取代的二氧代哌啶基鄰苯二甲醯亞胺衍生物的製作方法

2023-06-14 14:46:31

專利名稱：取代的二氧代哌啶基鄰苯二甲醯亞胺衍生物的製作方法
取代的二氧代脈啶基鄰苯二甲醯亞胺衍生物相關申請本申請要求2008年11月14日提交的美國臨時專利申請第61/114，989號的利益和優先權，並通過引證的方式整體併入本文中。
背景技術：
很多當前的藥物受到吸收、分布、代謝和/或排洩(ADME)特性差的困擾，這妨礙了它們更廣泛的應用。ADME特性差也是候選藥物在臨床試驗中失敗的一大原因。雖然製劑技術和前藥策略可以用在一些案例中以改進某些ADME特性，但這些方法經常不能解決存在於很多藥物和候選藥物的根本的ADME問題。其中的一個問題是快速的代謝，其導致很多本來可以高效治療疾病的藥物太快地從體內清除。針對快速藥物清除的一個可能的解決方案是頻繁或高劑量給藥以達到足夠高的藥物血清水平。然而，這會引發很多潛在的治療問題，例如患者對給藥方案的依從性較差、較高劑量帶來的副作用變得更加嚴重、和治療成本增加。在一些經挑選的案例中，代謝抑制劑將與太快清除的藥物一起使用。用於治療HIV 感染的蛋白酶抑制劑類藥物便是如此。FDA建議這些藥物與利託那韋(ritonavir)——一種典型地負責其新陳代謝的酶細胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制劑一起使用，該酶(參見 Kempf,D. J.等人,Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997,41 (3) :654-60)。然而， 利託那韋造成有害的影響，並增加了已經必須服用很多不同藥物的HIV患者的吃藥負擔。 相似地，已經將CYP2D6抑制劑奎尼丁加到右美沙芬(dextromethorphan)中，用以降低在假性延髓情緒(pseudobulbar affect)的治療中右美沙芬中的CYP2D6的快速代謝。然而，奎尼丁具有不必要的副作用，從而大大限制了它在潛在的聯合治療中的應用(參見Wang，L等人，Clinical Pharmacology and Therapeutics，1994，56(6 Pt 1) :659-67 ；禾口FDA在www. accessdata. fda. gov上對奎尼丁的標記)。通常，將藥物與細胞色素P450抑制劑結合到一起不是令人滿意的用於降低藥物清除的策略。CYP酶活性的抑制會影響由其代謝的其他藥物的代謝和清除。CYP的抑制會造成其他藥物在體內累積而達到毒性水平。用於改進藥物代謝特性的一個有潛在吸引力的策略是進行氘修飾。在這個方法中，嘗試通過用氘原子替代一個或更多的氫原子以減慢CYP介導的藥物代謝。氘是安全、穩定、非輻射的氫的同位素。相比於氫，氘和碳形成更強的鍵。在經挑選的例子中，氘給予的鍵強度增加可以對藥物的ADME特性帶來正面影響，產生改進藥物效力、安全性、和/或耐受性的潛在可能。同時，因為氘的大小和形狀基本上與氫相同，相比於僅包含氫的原始化學物質，用氘替代氫不會影響藥物的生化效能和選擇性。在過去的35年中，氘取代對代謝速率上的影響已經在非常小的一部分經核准的藥物上得到報導(例如，參見 Blake，MI 等人，J Pharm Sci，1975，64 :367-91 ；Foster, AB，Adv Drug Res 1985，14 卜40 ( "Foster，，)；Kushner，DJ 等人，Can J Physiol Pharmacol 1999,79-88 ；Fisher, MB 等 A, Curr Opin Drug Discov Devel,2006,9 101-09( 「Fisher」))。結果是可變且不可預測的。對於一些化合物，氘化造成體內代謝清除降低。對於其他化合物，沒有改變代謝。還另外有人證明了代謝清除增加。氘效果的可變性還導致專家質疑或拋棄了氘修飾作為可行的藥物設計策略以抑制有害代謝的想法(參見 Foster p. 35 處和 Fisher p. 101 處)。即使當氘原子結合到代謝物的已知位點時，氘修飾對藥物的代謝特性的作用也是不可預測的。只有實際製備並檢測了氘代藥物，才能確定代謝速率是否以及怎樣區別於其非氘代的對應物。例如，參見Fukuto等人(J.Med. Chem. 1991, 34, 2871-76) 0很多藥物有多個可能發生代謝反應的位點。需要氘取代的位點，以及使對代謝的影響可見的必要的氘化程度，如果有的話，對每一藥物都是不同的。