取代的喹啉衍生物在治療耐藥性分枝桿菌性疾病中的用途的製作方法

2023-05-29 12:53:16

專利名稱：取代的喹啉衍生物在治療耐藥性分枝桿菌性疾病中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及取代的喹啉衍生物抑制耐藥性分枝桿菌屬(Mycobacterium)菌株生長的用途，包括抑制多重耐藥性分枝桿菌屬菌株生長。因此，取代的喹啉衍生物可用於治療或預防因耐藥性，尤其多重耐藥性分枝桿菌導致的分枝桿菌性疾病。更特別是，本發明喹啉衍生物可用於治療或預防由包括多重耐藥性結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)在內的耐藥性導致的分枝桿菌性疾病。本發明還涉及(a)本發明取代的喹啉衍生物，和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的組合。
背景技術：
結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)是肺結核(TB)病原體，肺結核是在全世界範圍分布的嚴重和可能致命的感染。按照世界衛生組織的估計，每年有超過8百萬人感染TB，且每年有2百萬人死於肺結核。在最近十年中，TB病例在全世界增加20％，它是最貧窮社會最沉重的負擔。如果這些趨勢繼續下去，在接下去的20年，TB發病率將增加41％。自引入有效化療50年以來，繼AIDS之後，TB仍然是世界上成人死亡的主要感染原因。使TB傳染複雜化的原因是多重耐藥性菌株增多趨勢，並與HIV致命的共生。HIV-陽性並感染TB的人群發生活動性TB的可能性是HIV陰性人群的30倍，在全世界患HIV/AIDS的人中，TB是造成1/3患者死亡的原因。
現有治療肺結核的方法均涉及多種藥物的聯合。例如，由U.S.Public Health Service推薦的給藥方案是異煙肼、利福平和吡嗪醯胺聯用2個月，然後再單獨服用異煙肼和利福平4個月。感染HIV的患者需再繼續服用這些藥物7個月。對於感染結核分枝桿菌(M.tuberculosis)多重耐藥性菌株的患者，將例如乙胺丁醇、鏈黴素、卡那黴素、阿米卡星、捲曲黴素、乙硫異煙胺、環絲氨酸、環丙沙星和氧氟沙星的藥物加入聯合療法。臨床上尚無有效治療肺結核的單一藥物，也無任何藥物組合可以提供持續時間小於6個月的治療。
醫療上，非常需要通過確保便利患者和提供依從性的給藥方案，改善目前治療的新藥。療程較短的方案和需要較少監督的那些方案是實現該目標的最佳途徑。大多數治療益處在最初2個月出現，即在一起給予4種藥物時的增強或殺菌期；細菌負擔大大減少，患者變得不再有傳染性。需要4至6個月的連續或滅菌期，消除頑固桿菌和使復發的危險最小。使治療縮短至2個月或更短時間的高效滅菌藥將極其有利。也需要通過要求較少密切監督而提高依從性的藥物。很明顯，減少總治療時間長度和給藥頻率的化合物將提供最大益處。
TB傳染複雜化使多重耐藥性菌株或MDR-TB發生率增加。在全世界，認為所有病例中高達4％為MDR-TB-對4聯藥物標準療法中最有效的異煙肼和利福平藥物耐藥的那些TB。如果未治療和未能通過標準療法適當治療，MDR-TB是致命的，所以需要長達2年「二線」藥物治療。這些藥物通常有毒、昂貴和有效性低。如果缺乏有效療法，傳染性MDR-TB患者將繼續傳播疾病，通過MDR-TB菌株產生新的感染。醫療上，非常需要證明對耐藥性和/或MDR菌株有活性的藥物。
上、下文中使用的術語「耐藥性」是微生物學技術人員很好理解的術語。耐藥性分枝桿菌屬是對至少一種先前有效藥物不再敏感的分枝桿菌屬；它產生抗至少一種先前有效藥物的抗生素攻擊的能力。耐藥性菌株可將這種能力傳至其後代。所述耐藥性可能由於細菌細胞中隨機性基因突變所致，該突變改變其對單一藥物或不同藥物的敏感性。由於細菌對至少目前最有效的兩種抗TB藥物異煙肼和利福平耐藥(對其它藥物耐藥或不耐藥)，所以MDR肺結核是特殊形式的耐藥性肺結核。因此，每當上文或下文使用時，「耐藥性」包括多重耐藥性。
現在，出乎意料地發現本發明取代的喹啉衍生物非常有效地抑制耐藥性，尤其多重耐藥性分枝桿菌(Mycobacteria)生長，因此可用於治療耐藥性，尤其多重耐藥性分枝桿菌導致的疾病，特別是由耐藥性，尤其多重耐藥性病原性結核分枝桿菌(Mycobacterium(M.)tuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)、鳥分枝桿菌(M.avium)、偶發分枝桿菌(M.fortuitum)、麻風分枝桿菌(M.leprae)和瘰癧分枝桿菌(M.marinum)，更尤其結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)導致的那些疾病。
涉及本發明的取代的喹啉衍生物已在WO 2004/011436中公開。所述文件公開取代的喹啉衍生物抗敏感性、易感性分枝桿菌屬菌株的抗分枝桿菌特性，但它們的活性對耐藥性，尤其多重耐藥性分枝桿菌不起作用。
因此，本發明涉及取代的喹啉衍生物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療耐藥性分枝桿菌屬菌株感染的溫血哺乳動物，其中該取代的喹啉衍生物是式(Ia)或式(Ib)化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式，
其中R1為氫、滷素、滷代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等於1、2、3或4的整數；R2為氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下式基團 其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q為等於0、1、2、3或4的整數；R4和R5各自獨立為氫、烷基或苄基；或R4和R5可與它們連接的N並包括該N一起形成選自以下的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，任選被以下基團取代烷基、滷素、滷代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基；R6為氫、滷素、滷代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或兩個相鄰R6基團可結合在一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-二價基團；r為等於1、2、3、4或5的整數；且R7為氫、烷基、Ar或Het；R8為氫或烷基；R9為氧代基；或R8和R9一起形成＝N-CH＝CH-基團；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的飽和環烴基；或為與具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的、具有3-6個碳原子的飽和環烴基；其中各個碳原子可任選被滷素、