一種微乳載藥系統及製備方法

2023-05-29 13:48:16 2

專利名稱：：一種微乳載藥系統及製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種微乳載藥系統及製備方法，屬於製藥領域。
背景技術：
：將水難溶性藥物以適當的方式溶解於水溶液，得到適合人類使用的製劑是藥物載藥系統研究的一大技術難題。早期的研究證明，難溶性藥物製備成水溶液後，其毒性不是來自於藥物本身，而是來自用於溶解藥物的載體。對於難溶藥物，藥劑學研究的目標是改善藥物的溶解度，避免溶劑的毒性，提高藥物的安全性。許多療效顯著的藥物，由於難溶於水而限制了其在臨床上使用。對於這些藥物，常製備成水包油(0/W)型乳劑，還可以對處方進行調整，使藥物達到所需濃度。例如，目前臨床上廣泛使用的麻醉藥丙泊酚就是一種乳劑，其處方為:大豆油(100mg/ml)、甘油(22.5mg/ml)、蛋黃卵磷脂(12mg/ml)和乙二胺四乙酸鈉(0.005%)或偏重亞硫酸鈉，用氫氧化鈉調節pH為7.0-8.5。該乳劑雖然具有良好的療效，但是穩定性卻較差，放置一段時間後水和油會分層。另外，乳劑在放置過程中液滴會增大，注射時可能會發生血管栓塞。表現在注射部位的疼痛，其中中度疼痛的發生率為32%52%。為了開發更加穩定的藥物劑型，發展了微乳載藥系統。微乳是一種粒徑為10100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散體系，由油相、水相、乳化劑及助乳化劑組成的一種外觀澄明、熱力學及動力學都很穩定的系統，在一定溫度下長時間放置、離心都很穩定。微乳作為藥物載體優點如下(1)為各向同性的透明液體，熱力學穩定，且可過濾滅菌，易於製備和保存；(2)水包油型微乳可作為疏水性藥物的載體，油包水型微乳可延長水溶性藥物的釋放時間，起到緩釋作用；(3)低粘度，注射時不會引起疼痛；(4)藥物分散性好，吸收迅速，可提高生物利用度；(5)對於易水解的藥物，採用油包水型微乳可起到保護的作用。但是，目前開發的微乳載藥系統也有缺點(1)乳化劑使用量大，會對機體造成傷害。(2)微乳注射入體內後會被血液稀釋，絕大部分微乳在稀釋過程中發生相轉變和微乳粒徑變大的現象。因此，製備一種乳化劑用量較小，防止產生毒性、刺激性和溶血反應，且稀釋時不發生相轉變的微乳系統具有重大研究意義。
發明內容本發明所要解決的第一個技術問題是提供一種稀釋過程中不會發生相轉變的微乳載藥系統。本發明技術方案一種微乳載藥系統，各組分重量配比為藥用油乳化劑助乳化劑氯化鈉水=125:520:525:120:5085。優選的是藥用油乳化劑助乳化劑氯化鈉水=2-5:8-12:8-11:16-18:80-85,更優的是3:11:10:17:83。本發明微乳載藥系統的製備方法由以下步驟完成a、按藥用油乳化劑助乳化劑氯化鈉水=125:520:525:120:5085的重量配比備料；b、將乳化劑、助乳化劑混合均勻後加入藥用油，攪拌均勻得溶液A;c、將A溶液、氯化鈉、水混合攪拌後用生理鹽水反覆透析至氯化鈉含量為0.85-0.9%即得。與現有技術相比，本發明製備的微乳載藥系統處方簡單，乳化劑的用量在規定範圍之內，能有效防止產生毒性、刺激性和溶血反應的發生；更重要的是該微乳載藥系統穩定性好、稀釋時不會發生相轉變，意義重大。具體實施例方式本發明微乳載藥系統，各組分重量配比為藥用油乳化劑助乳化劑氯化鈉水=125:520:525:120:5085。優選的是藥用油乳化劑助乳化劑氯化鈉:7夂=2-5:8-12:8-11:16-18:80-85,更優的是3:11:10:17:83。其中，所述藥用油為油酸乙酯、油酸、大豆油、茶油、玉米油、芝麻油、橄欖油、菜籽油、蓖麻油、鴉膽子油、單油酸甘油酯、維生素E、肉豆蔻酸異丙酯、辛酸葵酸甘油脂中的至少一種，優選大豆油和鴉膽子油。所述乳化劑為卵磷脂、多烯磷脂醯膽鹼、吐溫-80、泊洛沙姆-188、SolutrolHS15、聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油中的至少一種，優選多烯磷脂醯膽鹼和吐溫-80的混合物為乳化劑(混合重量比為3:8)。所述助乳化劑為乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇400/600中的至少一種，優選甘油。助乳化劑的作用是和乳化劑形成複合界面膜，降低乳化劑的相互排斥力及電荷斥力從而使複合凝聚膜具有良好的柔順性，並調節乳化劑的HLB值。本發明微乳載藥系統的製備方法由以下步驟完成a、按藥用油乳化劑助乳化劑氯化鈉水=125:520:525:120:5085的重量配比備料；b、將乳化劑、助乳化劑混合均勻後加入藥用油，攪拌均勻得溶液A;c、將A溶液加入氯化鈉後加水攪拌為微乳液；或A溶液加入氯化鈉水溶液攪拌為微乳液。然後轉移到透析袋中，用生理鹽水反覆透析至氯化鈉含量為0.85-0.9%即得。具體實施中可將脂溶性藥物加入到本發明微乳載藥系統得到載藥微乳液。其載藥量為0.01-5%。本發明的一個具體實施方式是將丙泊酚作為模型藥物，加入到等滲微乳載藥系統，製備了丙泊酚微乳，並比較了丙泊酚微乳與商品乳劑的麻醉效果。本發明還製備了紫杉醇微乳。以下通過實施例對本發明作進一步闡述。