本發明涉及新穎的取代的二氧代哌啶基鄰苯二甲醯亞胺衍生物及其藥學可接受的鹽。本發明還提供包括本發明化合物的組合物以及該組合物在治療可有利地用免疫調節劑治療的疾病和症狀的方法中的應用。來那度胺(lenalidomide)，化學上被稱作3_ (4_氨基_1，3_ 二氫氧代_2H_異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮或者3- (4-氨基-1-氧代1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶_2，6- 二酮，及其藥學可接受的鹽作為免疫調節劑公開。已知來那度胺抑制動物和人類中前炎性細胞因子例如腫瘤壞死因子α (TNF-α)的分泌，並增加抗炎症細胞因子的分泌。 TNF-α水平下降是對很多炎症的、感染的、免疫的、和惡性疾病的治療有價值的治療策略 (PCT公開WO 98/03502)。已經證實來那度胺有助於治療骨髓增生異常綜合症引起、並與5q 缺失染色體異常相關的貧血，以及有助於與地塞米松結合使用治療多發性骨髓瘤。(http//www. fda. gov/cder/foi/label/2006/021880s001. pdf)。來那度胺也用於臨床試驗，單獨地或與其他治療劑一起，以治療非何杰金氏淋巴瘤；乳頭狀和濾泡性甲狀腺癌；前列腺癌；慢性淋巴細胞性白血病、澱粉樣變性 (amyloidosis)、I型複雜區域疼痛症候群、惡性黑色素瘤、神經根病、骨髓纖維化症、成膠質細胞瘤(glioblastoma)、神經膠質肉瘤(gliosarcoma)、惡性膠質瘤(malignant gliomas)、骨髓性白血病(myelogenous leukemia)、難治性漿細胞腫瘤、慢性粒單核細胞型白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、濾泡性淋巴瘤、睫狀體和慢性黑色素瘤(ciliary body and chronic melanoma)、虹膜黑色素瘤、周期性兩眼間黑色素瘤(recurrent interocular melanoma)、目艮夕卜蔓延黑色素瘤(extraocular extension melanoma)、實體瘤、T細胞淋巴瘤、紅系淋巴瘤(erythroid lymphoma)、單核母細胞和單核細胞白血病(monoblastic and monocytic leukemia)、骨髓性白血病(myeloid leukemia)、腦腫瘤、腦脊膜瘤、脊髓瘤、甲狀腺癌、外套細胞淋巴瘤、非小細胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌、骨髓纖維化症、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大細胞淋巴瘤禾口華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom，s macroglobulinemia)。來那度胺和顯著的潛在毒性相關，其包括人類出生缺陷；嗜中性白血球減少症； 血小板減少症；深部靜脈血栓形成；和肺栓塞。參見(http://WWW. fda. gov/cder/foi/ label/2006/021880s001. pdf)。因為其血液毒性，大多數服用來那度胺的患者需要在臨床試驗中進行劑量延緩或減少。還沒有臨床研究對暴露和安全性的關係進行評估。儘管來那度胺具有有利活性，對於治療以上提到的疾病和症狀的新化合物還有持續的需求。
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定義術語「改善」和「治療」可互換地使用，二者都包括治療和預防療法。兩個術語都表示降低、抑制、減輕、減少、阻止、或者穩定疾病的發生或進展(例如，這裡討論的疾病或病症)，減輕疾病的嚴重程度或者改進和疾病相關的病狀。「疾病」是指細胞、組織或器官的正常功能受到損傷或幹擾的任何狀況和病症。應該意識到，合成的化合物存在一些天然同位素豐度的變化體，其取決於合成中使用的化學物質的來源。因此，來那度胺的製備將固有地包括少量氘化的同位素體。儘管存在變化，天然豐富且穩定的氫的同位素的濃度對於本發明中化合物的穩定同位素的取代程度是很小且不重要的。參見，例如 Wada，E and Hanba, Y, Seikagaku, 1994,66 15 ；Gannes, LZ ·入，Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol,1998,119 7250在本發明的化合物中，任何沒有特別指明為特定同位素的原子就代表為該原子的任意穩定的同位素。