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar為選自以下的碳環苯基、萘基、苊基(acenaphthyl)、四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、滷素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het為選自以下的單環雜環N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自以下的雙環雜環喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基；各單環雜環和雙環雜環可任選在碳原子上被選自以下的1、2或3個取代基取代滷素、羥基、烷基或烷氧基；滷素為選自以下的取代基氟、氯、溴和碘，且滷代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或具有3-6個碳原子的飽和環烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個滷原子取代。
更尤其是，本發明涉及取代的喹啉衍生物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療耐藥性分枝桿菌屬菌株感染，其中該取代的喹啉衍生物為式(Ia)或式(Ib)化合物。
本發明還涉及治療患有或有被耐藥性分枝桿菌菌株感染危險的患者的方法，該方法包括給予患者治療有效量的本發明化合物或藥用組合物。
式(Ia)和(Ib)化合物相互關聯，因為例如R9等於氧代基的式(Ib)化合物，為R2等於羥基的式(Ia)化合物的互變異構等同物(酮基-烯醇互變異構現象)。
在本申請範圍內，烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的飽和環烴基；或為與具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的、具有3-6個碳原子的飽和環烴基；其中每個碳原子可任選被以下基團取代滷素、羥基、烷氧基或氧代基。優選烷基為甲基、乙基或環己基甲基。
在本申請範圍內，Ar為選自以下的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、滷素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基。優選，Ar為萘基或苯基，各自任選被1或2個滷素取代基取代。
在本申請範圍內，Het為選自以下的單環雜環N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自以下的雙環雜環喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基；各單環雜環和雙環雜環可任選在碳原子上被選自以下的1、2或3個取代基取代滷素、羥基、烷基或烷氧基。優選Het為噻吩基。
在本申請範圍內，滷素為選自以下的取代基氟、氯、溴和碘，滷代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或具有3-6個碳原子的飽和環烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個滷原子取代。優選滷素為溴、氟或氯，且優選滷代烷基為三氟甲基。當烷基被大於一個的滷原子取代時，各滷原子可相同或不同。
優選本發明涉及式(Ia)或(Ib)化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式的上文定義的用途， 其中R1為氫、滷素、滷代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等於1、2、3或4的整數；
R2為氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下式基團 其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q為等於0、1、2、3或4的整數；R4和R5各自獨立為氫、烷基或苄基；或R4和R5可與它們連接的N並包括該N一起形成選自以下的基團吡吡咯基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，任選被以下基團取代烷基、滷素、滷代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基；R6為氫、滷素、滷代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或兩個相鄰R6基團可結合在一起形成式＝C-C＝C＝C-二價基團；r為等於1、2、3、4或5的整數；且R7為氫、烷基、Ar或Het；R8為氫或烷基；R9為氧代基；或R8和R9一起形成＝N-CH＝CH-基團；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的飽和環烴基；或為與具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的、具有3-6個碳原子的飽和環烴基；其中各個碳原子可任選被滷素、羥基、烷氧基或氧代基取代；
Ar為選自以下的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、滷素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het為選自以下的單環雜環N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自以下的雙環雜環喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基；各單環雜環和雙環雜環可任選在碳原子上被選自以下的1、2或3個取代基取代滷素、羥基、烷基或烷氧基；滷素為選自以下的取代基氟、氯、溴和碘，且滷代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或具有3-6個碳原子的飽和環烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個滷原子取代。
本發明還涉及式(Ia)或(Ib)化合物的上文定義的用途，其中R1為氫、滷素、滷代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等於1、2、3或4的整數；R2為氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下式基團 其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q為等於0、1、2、3或4的整數；
