一種培美曲塞二鈉的製備方法

2023-05-28 19:42:51 1

專利名稱：一種培美曲塞二鈉的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種培美曲塞二鈉的新製備方法。
背景技術：
培美曲塞二納(Pemetrexeddisodium),化學名稱為 N_(4-[2-(2_ 氛基-4, 7_ 二氫-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯)-L-穀氨酸二鈉鹽二倍半水合物。其是一種新型的嘧啶類似物，胸苷酸合酶抑制劑。它通過幹擾細胞複製過程中葉酸依賴性代謝過程而發揮抗腫瘤作用。研究顯示培美曲塞通過細胞內聚穀氨酸鹽化產生細胞毒素作用，聚穀氨酸鹽化抑制了幾種葉酸依賴性酶包括胸苷酸合酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酸核糖核苷甲醯基轉移酶。培美曲塞二鈉對非小細胞肺癌，頭頸部癌症，結腸癌，乳腺癌都有一定的治療作用。培美曲塞二鈉也與其他抗癌藥物聯用，特別是與順鉬聯用，對間皮瘤的治療能取得更好的效果。在例如US5248775，US6066732, CN1038415C, CN1778798 等中均公開了培美曲塞二鈉的製備方法。目前培美曲塞二鈉的製備方法主要採用路線4-(2-甲醯乙基)苯甲酸乙酯(21)與低聚甲醛在N-乙基苯並噻唑溴化鹽和三乙胺作用下生成反應得4-羥基-3-氧代丁基衍生物(22)，(22)與氰乙酸乙酯在發生縮合反應生成中間體(23)，和胍發生環合生成4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯(24)，在氫氧化鈉作用下發生皂化反應生成自由酸
(25)，和L-穀氨酸二乙酯發生縮合得到中間體(26)，水解得到N- (4- [2- (2-氨基-4，7- 二氫-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯)-L-穀氨酸，最後與氫氧化鈉作用得到培美曲塞二鈉水合物(I)。如下式所示(23)然而，在該方法中，存在著一些缺陷。例如，在例如CN1406238中，公開在由培美曲塞製備培美曲塞二鈉的過程中，採用丙酮溶劑，在其後的提純過程中，也使用丙酮溶劑。然而這會導致丙酮溶劑殘留。在例如WOOl 14379中，提出了使用3A乙醇/水混合溶劑加熱至60-70°C析晶，在CN10778802，CN1778797等中公開了使用乙醇/水混合溶劑加熱至45 50°C析晶，在W00114379中還公開料用異丙醇/水混合溶劑加熱至60_65°C析晶。然而，這些純化方法均涉及混合溶劑加熱析晶的過程。由於培美曲塞二鈉較易氧化，因此在受熱情況下容易加速它們的氧化，降低產品質量。在CN101417998中還公開了一種培美曲塞二鈉的鹽析純化方法，其通過向培美曲塞二鈉的水溶液中加入水溶性鹽固體，無需加熱。但該方法仍然存在一定問題，即由於是在水相體系中析晶，因此只能去除部分極性較強的水溶性雜質，難以除去極性小於培美曲塞二鈉的有機雜質。因此通過該方法純化後的培美曲塞二鈉原料，仍有部分雜質含量超過藥品註冊要求的雜質限定。由於可能引進了鹽雜質，不僅降低產品的實際收率，還有可能影響產品穩定性。在CN102206218中公開了一種培美曲塞二鈉的純化方法，其通過組合鹽析組成常溫下有機溶劑/水混合溶劑的析晶操作，來去除雜質。然而該方法步驟較多，導致產品成本提聞。

