尼古丁的應用和一種藥物組合物的製作方法

2023-05-29 04:37:36

專利名稱：尼古丁的應用和一種藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及尼古丁在醫藥領域中的應用，以及一種藥物組合物。
背景技術：
硝基擴血管藥是一類可在體內轉化成一氧化氮的供體，釋放一氧化氮作用於血 管平滑肌而舒張血管的藥物，如硝普鈉、硝酸甘油片等等。其用途廣泛，常用於高血 壓急症和手術間控制血壓，也用於心絞痛、心力衰竭、高原性肺水腫等疾病的治療。但 是，硝基擴血管藥在運用時易產生快速耐受性，表現為需要不斷加大劑量才能達到原有 的效果，因此為避免快速耐受，臨床上需要間歇使用。此外，硝普鈉用量大時會致氰化 物中毒，也限制了臨床的使用量和時間。因此，尋找使該類藥物增敏的方法十分必要。尼古丁是一種存在於茄科植物中的生物鹼，也是菸草的重要成分。它是一種 難聞、味苦、無色透明的油狀液體，揮發性強，在空氣中極易被氧化成暗灰色，可溶於 水、乙醇、氯仿、乙醚等溶劑。尼古丁對人體的作用廣泛、複雜，主要通過尼古丁受體 發揮作用。以往研究報導多與吸菸的心血管有害作用相關。但現有技術中尚未有任何關於尼古丁用於增強硝基擴血管藥物藥效的文獻報 道。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是針對硝基擴血管藥物易產生耐受性和用量大時會 產生中毒等不良反應的缺陷，而提供一種尼古丁在血管舒張領域的新應用和一種藥物組 合物。本發明人在研究尼古丁對血管功能的影響過程中，意外發現尼古丁具有顯著 增強硝基擴血管藥藥效的作用。由此，本發明通過下述技術方案解決上述技術問題本發明涉及尼古丁在製備硝基擴血管藥藥效增強劑中的應用。本發明還涉及尼古丁作為硝基擴血管藥藥效增強成分在製備舒張血管藥物中的 應用，其中所述的舒張血管藥物含有硝基擴血管藥。本發明進一步涉及一種藥物組合物，其含有尼古丁和藥學上可接受的輔料。該 藥物組合物可以僅含尼古丁作為唯一活性成分，以作為硝基擴血管藥藥效增強劑使用。 該藥物組合物也可以還含有除尼古丁以外的其它活性成分。所述的其它活性成分為對尼 古丁的增強硝基擴血管藥藥效作用沒有不良影響可聯合使用的活性成分，如硝基擴血管 藥。本發明中，所述的硝基擴血管藥為本領域已知的各種硝基擴血管藥，即通過在 體內轉化成一氧化氮的供體，釋放一氧化氮作用於血管平滑肌而舒張血管的一類藥物， 例如硝普鈉。根據需要，本發明所 述的舒張血管藥物或藥物組合物可為由活性成分和藥學領 域可接受的輔料製成的各種常規劑型，如片劑、丸劑和針劑等。顯然的，根據本領域常識，所述的舒張血管藥物的形式可為主要由尼古丁與硝基擴血管藥混合製成的藥物組合 物形式，或者為包括分別獨立的含尼古丁的硝基擴血管藥藥效增強劑和含硝基擴血管藥 的藥物組合物的成套藥盒形式。同樣，當本發明的藥物組合物同時含有尼古丁和其他活 性成分(如硝基擴血管藥)時，藥物組合物的形式也可為上述兩種形式。所述的舒張血管藥物或藥物組合物中，尼古丁的含量在增強硝基擴血管藥有效 量以上，可按照本領域常規方法確定，具體可根據需要選擇，通常大鼠0.8mg/kg/天 3mg/kg/天，人用量可按本領域常規方法換算。硝基擴血管藥的含量可為這些藥物的已 知用量。但因為尼古丁對硝基擴血管藥藥效的增強作用，硝基擴血管藥的含量可適當低 於已知用量，只要在治療有效量以上即可。更具體的，可以根據服藥方法、病人年齡、 性別和其它條件以及症狀適當地選擇用藥劑量。一般來說，本發明的舒張血管藥物或藥 物組合物應用兩周以上，即可產生明顯的硝基擴血管藥藥效增強的作用。在符合本領域常識的基礎上，本發明中上述的各優選技術特徵可任意組合，即 得本發明各較佳實例。除特殊說明外，本發明涉及的原料和試劑均市售可得。 本發明的積極進步效果在於本發明首次發現尼古丁能夠顯著增強硝基類擴血 管藥的藥效。這一發現一方面拓寬了尼古丁的應用範圍，另一方面對於改善硝基擴血管 藥單藥運用易產生耐受性，以及減少其使用量避免中毒有重要而積極的醫學意義。