R4和R5各自獨立為氫、烷基或苄基；或R4和R5可與它們連接的N並包括該N一起形成選自以下的基團吡吡咯基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，任選被以下基團取代烷基、滷素、滷代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基；R6為氫、滷素、滷代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；r為等於1、2、3、4或5的整數；且R7為氫、烷基、Ar或Het；R8為氫或烷基；R9為氧代基；或R8和R9一起形成＝N-CH＝CH-基團；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的飽和環烴基；或為與具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的、具有3-6個碳原子的飽和環烴基；其中各個碳原子可任選被滷素、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar為選自以下的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、滷素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het為選自以下的單環雜環N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自以下的雙環雜環喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基；各單環雜環和雙環雜環可任選在碳原子上被選自以下的1、2或3個取代基取代滷素、羥基、烷基或烷氧基；滷素為選自以下的取代基氟、氯、溴和碘，且滷代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或具有3-6個碳原子的飽和環烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個滷原子取代。
本發明還涉及式(Ia)或(Ib)化合物上文定義的用途，其中R1為氫、滷素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p為等於0、1、2、3或4的整數；R2為氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或下式基團， 其中Y為O；R3為烷基、Ar、Ar-烷基或Het；q為等於0、1、2或3的整數；R4和R5各自獨立為氫、烷基或苄基；或R4和R5可與它們連接的N並包括該N一起形成選自以下的基團吡吡咯基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，任選被烷基和嘧啶基取代；R6為氫、滷素或烷基；或兩個相鄰R6基團可結合在一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-二價基團；r為等於1的整數；且R7為氫；R8為氫或烷基；R9為氧代基；或
R8和R9一起形成＝N-CH＝CH-基團。
烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的飽和環烴基；或為與具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的、具有3-6個碳原子的飽和環烴基；其中各個碳原子可任選被滷素或羥基取代；Ar為選自以下的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自滷素、滷代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基；Het為選自以下的單環雜環N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基；或選自以下的雙環雜環苯並噻吩基、2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基；各單環雜環和雙環雜環可任選在碳原子上被1、2或3個烷基取代基取代；且滷素為選自以下的取代基氟、氯和溴。
對於式(Ia)和(Ib)中任一種化合物，優選R1為氫、滷素、Ar、烷基或烷氧基。更優選R1為滷素。最優選R1為溴。
優選p等於1。
優選R2為氫、烷氧基或烷硫基。更優選R2為烷氧基，尤其C1-4烷氧基。最優選R2為甲氧基。
C1-4烷基為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基等。
優選R3為萘基、苯基或噻吩基，各自任選被1或2個取代基取代，優選該取代基為滷素或滷代烷基，最優選為滷素。更優選R3為萘基或苯基，各自任選被滷素，優選3-氟取代。甚至更優選R3為萘基或苯基。最優選R3為萘基。
優選q等於0、1或2。更優選q等於1。
優選R4和R5各自獨立為氫或烷基，尤其氫或C1-4烷基，更尤其C1-4烷基，更優選氫、甲基或乙基，最優選甲基。
C1-4烷基為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基等。
優選R4和R5與它們連接的N並包括該N一起形成選自以下的基團咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，任選被以下基團取代烷基、滷素、滷代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，優選被烷基取代，最優選被甲基或乙基取代。
優選R6為氫、烷基或滷素。最優選R6為氫。優選r為0、1或2。
優選R7為氫或甲基，更優選氫。
僅對於式(Ib)化合物，優選R8為烷基，優選甲基，R9為氧。
一類目的化合物是式(Ia)化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式。
一類目的化合物是式(Ia)化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式，其中R1為氫、滷素、Ar、烷基或烷氧基，p＝1，R2為氫、烷氧基或烷硫基，R3為萘基、苯基或噻吩基，各自任選被1或2個選自滷素和滷代烷基的取代基取代，q＝0、1、2或3，R4和R5各自獨立為氫或烷基，或R4和R5與它們連接的N並包括該N一起形成選自以下的基團咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，R6為氫、烷基或滷素，r等於0或1，且R7為氫。
優選的化合物是1)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；2)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇，對應於6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇；