發明內容
因此，本發明的目的是提供一種新的培美曲塞二鈉的製備方法，其能克服現有技術的缺陷，以低成本地製備出培美曲塞二鈉。本發明的方法包括如下步驟
使4-[2-(2_氨基-4，7- 二氫_4_氧代_3H_吡咯並[2，3-d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲酸甲酯(SI)在氫氧化鈉中水解反應生成酸(S2)，然後和L-穀氨酸二乙酯縮合得到中間體(S3)，最後在氫氧化鈉作用下發生皂化反應得到培美曲塞二鈉二倍半水合物(S4)粗品，在常溫下提純得到最終產物。
權利要求
1.一種培美曲塞二鈉的製備方法，使4-[2-(2-氨基-4，7- 二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯在氫氧化鈉中水解反應生成酸，然後和L-穀氨酸二乙酯縮合得到N-(4-[2-(2-氨基-4，7- 二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯)-L-穀氨酸二乙酯對甲苯磺酸鹽，最後在氫氧化鈉作用下發生皂化反應得到培美曲塞二鈉粗品，在常溫下通過混合溶劑析晶得到最終產物，其中，在培美曲塞二鈉的合成以及提純中使用乙醇與二甲基亞碸的混合溶劑。
2.如權利要求I所述的培美曲塞二鈉的製備方法，其包括如下步驟(1)合成4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3_d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲酸將4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3_d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲酸甲酯和氫氧化鈉攪拌反應3小時，TLC檢測原料點基本消失為反應終點。加入乙醇，用鹽酸調節反應液PH = 4，析出黃色固體，乙醇洗滌，真空乾燥，得到目標產物4-[2-(2_氨基-4，7- 二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。(2)合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3_d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲醯)_L-穀氨酸二乙酯對甲苯磺酸鹽使4-[2-(2_氨基-4，7-二氫-4-氧代-3!1-吡咯並[2，3_d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲酸和DMF在氮氣保護下攪拌30分鐘，加入N-甲基嗎啡啉，冰浴降溫至小於5°C，再加入6-氯-2，4-二甲氧基-I，3，5-三嗪，攪拌I小時後，加入L-穀氨酸二乙酯鹽酸鹽，混合物升至室溫，繼續攪拌3小時，TLC檢測原料點基本消失為反應終點，然後加入去離子水和二氯甲烷，攪拌，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取I次，合併有機層，用去離子水洗滌，有機層濃縮蒸除二氯甲烷，再加入乙醇稀釋後濃縮至無溶劑蒸出，加入乙醇，在加熱下滴入對甲苯磺酸與乙醇組成的溶液，滴畢回流2小時，冷卻反應液過濾，將所得固體在加熱下真空乾燥得4-[2-(2-氨基-4，7- 二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3_d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。(3)合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3_d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲醯)-L_穀氨酸將4-[2-(2_氨基-4，7-二氫-4-氧代-3!1-吡咯並[2，3_d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲酸和氫氧化鈉溶液混合後攪拌I小時，用鹽酸溶液調節PH = 3，所得懸浮液加熱至65°C，控溫反應。降至室溫，過濾，固體用去離子水洗，得到N-(4-[2-(2-氨基-4，7- 二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯)-L-穀氨酸。(4)合成培美曲塞二鈉將N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3_d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲醯)-L-穀氨酸及氫氧化鈉溶液混合後攪拌I小時，過濾除不溶物，所得透明溶液用鹽酸調節PH為8，然後加熱至50°C，攪拌，降至室溫，加入乙醇與二甲基亞碸的混合溶劑，攪拌均勻後，於0°C下攪拌2小時，過濾，得到培美曲塞二鈉粗品。(5)培美曲塞二鈉的精製在常溫下，將培美曲塞二鈉粗品溶於水中，過濾，向濾液加入乙醇與二甲基亞碸的混合溶劑，攪拌15分鐘，於低溫下放置2小時，過濾，冷乙醇洗滌，真空乾燥，獲得培美曲塞二鈉二倍半水合物的結晶。
3.如權利要求2所述的培美曲塞二鈉的製備方法，其中步驟(4)與步驟(5)中乙醇與二甲基亞碸的比例相同或者不同，以體積比計，可以為10 :1. 5-2. 5。
4.如權利要求2所述的培美曲塞二鈉的製備方法，其中步驟(5)所述的低溫為-6。。一8。。。
5.如權利要求2所述的培美曲塞二鈉的製備方法，其中步驟(5)所述的真空乾燥在加熱下進行，乾燥時間為3-10小時。
6.一種培美曲塞二鈉的提純方法，其特徵在於，在常溫下，將培美曲塞二鈉粗品溶於水中，過濾，向濾液加入乙醇與二甲基亞碸的混合溶劑，攪拌15分鐘，於低溫下放置2小時，過濾，冷乙醇洗滌，真空乾燥，獲得培美曲塞二鈉二倍半水合物的結晶。
7.如權利要求6所述的培美曲塞二鈉的提純方法,其中乙醇與二甲基亞碸的比例以體積比計，可以為10 :1. 5-2. 5。
全文摘要
本發明提供了一種培美曲塞二鈉的製備方法，其包括使4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯在氫氧化鈉中水解反應生成酸，然後和L-穀氨酸二乙酯縮合得到N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯)-L-穀氨酸二乙酯對甲苯磺酸鹽，最後在氫氧化鈉作用下發生皂化反應得到培美曲塞二鈉粗品，在常溫下通過混合溶劑析晶得到最終產物。通過本發明以上的技術方案，能直接對培美曲塞二鈉粗品進行純化結晶，從而有效地降低成本。由於該步驟在常溫下進行，能有效避免由於高溫導致培美曲塞二鈉氧化。最終產品純度較高，符合國家有關化學藥物純度的要求。
文檔編號C07D487/04GK102911176SQ20121038094
公開日2013年2月6日 申請日期2012年10月10日 優先權日2012年10月10日
發明者卞建鋼, 潘秀芝, 張書明, 李吉林, 宋曉麗, 孫中志, 宋桓, 袁霞, 仇淑芹 申請人:德州德藥製藥有限公司