穩定的口服藥物組合物的製作方法

2023-05-29 08:51:41 1

專利名稱：：穩定的口服藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種穩定的坎地沙坦酯藥物組合物。
背景技術：
：:坎地沙坦酯是日本武田公司研發的降壓藥物，化學名稱(士)-l-[[(環己氧代)羰基]氧代]乙基_2-乙氧基-1-[[2'-(lH-四氮唑基-5)-[1,1'-聯苯基]_4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-羧酸酯。分子式C33H34N60s，分子量610.66，用於治療原發性高血壓。坎地沙坦酯為白色或類白色粉末，溶於甲醇，不溶於水。本品固態單獨放置對溫度、水汽和光都穩定，但按常規方法製成組合物片劑後，其活性組分含量呈日日降低趨勢。中國專利CN1047518C，CN1044088C公開了坎地沙坦酯與熔點大約在20—90。C的油性化合物特別是聚乙二醇形成的穩定的組合物。其製備方法採用溼法制粒，然後按常規方法製成普通片劑。現有技術中'，如果不使用聚乙二醇，按常規的片劑製備方法製備坎地沙坦酯組合物，產品穩定性不好，其活性組分含量呈日日降低趨勢，同時有關物質含量呈日日升高趨勢。考慮到制粒過程中溶劑的加入以及壓片過程中的積壓可能引起坎地沙坦酯晶型的轉化，影響了坎地沙坦酯片的穩定性。我們對活性組分採用空白制粒法制粒後壓片，產品穩定性有所改善，但所得片劑穩定性仍不理想。通過實驗我們發現，通過部分預膠化澱粉以及微晶纖維素等藥物輔料的合理使用，通過幹法直接壓片法製片可以得到穩定的坎地沙坦酯片劑。預膠化澱粉又稱可壓性澱粉，是採用化學或機械方法使澱粉顆粒在有水存在時全部或部分破解，再經乾燥、改姓，提高其可壓性和流動性，分全預膠化澱粉和部分預膠化澱粉。部分預膠化澱粉含有約15%支鏈澱粉，5%支鏈澱粉，80%的未改良澱粉。市售的Starchl500屬於部分預膠化澱粉。部分預膠化澱粉為一種新型輔料，具有良好的流動性、可壓性和自身潤滑性，較傳統澱粉輔料具有很大的優越性，可用於粉末直接壓片的乾燥粘合劑，也可作為溼法制粒的粘合劑。微晶纖維素作為片劑輔料，在壓縮時，粒子間借氫鍵而結合，有較強的結合力，壓成的片劑有較大的硬度，所以又稱乾燥黏合劑。乳糖性質穩定，可與多數藥物配伍。用噴霧乾燥法製得的乳糖粒子接近球形，有良好的粘結性和流動性，可供粉末直接壓片。十二垸基硫酸鈉是良好的固體製劑用輔料，能有效提高疏水性藥物的溶出度，保持片劑有效期內溶出度和崩解度的穩定有明顯效果。本發明的目的是向人們提供一種不含有聚乙二醇等低熔點油性化合物的穩定的坎地沙坦酯組合物，並提供該組合物的製備方法。本發明的有益效果通過選擇合適的藥用輔料，採用幹法直接壓片法得到了穩定的坎地沙坦酯片劑，為患者提供了安全性好的藥物組合物。本技術方案與現有技術相比較，省略了制粒步驟，縮短了製備片劑的時間，同時由於不使用溼法制粒，省略了乾燥步驟，節約了能源。本發明的技術方案本發明藥物組合物，其特徵在於不含有聚乙二醇等低熔點油性化合物，含有坎地沙坦酯和部分預膠化澱粉。本發明所述的藥物組合物，還含有藥劑學上所述的黏合劑。本發明所述的藥物組合物，優選的黏合劑選自微晶纖維素、羥丙基纖維素鈉、羥甲基纖維素鈉、羥丙華纖維素。本發明所述的藥物組合物，還含有硬脂酸鎂。本發明所述的藥物組合物，還含有0.1%—1%(重量)的十二垸基硫酸鈉。本發明所述的藥物組合物，優選的技術方案是含有坎地沙坦酯2%—10%(重量)，部分預膠化澱粉20%—40%(重量)，微晶纖維素60%—70%(重量)，硬脂酸鎂O.