3)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；4)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；5)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(2-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇；6)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-對甲苯基-丁-2-醇；7)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；8)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇；和9)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-苯基-1-苯基-丁-2-醇；其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式。
甚至更優選化合物是1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-苯基-1-苯基-丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇，對應於6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇；其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式。
1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇的另一個化學名稱為6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。所述化合物也可代表如下 最優選的化合物是下列化合物之一1)6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式；或2)6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽；或3)6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其立體化學異構形式；或4)6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其N-氧化物形式；或5)(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，即化合物12或其藥學上可接受的酸加成鹽；或6)(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，即化合物12。
因此，最優選的化合物是(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，它對應於(1R，2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇。所述化合物也可由以下結構代表
藥學上可接受的酸加成鹽定義為包括式(Ia)和(Ib)化合物能夠形成的治療活性無毒酸加成鹽形式。可通過用合適的酸處理式(Ia)和(Ib)化合物的鹼形式得到所述酸加成鹽，例如無機酸，例如氫滷酸，尤其鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和撲酸。
通過用合適的有機和無機鹼處理，也可將含酸性質子的式(Ia)和(Ib)中任一化合物轉化為它們的治療活性無毒鹼加成鹽形式。合適的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬和鹼土金屬鹽，尤其鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽；有機鹼鹽，例如苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青黴素G(hybramine)鹽和胺基酸鹽，例如精氨酸和賴氨酸鹽。
反過來，可通過用適當的鹼或酸處理，將所述酸或鹼加成鹽形式轉化為游離形式。
在本申請範圍內使用的術語加成鹽還包括式(Ia)和(Ib)中任一化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物。此類溶劑合物有例如水合物和醇化物。
本文中使用的術語「立體化學異構形式」包括式(Ia)和(Ib)中任一化合物可能具有的所有可能異構形式。除另有提及或說明外，化合物的化學名稱代表所有可能立體化學異構形式的混合物，所述混合物含基本分子結構的所有非對映體和對映體。更尤其是，手性(stereogenic)中心可具有R-或S-構型；在二價環狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式或反式構型。很明顯，式(Ia)和(Ib)中任一化合物的立體化學異構形式將包括在本發明範圍內。
按照CAS命名原則，當分子中存在已知絕對構型的兩個手性中心時，將R或S標識符指定(根據Cahn-Ingold-Prelog順序規則)給編號最小的手性中心，即參照中心。用相對標識符[R*，R*]或[R*，S*]表示第二個手性中心的構型，其中R*總是定為參照中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果分子中最小編號的手性中心具有S構型，且第二個中心是R時，立體標識符將定為S-[R*，S*]。如果使用″α″和″β″在具有最少環數目的環系統中，不對稱碳原子上的最優先取代基位置始終處於環系統決定平面的″α″位。相對於參照原子上最優先取代基的位置，如果它在環系統決定平面的同側，在環系統中其它不對稱碳原子上最優先取代基的位置命名為″α″，或如果它在環系統決定平面的另一側，則命名為″β″。
式(Ia)和(Ib)中任一化合物和某些中間體化合物在它們的結構中始終具有至少兩個手性中心，這些手性中心可導致至少4個立體化學上不同的結構。
式(Ia)和(Ib)中任一化合物的互變異構形式將包括其中例如烯醇基轉化為酮基(酮-烯醇互變異構現象)的式(Ia)和(Ib)中任一化合物。
式(Ia)和(Ib)中任一化合物的N-氧化物形式將包括式(Ia)和(Ib)中任一化合物，其中一個或幾個叔氮原子被氧化為所稱的N-氧化物。
按以下所述方法製備的式(Ia)和(Ib)中任一化合物，可以對映體的外消旋混合物形式合成，這些對映體可按照本領域已知拆分方法彼此分離。可通過與合適的手性酸反應，將式(Ia)和(Ib)中任一外消旋化合物轉化為相應的非對映體鹽形式。隨後例如通過選擇或分級結晶，將所述非對映鹽形式分離，通過鹼使對映體從中釋放。分離式(Ia)和(Ib)中任一化合物對映體形式的備選方法包括使用手性固定相的液相色譜。所述純立體化學異構形式也可從適當原料的相應純立體化學異構形式衍生，條件是反應立體有擇性發生。優選，如果需要具體立體異構體，可通過立體有擇製備方法合成所述化合物。這些方法最好使用對映體純原料。
