大鼠生長發育無明顯影響，灌胃給藥，連續3周對幼年大鼠體重、子宮和卵巢重量以及血漿雌二醇含量無明顯影響。
5、有改善血瘀證大鼠的血液流變性的作用。鹽酸腎上腺素皮下注射+冰水浴可造成大鼠血瘀證模型。13、6.5g/kg灌胃給藥能明顯降低血瘀證大鼠全血比粘度和紅細胞壓積，改善血瘀證大鼠的血液流變性。
本發明顆粒藥物的作用與煎劑相似顆粒藥物26、13、6.5g/kg(小鼠)、13、6.5、3.25g/kg(大鼠)，煎劑13g/kg(小鼠)或6.5g/kg(大鼠)灌胃給藥均能拮抗縮宮素所致小鼠、大鼠子宮收縮(類似痛經反應)，減少發生扭體的大鼠數和扭體反應次數，並能明顯抑制二甲苯致小鼠耳腫脹，減少醋酸致小鼠扭體反應。
本發明藥物治療寒溼凝滯型痛經臨床療效觀察一、一般資料臨床觀察病例共60例，其中治療組、對照組各30例、年齡為18-34歲的痛經患者且符合中醫寒溼凝滯證分型標準。組間患者的年齡、病程以及經痛程度基本一致，無顯著性差異，具有可比性。
二、治療方法採用隨機雙盲對照。治療組用本發明藥物顆粒，口服，一日二次，一次10克，十天為一個療程。對照組用月月舒痛經寶顆粒，口服，一日二次，一次10克，十天為一個療程。兩組用藥在外觀、色澤、氣味、口感等方面基本相同。全部患者在治療期間停止使用與治療本病相關的藥物與其它治療方法。
三、診斷標準1、中醫診斷婦女在月經期間或經前1周以內，出現周期性下腹疼痛為主症，伴有其它不適，以致影響工作及生活者。
中醫分型寒溼凝滯證經前或經期限小腹冷痛，得熱痛減，月經後期，量少，經色黯而有塊，或如黑豆汁樣，畏寒，手足欠溫，帶下量多，舌苔白或膩，脈弦或沉弦。
1、西醫診斷經婦科檢查，生殖器官無明顯器質性病變而出現周期性經前或經期小腹疼痛者。
A、痛經臨床症狀評分標準經期或經前小腹冷痛 5分、 腹痛難忍1分、腹痛明顯0.5分、月經量少1分、經色黯而有塊1分、 坐臥不寧1分、休克2分、 面色白 0.5分、冷汗淋漓1分、 四肢厥冷1分、需臥床休息 1分、 影響工作學習1分、用一般止痛措施疼痛不緩解1分、 伴腰部酸痛 0.5分、用一般止痛措施疼痛暫緩且0.5分、伴噁心嘔吐 0.5分、伴肛門墜脹 0.5分、疼痛在一天以內 0.5分(每增加一天增加0.5分)B、疼痛程度分級標準重度經期或月經前後小腹疼痛難忍，坐臥不寧，嚴重影響工作、學習和日常生活，必須臥床休息，伴腰部酸痛，面色白，冷汗淋漓，四肢厥冷，嘔吐腹瀉，或肛門墜脹，採用止痛措施無明顯緩解。臨床症狀積分在14分以上。
表1 再生子勻漿對小鼠腫瘤生長的影響

**P＜0.01表1中按t檢驗，實驗結果顯示，環磷醯胺和再生子勻漿取0.6ml/20g、0.4ml/20g經口灌胃給藥，其腫瘤抑制率分別達到52.43、46.34、30.49。t檢驗表明腫瘤抑制率與空白對照組比均有顯著差異。本發明藥物在高劑量時的抑制率與陽性對照組環磷酸胺抑制相似。給藥後小鼠體重與毛色均無明顯不良反應。
表2 再生子勻漿對小鼠免疫器官的影響

從表2可知，0.6ml/20g、0.4ml/20g劑量的本發明藥物組(C組、D組)，小鼠的免疫器官脾和胸腺都有增重，說明本發明藥物能提高細胞免疫、體液免疫和非特異性免疫功能。
4、將清膏G2，加以適量糖粉、糊精噴霧乾燥一步制粒，得顆粒M2；5、將揮髮油Y11加入β-CD飽和水溶液，攪拌，靜置，過濾得沉澱物；將沉澱物在30-60℃低溫乾燥，得包合物M3。
將由步驟4所得顆粒M2和步驟5所得包合物M3混合，壓製成袋，製成顆粒劑。
將由步驟4所得顆粒M2和步驟5所得包結物M3混合，裝入膠囊，製成膠囊劑。
將由步驟4所得顆粒M2和步驟5所得包結物M3混合，並加入適量輔料，經壓制即可成為片劑。
將由步驟3所得清膏G2經稀釋後加入步驟5所得揮髮油Y11，灌裝即可成為口服液。
實施例2顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液製備另一實施方式針對實施例1中所述配方及其具體製備，本實施例中所不同的是步驟3為步驟3、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合併兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為40％，靜置，抽取上清液，回收乙醇並濃縮，得清膏G2；實施例3顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液製備另一實施方式針對實施例1中所述配方及其具體製備，本實施例中所不同的是步驟3為步驟3、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合併兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為50％，靜置，抽取上清液，回收乙醇並濃縮，得清膏G2。