圖1為實施例1中尼古丁增強硝普鈉的血管舒張作用的曲線圖(造模2周)。圖2為實施例1中尼古丁增強硝普鈉的血管舒張作用的曲線圖(造模3周)。圖3為實施例1中尼古丁增強硝普鈉的血管舒張作用的曲線圖(造模6周)。圖4為實施例1中尼古丁增強乙醯膽鹼的血管舒張作用的曲線圖(造模6周)。
具體實施例方式下面用實施例進一步說明本發明，但本發明並不受其限制。實施例中所述原料 或試劑除特別說明之外，均市售可得。實施例1尼古丁增強硝基血管舒張藥物的藥效首先建立動物模型，過程如下將10 11周齡的雄性Sprague Dawley(SD)大 鼠隨機分成生理鹽水組和尼古丁組。生理鹽水組給生理鹽水(0.5ml · kg—1 · (Τ)6周； 尼古丁組給尼古丁(3mg · kg—1 · (Τ)6周。各組給藥途徑均為皮下注射，每天1次，給 藥容積為0.5ml/kg，同時記錄兩組中大鼠每周體質量的變化，並據此調整給藥劑量。取尼古丁組和生理鹽水組撤藥模型胸主動脈，將其切成5mm寬的血管條，制 備不含血管外膜脂肪含內皮的血管條(F-E+)和不含血管外膜脂肪不含內皮的血管條 (F-E-)。將血管條放入盛有20ml Krebs液的浴槽中(Krebs液的成分為(單位mM) NaCl 118.4、KCl 14.7、CaCl22.5、MgSO4 · 7H20 1.2、KH2PO41.2, NaHC0325.0、葡萄 糖11.1、CaNa2-EDTA 0.026)，同時通以含95% O2和5% CO2的氣體。使用法國EMKA 離體組織灌流系統進行血管張力實驗。(1)尼古丁增強硝普鈉的血管舒張作用
分別對造模2周、3周和6周的大鼠進行血管張力實驗。製備F-E-血管條穩 定在Krebs液中，靜息張力2g，用3X 10_7M的新福林溶液使其收縮，待達到最大收縮 量後，分別加入累積濃度為ΙΧΙΟ—1。、3 XIO"10, 1X10—9、3X10—9、1X10—8、3X10—8、 1Χ1(Γ7、3X10"、1Χ1(Γ6、3Χ1(Γ6、1Χ1(Γ5、3X 1(Γ5 和 1 X ICT4M 的硝普鈉溶液，觀察 血管條的舒張反應，以血管條的舒張度對硝普鈉溶液累積濃度的負對數(-IgM)作圖， 結果見圖1 3，圖中**表示尼古丁組和生理鹽水組相比較，有顯著的統計學差異(P <0.01)，*表示尼古丁組和生理鹽水組相比較，有較明顯的統計學差異(P <0.05)。表1.尼古丁治療增強硝普鈉的血管舒張作用
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權利要求
1.尼古丁在製備硝基擴血管藥藥效增強劑中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特徵在於所述的硝基擴血管藥為硝普鈉。
3.尼古丁作為硝基擴血管藥藥效增強成分在製備舒張血管藥物中的應用，其中所述 的舒張血管藥物含有硝基擴血管藥。
4.如權利要求3所述的應用，其特徵在於所述的舒張血管藥物的形式為主要由尼 古丁與硝基擴血管藥混合製成的藥物組合物形式，或者為包括分別獨立的含尼古丁的硝 基擴血管藥藥效增強劑和含硝基擴血管藥的藥物組合物的成套藥盒形式。
5.如權利要求3或4任一項所述的應用，其特徵在於所述的硝基擴血管藥為硝普鈉。
6.一種藥物組合物，其特徵在於其含有尼古丁和藥學上可接受的輔料。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於其還含有硝基擴血管藥。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其特徵在於所述的硝基擴血管藥為硝普鈉。
9.如權利要求7或8所述的藥物組合物，其特徵在於所述的藥物組合物的形式為主 要由尼古丁與硝基擴血管藥混合製成的藥物組合物形式，或者為包括分別獨立的含尼古 丁的硝基擴血管藥藥效增強劑和含硝基擴血管藥的藥物組合物的成套藥盒形式。
全文摘要
本發明公開了尼古丁在製備硝基擴血管藥藥效增強劑中的應用，以及作為硝基擴血管藥藥效增強成分在製備舒張血管藥物中的應用，其中所述的舒張血管藥物含有硝基擴血管藥。本發明還公開了一種藥物組合物，其含有尼古丁和藥學上可接受的輔料。本發明首次發現，尼古丁具有較佳的增強硝基擴血管藥藥效的作用，從而拓寬了尼古丁的應用範圍。
文檔編號A61P9/08GK102008473SQ20101055662
公開日2011年4月13日 申請日期2010年11月23日 優先權日2010年11月23日
發明者徐添穎, 管雲楓, 繆朝玉, 藍曉紅 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學