本發明還包括本發明藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱為「前藥」)，它在體內降解，產生本發明化合物。前藥對靶受體的效力通常(但不總是)比它們降解的化合物的低。當需要的化合物具有使其給藥困難或無效的化學或物理特性時，前藥尤其有用。例如，需要的化合物可能僅僅微溶時，它可能難以通過黏膜上皮細胞轉運，或它可能具有不理想的短血漿半衰期。關於前藥的進一步描述可在Stella，V.J.等″Prodrugs(前藥)″，Drug Delivery Systems，1985，第112-176頁，和Drugs，1985，29，第455-473頁中找到。
本發明藥理活性化合物的前藥形式通常為具有酯化或醯胺化酸基的式(Ia)和(Ib)中任一化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式及其N-氧化物形式。此類酯化酸基包括式-COORx基團，其中Rx為C1-6烷基、苯基、苄基或以下基團之一 醯胺化基團包括式-CONRyRz基團，其中Ry為H、C1-6烷基、苯基或苄基，且Rz為-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。
本發明具有氨基的化合物可與酮或醛例如甲醛衍生形成Mannich鹼。該鹼在水溶液中按一級動力學水解。
本發明的目的實施方案是式(Ia)或式(Ib)取代的喹啉衍生物，尤其(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇在製備藥物中的用途，該藥物用於治療上文定義的耐藥性分枝桿菌屬菌株感染，其中所述耐藥性分枝桿菌屬菌株是耐藥性結核分枝桿菌(M.tuberculosis)株。
再一個本發明的目的實施方案是式(Ia)或式(Ib)取代的喹啉衍生物，尤其(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇在製備藥物中的用途，該藥物用於治療人的耐藥性分枝桿菌屬菌株感染，尤其耐藥性結核分枝桿菌(M.tuberculosis)株。
還再一個本發明的目的實施方案是式(Ia)或式(Ib)取代的喹啉衍生物，尤其(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇在製備藥物中的用途，該藥物用於治療多重耐藥性分枝桿菌屬菌株，尤其多重耐藥性結核分枝桿菌(M.tuberculosis)株感染，尤其在製備以下藥物中的用途該藥物用於治療包括人在內的哺乳動物中多重耐藥性分枝桿菌屬菌株，尤其多重耐藥性結核分枝桿菌(M.tuberculosis)株感染。
如上所述，可用式(Ia)和(Ib)化合物治療包括多重耐藥性在內的耐藥性分枝桿菌性疾病。如本領域技術人員熟知的那樣，確切的給藥劑量和頻率取決於具體使用的式(Ia)或(Ib)化合物、治療的具體病症、治療的病症嚴重性、具體患者的年齡、體重和一般身體狀況以及該個體可能使用的其它藥物。另外，很顯然，根據治療患者的反應和/或根據開出本發明化合物處方的醫師評價，可減少或增加所述有效日劑量。
給出式(Ia)和(Ib)化合物具有抗包括多重耐藥性的耐藥性分枝桿菌屬菌株的活性事實，本發明化合物可與其它抗分枝桿菌藥物聯合，以有效抗分枝桿菌性疾病。
因此，本發明還涉及(a)式(Ia)或(Ib)化合物，尤其(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽，和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的組合。
本發明還涉及用作藥物的以下(a)和(b)的組合(a)式(Ia)或(Ib)化合物，尤其(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽，和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物。
本發明也包括一種藥用組合物，該組合物包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的以下組分(a)式(Ia)或(Ib)化合物，尤其(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽，和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物。
本發明還涉及以上定義的組合或藥用組合物在治療耐藥性分枝桿菌屬菌株，尤其耐藥性結核分枝桿菌(M.tuberculosis)株感染中的用途。以上定義的組合或藥用組合物也可用於治療易感分枝桿菌屬菌株，尤其易感結核分枝桿菌(M.tuberculosis)株感染。
在以上定義的組合或藥用組合物中，優選式(Ia)或(Ib)化合物為式(Ia)化合物。
可與式(Ia)或(Ib)化合物聯合的其它分枝桿菌藥物有例如利福平(利福平)；異煙肼；吡嗪醯胺；阿米卡星；乙硫異煙胺；莫西沙星；乙胺丁醇；鏈黴素；對氨基水楊酸；環絲氨酸；捲曲黴素；卡那黴素；氨硫脲；PA-824；喹諾酮/氟喹諾酮，例如氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星；大環內酯類，例如克拉黴素、氯法齊明、含棒酸的阿莫西林；利福黴素；利福布汀；利福噴汀。
優選將本發明式(Ia)或(Ib)化合物，尤其(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇與利福噴汀(rifapentin)和莫西沙星聯合。
另一個本發明的目的組合是以下組分的組合(a)式(Ia)或(Ib)化合物，尤其(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽，和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物，其中所述一種或多種其它抗分枝桿菌藥物包括吡嗪醯胺。因此，本發明還涉及式(Ia)或(Ib)化合物，尤其(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽、吡嗪醯胺和任選一種或多種其它抗分枝桿菌藥物的組合。此類組合的實例有以下組合(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽和吡嗪醯胺的組合；(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽、吡嗪醯胺和利福噴汀的組合；(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽、吡嗪醯胺和異煙肼的組合；(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽、吡嗪醯胺和莫西沙星的組合；(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽、吡嗪醯胺和利福平的組合。發現式(Ia)或(Ib)化合物，尤其(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽與吡嗪醯胺協同作用。