除非另外指出，當一個位置特別指明為「H」或「氫」，應理解為該位置具有天然豐度同位素組成的氫。還是除非另外聲明，當一個位置特別指明是「D」或「氘」，應理解成該位置具有氘，且豐度為0. 015%，比氘的天然豐度高出至少3340倍(例如，結合有至少50. 1 %的氘)。本文所用的術語「同位素富集指數」是指特定同位素的同位素豐度和天然豐度的比例。在其他實施方式中，本發明化合物的每一個具體指明的氘原子的同位素富集指數是至少3500 (在每一個指明的氘原子處結合有52. 5 %的氘)、至少4000 (結合有60 % 的氘)、至少4500 (結合有67. 5 %的氘)、至少5000 (結合有75 %的氘)、至少5500 (結合有82. 5 %的氘)、至少6000 (結合有90 %的氘)、至少6333. 3 (結合有95 %的氘)、至少6466. 7 (結合有97 %的氘)、至少6600 (結合有99 %的氘)、或者至少6633. 3 (結合有 99. 5%的氘)。術語「同位素異數體」是指僅在同位素組成上不同於本發明的特定化合物的物種。術語「化合物」，當指代本發明的化合物時，是指具有相同化學結構的一組分子，除了可能在該分子的組成原子上存在同位素變化。因此，本領域技術人員應該清楚，用含有指定氘原子的具體化學結構代表的化合物，將同時包括較少量在該結構中在指定的氘位置的一處或更多處具有氫原子的同位素異數體。該同位素異數體在本發明化合物中的相對量，將依賴於許多因素，包括用於製造化合物的氘化反應物的同位素純度，以及用於製備化合物的各個合成步驟中的氘結合的效率。然而，以上提出的該同位素異數體總的相對量將少於化合物的49.9%。在其他實施方式中，該同位素異數體總的相對量將少於化合物的 47. 5%、少於40%、少於32. 5%、少於25%、少於17. 5%、少於10%、少於5%、少於3%、少於1%、或者少於0. 5%。本發明也提供了本發明中化合物的鹽。本發明中化合物的鹽形成於酸和化合物的鹼性基團例如氨基官能團之間，或者鹼和化合物的酸性基團例如羧基官能團之間。根據另一個優選實施方式，化合物是藥學可接受的酸加成鹽。本文所用的術語「符合製藥學要求」，是指在有足夠醫學理由的範圍內，適合於人類或其他哺乳動物的組織接觸使用而沒有不適當的毒性、刺激、過敏性反應等，以及與合理的利益/風險比率相稱的化合物。「藥學可接受的鹽」指任何沒有毒性的鹽，其在給藥時，能夠直接地或間接地提供本發明的化合物。「藥學可接受的抗衡離子」是鹽的離子部分，當將其為接受者給藥時從鹽上釋放時不具有毒性。通常被用來形成藥學可接受的鹽的酸包括無機酸，例如二硫化氫、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機酸，包括對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸 (bitartaric acid)、抗壞血酸、順丁烯二酸、besylic acid、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、穀氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴代苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相關的無機和有機酸。因此藥學可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、 硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、 氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、 反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β -羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-ι-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優選的藥學可接受的酸加成鹽包括那些與無機酸例如氫氯酸和氫溴酸形成的鹽，並特別包括那些與有機酸例如順丁烯二酸形成的鹽。