—(重量)。本發明的藥物組合物，優選的技術方案是含有坎地沙坦酯3%—8%(重量)，部分預膠化澱粉20%—35%(重量)，微晶纖維素64%—68%(重量)，硬脂酸鎂O.1%—1%(重量)。其中，微辱纖維素可以用羥丙基纖維素鈉、羥甲基纖維素鈉或羥丙基纖維素代替。本發明所述組合物，優選的技術方案是含有部分預膠化澱粉、微晶纖維素和乳糖。本發明所述組合物，優選的技術方案是含有坎地沙坦酯2%—10%(重量)，部分預膠化澱粉10%—30%(重量)，微晶纖維素40%—65%(重量)，乳糖20%—40%。其中，微晶纖維素可以用羥丙基纖維素鈉、羥甲基纖維素鈉或羥丙,纖維素代替。本發明藥物組合物的製備方法，其特徵在於採用乾粉直接壓片，解決了在不使用聚乙二醇的情況下，採用溼法制粒、和空白顆粒法制粒造成的片劑穩定性不好的現象。在本發明組合物中，硬脂酸鎂與十二垸基硫酸鈉可以同時使用，也可分別使用。本發明組合物可以按以下步驟製備(1)取處方量的坎地沙坦酯，過ioo目篩。(2)取處方量的部分預膠化澱粉、微晶纖維素等輔料分別過80目篩。(3)將步驟(1)過篩後的坎地沙坦酯與(2)過篩後的輔料混合均勻，得粉體。(4)將步驟(3)所得粉體直接壓片即得本發明片劑。對照例l(CN1047518C公開的處方)處方坎地沙坦酯lmg，乳糖93.0mg，玉米澱粉20.0mg，聚乙二醇60006.0mg，羥丙基纖維素4.0rog，水適量亞一總量124.0mg羧甲基纖維素鈣5.6mg硬脂酸鎂0.4mg將以上處方中的坎地沙坦酯、乳糖、玉米澱粉、聚乙二醇混合均勻，往混合物上噴灑作為黏合劑的羥丙基纖維素水溶液，然後經制粒和乾燥，製得顆粒。向顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素鈣和硬脂酸鎂，用壓片機製成130mg的片子。對照例2(不加聚乙二醇，溼法制粒)處方坎地沙坦酯lmg，乳糖99.0mg，玉米澱粉20.0mg，羥丙基纖維素4.0mg，水適量亞_總量124.0mg羧甲基纖維素鈣5.6mg硬脂酸鎂0.4mg將以上處方中的坎地沙坦酯、乳糖、玉米澱粉混合均勻，往混合物上噴灑作為黏合劑的羥丙基纖維素水溶液，然後經制粒和乾燥，製得顆粒。向顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素鈣和硬脂酸鎂，，，壓片機製成130mg的片子。對照例3(不加聚乙二醇，空白顆粒法)處方坎地沙坦酯l呢，乳糖99.0mg，玉米澱粉20.0mg，羥丙基纖維素4.0nig，水適量亞一總量124.0mg羧甲基纖維素鈣5.6mg硬脂酸鎂0.4mg將以上處方中的乳糖、玉米澱粉混合均勻，往混合物上噴灑作為黏合劑的羥丙基纖維素水溶液，然後經制粒和乾燥，製得空白顆粒。向顆粒中加入處方量的坎地沙坦酯、羧甲基纖維素鈣和硬脂酸鎂，用壓片機製成130mg的片子。實施例1稱取坎地沙坦酯2.5g，過100目篩；稱取預膠化澱粉(s1:arch1500)37.5g、微晶纖維素85g,過80目篩；將過篩後的坎地沙坦酯與輔料混合均勻，直接壓片，製成1000片。實施例2稱取坎地沙坦酯12g，過IOO目篩；稱取預膠化澱粉(starch1500)25g、微晶纖維素87.5g，過80目篩；將過篩後的坎地沙坦酯與輔料混合均勻，直接壓片，製成1000片。實施例3稱取坎地沙坦酯8g，過100目篩；稱取預膠化澱粉(starch1500)48g、微晶纖維素84g、十二垸基硫酸鈉lg,過80目篩將過篩後的坎地沙坦酯與輔料混合均勻，直接壓片，製成1000片。