表11和12中所述含式(Ia)或(Ib)化合物的那些組合也是目的組合。
在本發明中也包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含藥學上可接受的載體，和作為活性成分的治療有效量的以上組合中列舉的活性成分。
本發明藥用組合物可具有用於給藥目的的各種藥物形式。可作為適當組合物引用的所有組合物通常用於全身給藥。為製備本發明藥用組合物，使任選加成鹽形式的、有效量的具體化合物作為活性成分，與藥學上可接受的載體充分混合，根據給藥需要的製劑形式，該載體可採取多種形式。需要尤其適合口服或腸胃外注射的單位劑型的這些藥用組合物。例如，在製備口服劑型的組合物時，在口服液體製劑，例如混懸液、糖漿、酏劑、乳液和溶液的情形中，可使用任何常規藥用介質，例如水、二醇類、油類、醇類等；或在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況中，可使用固體載體，例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為它們易於給藥，所以片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，其中顯然使用固體藥用載體。對於腸胃外組合物，儘管可包括例如幫助溶解的其它組分，載體通常包括至少大部分無菌水。例如可製備注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可製備注射混懸液，在該情況中可使用適當的液體載體、懸浮劑等。還包括臨用前轉化為液體形式製劑的固體形式製劑。
根據給藥模式，優選藥用組合物含佔總組合物0.05-99％(重量)，更優選0.1-70％(重量)活性成分，和1-99.95％(重量)，更優選30-99.9％(重量)藥學上可接受的載體。
本領域技術人員可確定式(Ia)或(Ib)化合物，與(b)當以組合給出時其它抗分枝桿菌藥物的重量與重量比。如本領域技術人員熟知的那樣，所述比例以及確切的給藥劑量和頻率取決於使用的式(Ia)或(Ib)具體化合物和其它抗分枝桿菌藥物、治療的具體病症、治療病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重和一般身體狀況以及該個體可能使用的其它藥物。另外，很顯然，可根據治療患者的反應和/或根據開出本發明化合物處方的醫師評價，減少或增加所述有效日劑量。
可將式(Ia)或(Ib)化合物和一種或多種其它抗分枝桿菌藥物組合成一種製劑，或將它們分別配製成製劑，以便它們可同時、分別或序貫給予。因此，本發明還涉及一種產品，該產品含(a)式(Ia)或(Ib)化合物，和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物，在治療分枝桿菌性疾病中作為組合製劑同時、分別或序貫使用。
藥用組合物還另外含本領域中已知的各種其它組分，例如潤滑劑、穩定劑、緩衝劑、乳化劑、粘度調節劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
將前述藥用組合物配製成便於給藥和劑量均一的單位劑型尤其有利。本文中使用的單位劑型是指適合作為單位劑量的物理離散單位。每單位含計算產生需要治療作用的預定量活性成分，和組合應用的所需藥用載體。此類單位劑型的實例是片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、小包散劑、糯米紙囊劑、栓劑、注射溶液或混懸液等及其分開的多劑量形式。本發明化合物的日劑量當然隨使用的化合物、給藥模式、需要的治療和適應的分枝桿菌性疾病而變化。但是一般而言，當本發明化合物以不超過1克的日劑量給藥時，例如在10-50mg/kg體重範圍內，將得到滿意的結果。
式(Ia)和(Ib)化合物及其製劑的描述見WO 2004/011436，其通過引用結合到本文中。
在某些化合物中的手性碳原子的絕對立體化學構型未經實驗確證。在那些情況中，將先分離到的立體化學異構形式定為″A″，第二個定為″B″，未進一步參照實際的立體化學構型。但是，用已知技術方法，例如X射線衍射，本領域技術人員可明確表徵所述″A″和″B″異構形式。
在″A″和″B″為立體異構體混合物的情況中，可將它們進一步分離，將由此分離到的第一組分分別定為″A1″和″B1″，第二組分定為″A2″和″B2″，無需進一步參考實際的立體化學構型。
下表列出式(Ia)和(Ib)化合物，它們均可按WO 2004/011436中所述方法製備。
表1



表2
表3

表4
表5
表6 藥理實施例測試化合物抗耐藥性分枝桿菌菌株的體外方法通過在固體培養基中測定最小抑制濃度(MICMIC是在不含抗生素的對照培養基上，抑制細菌生長大於99％的最小藥物濃度)，評價體外活性。
在體外試驗中，使用以下培養基10％油酸白蛋白葡萄糖過氧化氫酶(OADC)-滋養7H11培養基。
使用接種物時根據分枝桿菌種，將兩份適當稀釋的10％OADC-滋養7H9肉湯培養基老化3-14天(終接種體＝約102和104cfu(菌落形成單位))根據分枝桿菌種，在30℃或37℃下，溫育3-42天。
表7和8列出抗耐藥性分枝桿菌屬菌株的不同臨床分離菌的MICs(mg/L)。表9和10列出抗耐氟喹諾酮分枝桿菌屬菌株的不同臨床分離菌的MICs(mg/L)。在表中，還包括利福平和氧氟沙星作為對照。
表7
表8
表9
*括號之間的指示表示在導致耐氧氟沙星的蛋白中發生突變。
表10
*括號之間的指示表示在導致耐氧氟沙星的蛋白中發生突變。
根據這些結果，可得出結論本發明化合物具有高的抗耐藥性分枝桿菌屬菌株活性。無證據表明與以下抗結核藥物產生交叉耐藥性異煙肼、利福平、鏈黴素、乙胺丁醇和吡嗪醯胺。同樣，無證據表明與氟喹諾酮產生交叉耐藥性。
還對化合物12抗2種多重耐藥性結核分枝桿菌(M.tuberculosis)株，即耐異煙肼10mg/L和利福平菌株；耐異煙肼0.2mg/L和利福平菌株進行測試。得到的化合物12對兩種菌株的MIC為0.03mg/L。
測試組合物抗結核分枝桿菌(M.tuberculosis)感染小鼠的體內方法用5×106CFU結核分枝桿菌(M.tuberculosis)H37Rv株，經靜脈內感染4周齡Swiss雌性小鼠。在感染後第1和第14天，處死10隻小鼠，測定接種後和治療開始時脾重基礎值以及脾和肺中的CFU計數。將其餘小鼠分配到以下治療組用於監測存活的未治療對照組；兩個陽性對照組給藥方案為每日用異煙肼25mg/kg、利福平10mg/kg、吡嗪醯胺150mg/kg治療敏感肺結核2個月為一組，給藥方案為每日用阿米卡星150mg/kg、乙硫異煙胺50mg/kg、莫西沙星100mg/kg和吡嗪醯胺150mg/kg治療多重耐藥性肺結核2個月為另一組。3個陰性對照組用以下藥物之一治療2個月每日利福平10mg/kg、每日莫西沙星100mg/kg和每日化合物1225mg/kg。將用於敏感肺結核或MDR肺結核的所有試驗方案歸納於表11。從第14天到第70天的8周期間，所有組含10隻小鼠，並每周治療5天。用於評價感染嚴重性和治療有效性的參數是存活率、脾重、總肺損害和在脾和肺中的CFU計數。