實施例l本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼2g，加入甘油10g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入8g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油2g，攪拌均勻後，加入17X的氯化鈉溶液78g，6(TC攪拌4小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用O.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為64nm。實施例2本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼2g，加入甘油10g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入10g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油2g，攪拌均勻後，加入17X的氯化鈉溶液76g，6(TC攪拌4小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用0.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為71nm。實施例3本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼3g，加入甘油10g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入12g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油2g，攪拌均勻後，加入17X的氯化鈉溶液73g，6(TC攪拌4小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用0.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為83nm。實施例4本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼2g，加入甘油10g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入8g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油2g，攪拌均勻後，加入5X的氯化鈉溶液78g，6(TC攪拌4小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用0.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為79nm。實施例5本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼2g，加入甘油10g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入8g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油2g，攪拌均勻後，加入20X的氯化鈉溶液78g，6(TC攪拌4小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用O.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為87nm。實施例6本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼lg，加入甘油10g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入4g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油lg，攪拌均勻後，加入15X的氯化鈉溶液84g，6(TC攪拌4小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用O.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為68nm。實施例7本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼2g，加入甘油20g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入14g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油6g，攪拌均勻後，加入26X的氯化鈉溶液68g，6(TC攪拌4小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用0.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為91nm。實施例8本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼4g，加入甘油20g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入16g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油25g，攪拌均勻後，加入15X的氯化鈉溶液80g，6(TC攪拌4小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用0.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為78nm。實施例9本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼2g，加入甘油10g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入8g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油2g，攪拌均勻後，加入水68g，6(TC攪拌4小時，得到白色乳液，加入氯化鈉10g，6(TC攪拌1小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用0.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為86nm。實施例IO本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼2g，加入甘油10g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入8g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油2g，攪拌均勻後，加入水63g，6(TC攪拌4小時，得到白色乳液，加入氯化鈉15g，6(TC攪拌2小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用0.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為80nm。實施例ll本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼2g，加入甘油10g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入8g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油2g，攪拌均勻後，加入水58g，6(TC攪拌4小時，得到白色乳液，加入氯化鈉20g，6(TC攪拌2小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用0.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為89nm。實施例12本發明微乳載藥系統的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼2g，加入甘油10g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入8g吐溫-80，攪拌，然後加入大豆油2g，攪拌均勻後，加入水77g，6(TC攪拌4小時，得到白色乳液，加入氯化鈉lg，6(TC攪拌3小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用0.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為75nm。實施例13穩定性試驗取實施例1一12的微乳液，用生理鹽水稀釋到250ml，肉眼觀察微乳液的澄明度，並測定各微乳的粒徑，結果見表l，結果顯示，本發明微乳載藥系統在稀釋過程中未發生相轉變現象。表1實施例l—12S^g^^tt項目123456789101112澄明度澄潔透明澄潔透明澄潔透明澄潔透明澄清透明澄清透明澄清透明澄清透明澄清透明澄清透明澄清透明澄清透明拉徑(im)928795909880958794昍10697實施例14丙泊酚微乳的製備取實施例13中的項目1、3、5製備的微乳載藥系統200ml，分別加入2g丙泊酚，攪拌混勻，得到透明帶乳光的微乳液，用0.22um微孔濾膜過濾，動態光散射測定丙泊酚微乳，編號分別為080804、080805、080806，其平均粒徑分別為87nm、92nm和94nm。參照英國藥典2003版中本品原料藥的含量測定方法，採用HPLC法測定本品含量。色譜圖中，供試品溶液的主峰保留時間應與對照品主峰保留時間一致。供試品和對照品主峰保留時間在11.7分鐘。7分鐘左右為內標物白裡酚，3分鐘和4分鐘左右為溶劑峰。供試品溶液色譜圖中雜質峰除丙泊酚峰外，其他雜質峰的峰面積總和不大於對照溶液色譜圖主峰面積的O.3倍(0.3%)。三批樣品含量結果見表2。表2丙泊酚含量測定結杲tableseeoriginaldocumentpage9以上結果表明，微乳中丙泊酚含量為標示量的99.2%99.7%。實施例15紫杉醇微乳的製備稱取多烯磷脂醯膽鹼2g，加入甘油10g，6CrC攪拌使多烯磷脂醯膽鹼分散，加入8g吐溫-80，攪拌，然後加入鴉膽子油5g，攪拌均勻後，加入17X的氯化鈉溶液75g，6(TC攪拌4小時，得到帶乳光的透明微乳液。將微乳液裝入截留分子量5000的透析袋，生理鹽水反覆透析，用0.