製備交聯的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽的方法
2023-05-29 03:30:06
專利名稱：製備交聯的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽的方法
技術領域：
高磷酸鹽血症通常伴隨與腎功能不全相關的疾病，腎功能不全是與腎臟功能的進行性喪失有關的越發分布廣泛的慢性病症，腎臟功能的進行性喪失通常並發其他疾病過程，如糖尿病和心血管疾病。特別是當高磷酸鹽血症長期存在時，導致磷和鈣代謝的嚴重異常，引起軟組織鈣化，所述軟組織例如關節、肺、眼、血管、動脈等等。高磷酸鹽血症一般用磷酸基結合劑如陰離子交換聚合物治療。這些聚合物導致血液磷酸鹽水平的下降而不增加其他臨床上不期望的化合物的吸收。交聯的聚烯丙基胺例如司維拉姆是在高磷酸鹽血症的治療中廣泛使用的陰離子交換聚合物。司維拉姆是與表氯醇交聯的聚烯丙基胺，起初作為鹽酸鹽出售，而最近作為碳酸鹽出售。碳酸司維拉姆具有與鹽酸司維拉姆相似的效力但更好地被患者耐受。司維拉姆是結構式(I)，
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(I)和經驗式(Ia)的化合物[ (C3H7N) a+b (C9H17N2O)cJm其中-a+b : c = 9 : I ；-m是整數。其被描述於歐洲專利EP716606B1並在名稱Renvela (碳酸司維拉姆)和Renagel (鹽酸司維拉姆)下出售。很少的文件描述司維拉姆的製備。歐洲專利EP716606B1描述了通過在存在引發劑的情況下聚合烯丙基胺以及隨後與表氯醇交聯製備鹽酸司維拉姆。歐洲專利EP1175451B1描述了通過使聚烯丙基胺與交聯劑如表氯醇或1，3_ 二氯-2-丙醇在鹼性環境下、在水中以及在與水混溶的溶劑中反應來製備司維拉姆。
專利申請W02009/010531描述了通過使烯丙基胺與作為交聯劑的1，3_ 二-烯丙基氨基-2-丙醇反應來製備司維拉姆。專利申請W02009/125433描述了通過使聚烯丙基胺碳酸鹽與表氯醇任選地在存在乳化劑和/或表面活性劑的情況下交聯來製備碳酸司維拉姆。通過聚烯丙基胺鹽酸鹽的鹼性處理以及與碳酸鹽源的後續反應獲得聚烯丙基胺碳酸鹽。專利申請W02001/18073描述了僅幾個步驟後獲得低粘結性司維拉姆的製備，所述幾個步驟提供了聚烯丙基胺水溶液與交聯劑如表氯醇的反應、在存在表面活性劑的情況下用醇/水溶液洗滌水溶液、交聯的聚合物的乾燥、磨碎及最後篩分。專利申請WO 01/05408描述了聚烯丙基胺與「改性劑」反應以製備聚烯丙基胺衍生物，其中胺基團的氮原子與改性劑的疏水取代基結合。特別地，WO 01/05408描述了縮水甘油作為改性劑的用途。然而，聚烯丙基胺與縮水甘油的反應沒有使聚烯丙基胺交聯，如本申請的比較實施例6所示。因此對可重複的、可容易被工業化、沒有使用毒性試劑並允許直接產生具有良好流動性和/或低孔隙度的交聯的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽而沒有另外的工藝步驟諸如例如，磨碎、冷凍乾燥或噴霧乾燥的製備交聯的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽的方法仍存有需求。發明概述現在出人意料地發現交聯的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽可通過簡單方法生產，該簡單方法可在工業水平上使用來生產大量產物而不使用毒性試劑且沒有另外的工藝步驟。本發明因而涉及用於製備交聯的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括以下步驟a)式(II)的烯丙基胺
權利要求
1.一種用於製備交聯的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括以下步驟 a)式(II)的烯丙基胺
2.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於所述自由基引發劑選自含氮化合物，優選為偶氮二異丁腈、2，2』 -偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽、或2，2』 -偶氮二 [2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽；有機過氧化物，優選為過氧化苯甲醯、二叔戊基過氧化物、過氧化二異丙苯、過氧化異丙苯；無機過氧化物，優選為過氧化氫、過氧化鈉、過氧化鉀；可被熱反應或氧化還原反應激活的化合物；或它們的組合；更優選地，所述自由基引發劑是含氮化合物，甚至更優選為2，2』-偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽或2，2'-偶氮二 [2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽。
3.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於烯丙基胺與自由基引發劑的摩爾比是20 : I 至 50 : 1，優選為 20 : I 至 35 : I。
4.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於步驟a)的聚合反應是在存在無機酸的情況下進行，所述無機酸優選為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、或磷酸，更優選為鹽酸。
5.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於所述極性溶劑選自水；酯，優選為乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈，優選為乙腈；醚，優選為四氫呋喃或二噁烷；醯胺，優選為二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；亞碸，優選為二甲基亞碸；或它們的混合物；更優選為水。
6.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於步驟a)的聚合溫度在所述自由基引發劑的分解溫度和所述反應混合物的回流溫度之間，優選在60°C至80°C之間。
7.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於步驟b)的式(III)的交聯劑的R基團
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於所述式(III)的交聯劑是間硝基苯磺醯基縮水甘油或甲苯磺醯基縮水甘油。
9.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於所述式(III)的交聯劑以固體形式或在溶液中、優選在極性溶劑的溶液中、更優選在水或乙酸乙酯的溶液中被添加到步驟a)的聚胺中。
10.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於溶液中式(III)的交聯劑的濃度為·0.5mol/l 至 2mol/l,優選為 I. 2mol/l 至 I. 8mol/l。
11.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於步驟b)的交聯反應在存在鹼的情況下進行，所述鹼優選為無機鹼，更優選為氫氧化鈉或氫氧化鉀，或碳酸鈉或碳酸鉀，甚至更優選為氫氧化鈉。
12.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於步驟c)的成鹽通過用酸處理而發生，所述酸優選為藥學上可接受的酸，更優選為無機酸，甚至更優選為鹽酸。
13.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於步驟d)的藥學上可接受的鹽是碳酸鹽。
14.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於本發明的方法的步驟a)、b)、c)和d)中的至少一個步驟，且甚至更優選所有步驟以「一鍋法」進行。
15.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於所述交聯的聚烯丙基胺是司維拉姆且其藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽或碳酸鹽。
16.通過前述權利要求中任一項所述的方法可獲得的司維拉姆或其藥學上可接受的鹽，優選為鹽酸鹽或碳酸鹽。
17.根據權利要求16所述的司維拉姆或其藥學上可接受的鹽，其特徵為25.0°至·27.0°的靜止角和/或I. 25至I. 32的真密度和/或7至9的溶脹指數。
全文摘要
本發明涉及用於製備交聯的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽的方法。本發明還涉及用於製備在高磷酸鹽血症的治療中使用且具有良好的流動性、低孔隙度和/或7至9的溶脹指數的司維拉姆或其藥學上可接受的鹽的方法，所述藥學上可接受的鹽優選為鹽酸鹽或碳酸鹽。
文檔編號A61P3/12GK102627778SQ20121002235
公開日2012年8月8日 申請日期2012年2月1日 優先權日2011年2月1日
發明者埃爾米尼奧·奧爾達尼, 莫羅·加博阿爾迪 申請人:奇米股份公司