存活率未治療的小鼠在感染後21天開始死亡，在感染28天後所有小鼠死亡。所有治療均能防止小鼠死亡，由於管飼事故，有幾隻小鼠死亡。
表11.實驗設計
劑量利福平(RMP)＝10mg/kg，異煙肼(INH)＝25mg/kg，吡嗪醯胺(PZA)＝150mg/kg，阿米卡星(AMIK)＝150mg/kg，乙硫異煙胺(ETHIO)＝50mg/kg，莫西沙星(MXFX)＝100mg/kg，化合物12＝25mg/kg*血清劑量下表列出2個月實驗結果表12.結核分枝桿菌(M.tuberculosis)感染和用各種治療法治療2個月小鼠的平均脾重以及每個脾和肺中的CFU數目
a除從接種後第14天處死的小鼠獲得預處理值外，其餘結果均從接種後第42天處死的小鼠中獲得。從第14天開始治療，每周給藥5次，連續4周。異煙肼(H)，利福平(R)，莫西沙星(M)，吡嗪醯胺(Z)，化合物12(J)，阿米卡星(A)，乙硫異煙胺(Et)。
用固體培養基測定法，體外測試完全敏感和多重耐藥性結核分枝桿菌(M.tuberculosis)株對化合物12的敏感性用固體培養基測定法(瓊脂板)，測試73種結核分枝桿菌(M.tuberculosis)株對化合物12的敏感性。各菌株組包括對標準抗結核藥物完全敏感的菌株(41)和多重耐藥性(MDR)菌株(32)，即至少對利福平和異煙肼耐藥的菌株。
用含濃度為0.002mg/L-0.256mg/L(8種不同測試濃度)的化合物12的溶液融合(welded)瓊脂板。然後，將結核分枝桿菌(M.tuberculosis)分離菌置於每個瓊脂板上，封板，在36℃下溫育3周。
板接種3周後，分析分離菌生長，分離菌的MIC定義為未發現生長時的最初濃度。
對於所有測試菌株，在高於0.064mg/L濃度均未發現生長，大多數菌株顯示0.032mg/L的MIC。
在完全敏感和MDR結核分枝桿菌(M.tuberculosis)菌株之間未發現存在MIC差異。
體內測試結核分枝桿菌(M.tuberculosis)對化合物12和其它抗分枝桿菌藥物的組合的敏感性給Swiss小鼠靜脈內接種106log菌落形成單位(CFU)H37Rv株。接種後14-70天，通過管飼給予化合物12(J)，5天/周(治療組每天一次)或每周一次，單一治療或與異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪醯胺(Z)或莫西沙星(M)聯合治療。治療1或2個月後，測定肺CFU。結果匯總在表13和14中。
表131個月和2個月後，每天一次給藥組結果
表142個月後，每周一次給藥組結果
權利要求
1.取代的喹啉衍生物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於治療耐藥性分枝桿菌屬菌株感染，所述取代的喹啉衍生物為式(Ia)或式(Ib)化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式， 其中R1為氫、滷素、滷代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p為等於1、2、3或4的整數；R2為氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下式基團 其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基；R3為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q為等於0、1、2、3或4的整數；R4和R5各自獨立為氫、烷基或苄基；或R4和R5可與它們連接的N並包括該N一起形成選自以下的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，任選被以下基團取代烷基、滷素、滷代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基；R6為氫、滷素、滷代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或兩個相鄰R6基團可結合在一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-二價基團；r為等於1、2、3、4或5的整數；且R7為氫、烷基、Ar或Het；R8為氫或烷基；R9為氧代基；或R8和R9一起形成＝N-CH＝CH-基團；烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的飽和環烴基；或為具有3-6個碳原子的飽和環烴基，該飽和環烴基與具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接；其中各個碳原子可任選被滷素、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar為選自以下的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，各自任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自羥基、滷素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het為選自以下的單環雜環N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自以下的雙環雜環喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基；各單環雜環和雙環雜環可任選在碳原子上被選自以下的1、2或3個取代基取代滷素、羥基、烷基或烷氧基；滷素為選自以下的取代基氟、氯、溴和碘，且滷代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的飽和環烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個滷原子取代。
2.權利要求1的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R6為氫、滷素、滷代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基。
3.權利要求1或2的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R1為滷素。
4.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，p等於1。
5.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R2為烷氧基。