實施例4顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液製備的另一實施方式針對實施例1中所述配方及其具體製備，本實施例中所不同的是步驟3為步驟3、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次合併兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為60％，靜置，抽取上清液，回收乙醇並濃縮，得清膏G2。
實施例5顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液製備的另一實施方式針對實施例1中所述配方及其具體製備，本實施例中所不同的是步驟3為步驟3、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次合併兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為70％，靜置，抽取上清液，回收乙醇並濃縮，得清膏G2。
權利要求
1.一種治療婦女經前或經行小腹冷痛的藥物，其特徵在於主要是由下列重量份的原料藥製成制附子 1.5-4.0份 紅 花 1.5-4.0份 五靈脂 1.0-3.0份蒲 黃 1.0-3.0份 荔枝核 1.5-4.0份。
2.根據權利要求1所述的治療婦女經前或經行小腹冷痛的藥物，其特徵在於，其中的原料藥按重量份還有當 歸 1.5-4.0份 香 附 1.0-3.0份烏 藥 0.5-1.5份小茴香 0.5-1.5份 鬱 金 1.0-3.0份沒 藥 0.5-1.5份
3.一種權利要求1所述藥物的製備方法，其特徵是包括下列步驟a、將所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合併兩次煎液，得藥液Y1；將藥液Y1三效濃縮，得濃縮液Y2；將濃縮液Y2加入乙醇使含醇量在30-70％，靜置，抽取上清液，回收乙醇並濃縮，得清膏G1；b、將清膏G1，加以適量糖粉、糊精噴霧乾燥一步制粒，得顆粒M1；即得藥物活性組成。
4.一種權利要求2所述藥物的製備方法，其特徵是包括下列步驟a、所述重量配比的當歸、烏藥、小茴香、香附、沒藥、鬱金共同用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，得揮髮油Y11、蒸餾後的水溶液Y12和藥渣Y13；b、藥渣Y13與所述重量配比的制附子、紅花、五靈脂、蒲黃、荔枝核加水煎煮二次，合併兩次煎液，得藥液Y14；將藥液Y14與水溶液Y12三效濃縮，得濃縮液Y15；將濃縮液Y15加入乙醇使含醇量為30-70％，靜置，抽取上清液，回收乙醇並濃縮，得清膏G2；c、將清膏G2，加以適量糖粉、糊精噴霧乾燥一步制粒，得顆粒M2；d、將揮髮油Y11加入β-CD飽和水溶液，攪拌，靜置，過濾得沉澱物；將沉澱物在30-60℃低溫乾燥，得包合物M3。e、將顆粒M2和包合物M3混合，即得藥物活性組成。
全文摘要
治療婦女經前或經行小腹冷痛的藥物及其製備方法，其特徵是原料藥主要組成為當歸、香附、烏藥、小茴香、鬱金、沒藥。本發明藥物可以被製備成任何一種常用的口服劑型。具有溫經化淤，調經止痛之功效，用於寒溼凝滯所致的經前或經行小腹冷痛，症兼月經退後，量少，色黯多塊，畏寒，手足欠溫，甚則冷汗淋漓，噁心嘔吐等。
文檔編號A61P15/00GK1583119SQ20041004498
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月3日 優先權日2004年6月3日
發明者楊曉生, 高美華, 李靜華, 張慧 申請人:楊曉生, 高美華