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為84nm。將20mg紫杉醇溶解於0.4ml乙醇，加入上面的等滲微乳液中，攪拌均勻，得透明帶乳光的紫杉醇微乳液，用生理鹽水稀釋至200ml，0.22ym微孔濾膜過濾，動態光散射測定微乳液平均粒徑為94nm。實施例16丙泊酚微乳穩定性考察(1)光照試驗取實施例14的微乳20ml，置45001x注射劑澄明度檢測儀下，距光源5cm處試驗，在5、IO天時取樣測定微乳的粒徑，結果見表3。表3tableseeoriginaldocumentpage9(2)高溫試驗取實施例14的微乳20ml，置於4(TC的恆溫箱中，在5、IO天時取樣測定微乳的粒徑，結果見表4。表4tableseeoriginaldocumentpage9(3)加速試驗在市售包裝條件下，將樣品放入溫度為40士2。C、相對溼度為75%的恆溫恆溼箱中，分別在l、2、3和6月時取樣測定微乳的粒徑，結果見表5。表5tableseeoriginaldocumentpage10穩定性考察研究結果表明，本發明丙泊酚微乳比較穩定。實施例17丙泊酚微乳與脂肪乳劑的藥效比較目的觀察相同劑量下丙泊酚微乳製劑與其脂肪乳製劑對家兔的麻醉效果。材料丙泊酚脂肪乳製劑，德普裡麻(購自阿斯利康公司)，規格200mg/20ml;丙泊酚微乳製劑是按實施例14的方法製備，規格同上。方法家兔(雌雄不限)IO只隨機分為兩組，每組5隻。體重2.l士0.3kg。從耳緣靜脈注射給藥，實驗組給與丙泊酚微乳製劑5mg/kg;對照組給與相同劑量的德普裡麻。觀察每組各只動物給藥後的麻醉誘導時間、反射情況。結果試驗組與對照組的麻醉誘導時間分別為32士1.62秒和30±2.31秒，經統計分析兩組時間無顯著性差異。麻醉維持時間分別為15.74±2.63分和16.02±3.71分，麻醉平穩後兩組動物的睫毛反射均消失，肌張力降低，不能俯臥。麻醉效果解除後動物即可自由進食。結論兩種丙泊酚製劑麻醉效果相等。權利要求1.一種微乳載藥系統，其特徵在各組分重量配比為藥用油∶乳化劑∶助乳化劑∶氯化鈉∶水＝1～25∶5～20∶5～25∶1～20∶50～85；所述藥用油為油酸乙酯、油酸、大豆油、茶油、玉米油、芝麻油、橄欖油、菜籽油、蓖麻油、鴉膽子油、單油酸甘油酯、維生素E、肉豆蔻酸異丙酯、辛酸葵酸甘油脂中的至少一種；所述乳化劑為卵磷脂、多烯磷脂醯膽鹼、吐溫-80、泊洛沙姆-188、SolutrolHS15、聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油中的至少一種；所述助乳化劑為乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇400/600中的至少一種。2.根據權利要求l所述微乳載藥系統，其特徵在於各組分重量配比為藥用油乳化劑助乳化劑氯化鈉水=2-5:8-12:8-11:16-18:80-85。3.根據權利要求2所述微乳載藥系統，其特徵在於各組分重量配比為藥用油乳化劑助乳化劑氯化鈉水=3:11:10:17:83。4.根據權利要求l所述微乳載藥系統，其特徵在於所述藥用油為大豆油。5.根據權利要求l所述微乳載藥系統，其特徵在於所述乳化劑為多烯磷脂醯膽鹼和吐溫-80以重量比3:8的比例混合物。6.根據權利要求l所述微乳載藥系統，其特徵在於所述助乳化劑為乙醇和甘油。7.製備權利要求l所述的微乳載藥系統的方法，它是由以下步驟完成a、按藥用油乳化劑助乳化劑氯化鈉水=125:520:525:120:5085的重量配比備料；b、將乳化劑、助乳化劑混合均勻後加入藥用油，攪拌均勻得溶液A;c、將A溶液、氯化鈉、水混合攪拌後用生理鹽水反覆透析至氯化鈉含量為0.85-0.9%即8.等滲微乳載藥系統的製備方法，其特徵在於所述藥用油為油酸乙酯、油酸、大豆油、茶油、玉米油、芝麻油、橄欖油、菜籽油、蓖麻油、鴉膽子油、單油酸甘油酯、維生素E、肉豆蔻酸異丙酯、辛酸葵酸甘油脂中的至少一種；所述乳化劑為卵磷脂、多烯磷脂醯膽鹼、吐溫-80、泊洛沙姆-188、SolutrolHS15、聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油中的至少一種；所述助乳化劑為乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇400/600中的至少一種。9.載藥微乳液，其特徵在於它是將權利要求l-6任一項所述微乳載藥系統加入脂溶性藥物攪拌均勻得到，其載藥量為O.01—5%。10.根據權利要求9所述載藥微乳液，其特徵在於所述脂溶性藥物為丙泊酚或紫杉醇。全文摘要本發明涉及一種微乳載藥系統及製備方法，屬於製藥領域。本發明所要解決的第一個技術問題是提供一種稀釋過程中不會發生相轉變的微乳載藥系統。本發明微乳載藥系統各組分重量配比為藥用油∶乳化劑∶助乳化劑∶氯化鈉∶水＝1～25∶5～20∶5～25∶1～20∶50～85。該微乳載藥系統處方簡單，乳化劑的用量在規定範圍之內，能有效防止產生毒性、刺激性和溶血反應的發生；更重要的是該微乳載藥系統穩定性好、稀釋時不會發生相轉變，意義重大。文檔編號A61K31/337GK101524330SQ20091030166公開日2009年9月9日申請日期2009年4月20日優先權日2009年4月20日發明者唐小海,鑫宋,謝永美,宇邱申請人:重慶萊美藥業股份有限公司