6.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R3為萘基或苯基，各自任選被滷素取代。
7.權利要求6的用途，其中R3為萘基。
8.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，q等於1。
9.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R4和R5各自獨立為氫或烷基。
10.權利要求9的用途，其中R4和R5各自獨立為C1-4烷基。
11.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R6為氫。
12.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R7為氫。
13.權利要求1的用途，其特徵在於所述化合物選自1)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；2)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；3)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；4)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；5)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(2-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇；6)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-對甲苯基-丁-2-醇；7)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；8)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇；和9)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-苯基-1-苯基-丁-2-醇；其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式。
14.權利要求13的用途，其中所述化合物選自1)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇；2)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-苯基-1-苯基-丁-2-醇；3)1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式。
15.權利要求1的用途，其中所述化合物為6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式。
16.權利要求15的用途，其中所述化合物為6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽。
17.權利要求15的用途，其中所述化合物為6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其立體化學異構形式。
18.權利要求15的用途，其中所述化合物為6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其N-氧化物形式。
19.權利要求15的用途，其中所述化合物為(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽。
20.權利要求19的用途，其中所述化合物為(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
21.前述權利要求中任一項的用途，其中所述耐藥性分枝桿菌屬菌株為多重耐藥性。
22.前述權利要求中任一項的用途，其中所述耐藥性分枝桿菌屬菌株為結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)株。
23.一種組合物，所述組合物由(a)權利要求1-20中任一項定義的式(Ia)或(Ib)化合物，和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物組成。
24.一種用作藥物的組合物，所述組合物由(a)權利要求1-20中任一項定義的式(Ia)或(Ib)化合物，和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物組成。
25.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載體，以及治療有效量的以下活性成分(a)權利要求1-20中任一項定義的式(Ia)或(Ib)化合物，和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物。
26.一種產品，所述產品含有(a)權利要求1-20中任一項定義的式(Ia)或(Ib)化合物，和(b)一種或多種其它抗分枝桿菌藥物，在治療分枝桿菌性疾病中作為組合製劑同時、分別或序貫使用。
27.權利要求23-26中任一項的組合物、藥用組合物或產品，其中所述一種或多種其它抗分枝桿菌藥物包括吡嗪醯胺。
28.權利要求23-27中任一項的組合物、藥用組合物或產品，其中所述式(Ia)或(Ib)化合物為(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽。
29.權利要求23-28中任一項的組合物、藥用組合物或產品，其中所述式(Ia)或(Ib)化合物為(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
30.權利要求23-29中任一項的組合物、藥用組合物或產品在治療耐藥性分枝桿菌屬菌株感染中的用途。
31.權利要求30的用途，其中所述耐藥性分枝桿菌屬菌株為耐藥性結核分枝桿菌(M.tuberculosis)株。
全文摘要
本發明涉及取代的喹啉衍生物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療耐藥性分枝桿菌屬菌株感染，其中該取代的喹啉衍生物是式(Ia)或式(Ib)化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式及其N－氧化物形式。還要求保護含藥學上可接受的載體，以及治療有效量的以上化合物和一種或多種其它抗分枝桿菌藥物作為活性成分的組合物。
文檔編號A61P31/06GK1976704SQ200580017016
公開日2007年6月6日 申請日期2005年5月24日 優先權日2004年5月28日
發明者K·J·L·M·安德裡斯, J·F·E·范格斯特爾 申請人:詹森藥業有限公司