實施例4稱取坎地沙坦酯4g，過100目篩；稱取預膠化澱粉(starch1500)43g、微晶纖維素82g、硬脂酸鎂1.2g，過80目篩；將過篩後的坎地沙坦酯與輔料混合均勻，直接壓片，製成IOOO片。實施例5稱取坎地沙坦'酯6g，過100目篩；稱取預膠化澱粉(starch1500)35g、微晶纖維素82g、十二烷基硫酸鈉0.125g，過80目篩；將過篩後的坎地沙坦酯與輔料混合均勻，直接壓片，製成1000片。實施例6稱取坎地沙坦酯6g，過100目篩；稱取預膠化澱粉(starch1500)35g、微晶纖維素82g、十二垸基硫酸鈉1.25g，過80目篩；將過篩後的坎地沙坦酯與輔料混合均勻，直接壓片，製成1000片。實施例7稱取坎地沙坦酯6g，過100目篩；稱取預膠化澱粉(starch1500)12.5g、微晶纖維素81g，乳糖25g，過80目篩；將過篩後的坎地沙坦酯與輔料混合均勻，直接壓片，製成1000片。實施例8稱取坎地沙坦酯6g，過100目篩；稱取預膠化澱粉(starch1500)19g、微晶纖維素50g，乳糖50g，過80目篩；將過篩後的坎地沙坦酯與輔料混合均勻，直接壓片，製成1000片。實施例9稱取坎地沙坦酯6g,過100目篩；稱取預膠化澱粉(starch1500)37.5g、微晶纖維素44g，乳糖37.5g，'過80目篩；將過篩後的坎地沙坦酯與輔料混合均勻，直接壓片，製成IOOO片。本發明產品穩定性考察試驗結果tableseeoriginaldocumentpage8從表中數據可以得出，本發明產品放置3個月後，產品含量變化很小，有關物質含量在合理誤差範圍內波動，產品穩定性與對照例l相當，比對照例2、對照例3有極大的改善。對於藥物製劑來說，產品活性組分含量的下降，影響藥物療效，有關物質的升高影響藥物的安全性。權利要求1、一種坎地沙坦酯組合物，其特徵在於不含有聚乙二醇等低熔點油性化合物，含有坎地沙坦酯和部分預膠化澱粉。2、根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於含有藥劑學上所述的黏合劑。3、根據權利要求2所述的組合物，其特徵在於所述黏合劑選自微晶纖維素、羥丙基纖維素鈉、羥甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素。4、根據權利要求1—3所述的組合物，其特徵在於含有硬脂酸鎂。5、根據權利要求1一4所述的組合物，其特徵在於含有0.1%—1%(重量)的十二烷基硫酸鈉。6、根據權利要求1一5所述的組合物，其特徵在於含有坎地沙坦酯2%—10%(重量)，部分預膠化澱粉20%—40%(重量)，微晶纖維素60%—70%(重量)，硬脂酸鎂O.(重量)。7、根據權利要求1一5所述組合物，其特徵在於還含有乳糖。8、根據權利要求7所述的組合物，其特徵在於含有坎地沙坦酯2%—10%(重量)，部分預膠化澱粉10%—30%(重量)，微晶纖維素40%—65%(重量)，乳糖20%—40%。9、權利要求1所述組合物的製備方法，其特徵是採用千法直接壓片。全文摘要本發明公開了一種穩定的口服藥物組合物，涉及一種穩定的坎地沙坦酯藥物組合物，其特徵在於不含有聚乙二醇等低熔點油性化合物，含有坎地沙坦酯和部分預膠化澱粉。本發明組合物採用幹法壓片法製備。文檔編號A61K47/36GK101590042SQ200910016928公開日2009年12月2日申請日期2009年6月24日優先權日2009年6月24日發明者於忠文,琪姜,鄒元華,陶遵曉申請人:迪沙藥業集團有限公司