本發明的化合物含有一個或多個不對稱碳原子。這樣，本發明的化合物可以作為單獨的對映異構體以及對映異構體的混合物存在。因此，本發明的化合物將不僅包括消旋的混合物，還包括基本上不含其他對映異構體的單獨的各對映異構體。本文所用的術語「基本上不含其他對映異構體」是指存在少於25%的其他對映異構體，優選少於10%的其他對映異構體，更優選少於5%的其他對映異構體，最優選少於2%的其他對映異構體。獲得或合成對映異構體的方法是本領域公知的，並且可以根據可行性應用於最終的化合物或起始材料或中間產物。除非另外指出，當公開的化合物用沒有明確說明立體化學的結構命名或者描述並具有一個或更多的手性中心時，應該理解為代表該化合物所有可能的立體異構體。本文所用的術語「穩定的化合物」是指具有充分的穩定性以允許製造、並且在充分長的時間內保持化合物的完整性以用於本文詳細說明的用途(例如，製成治療產品、用於製造治療化合物的中間產物、可分離或可儲存的中間產物化合物、治療應答於治療試劑的疾病或病狀)的化合物。「D」是指氘。「立體異構體」指對映異構體和非對映體。「叔」、「t」和「t_」都指代叔/第三。「US」指美國。貫穿整個說明書，術語「每個Y」、「每個Z」和「每個W」分別指代所有「Y」基團(例如，Y1和Y2)、所有「Z」基團(例如，mt和Z5)，以及所有「W」基團(例如，W1, W2, W3 和 W4)。治療用化合物根據一個實施方式，本發明提供了式I的化合物或其鹽
權利要求
1.一種式I的化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中Z5是氘。
3.如權利要求1所述的化合物，其中W^W2和W3是相同的。
4.如權利要求3所述的化合物，其中W^W2和W3同時為氫。
5.如權利要求4所述的化合物，其中Ζ1、Z2、Z3和Z4是相同的。
6.如權利要求5所述的化合物，其中Ζ1、Z2、Z3、Z4和Z5同時為氘。
7.如權利要求6所述的化合物，其中每個Y同時為氘。
8.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自
9.如權利要求8所述的化合物，其中任何沒有指明為氘的原子均以其天然的同位素豐度存在。
10.如權利要求1所述的化合物，其為式Ia或Λ的化合物
11.如權利要求10所述的化合物，其中所述化合物選自
12.一種無熱原的藥物組合物，其包括如權利要求1所述的化合物和藥學可接受的載體。
13.如權利要求12所述的組合物，其額外地包括選自培美曲塞、託泊替康、多柔比星、 硼替佐米、吉西他濱、氮烯唑胺、地塞米松、克拉黴素、鹽酸多柔比星脂質體、長春新鹼、地卡德隆、阿扎胞苷、利妥昔單抗、潑尼松、多西他賽、美法侖及其組合的第二治療劑。
14.一種治療對其有需要的患者中的疾病或症狀的方法，所述疾病或症狀選自骨髓增生異常綜合症、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤；乳頭狀和濾泡性甲狀腺癌；前列腺癌； 慢性淋巴細胞性白血病、澱粉樣變性、I型複雜區域疼痛症候群、惡性黑色素瘤、神經根病、 骨髓纖維化症、成膠質細胞瘤、神經膠質肉瘤、惡性膠質瘤、骨髓性白血病、難治性漿細胞腫瘤、慢性骨髓單核細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、睫狀體和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、周期性兩眼間黑色素瘤、眼外蔓延黑色素瘤、實體瘤、T細胞淋巴瘤、紅系淋巴瘤、單核母細胞和單核細胞白血病；骨髓性白血病、腦腫瘤、腦脊膜瘤、脊髓瘤、甲狀腺癌、外套細胞淋巴瘤、 非小細胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌、骨髓纖維化症、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大細胞淋巴瘤或華氏巨球蛋白血症，所述方法包括將如權利要求12所述的組合物給予患者的步驟。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述疾病是骨髓增生異常綜合症或多發性骨髓瘤。
全文摘要
本發明涉及新穎的取代的二氧代哌啶基鄰苯二甲醯亞胺衍生物及其藥學可接受的酸加成鹽。本發明也提供了包括本發明化合物的組合物以及該組合物在治療可有利地用免疫調節劑治療的疾病和症狀的方法中的應用。
文檔編號A61K31/445GK102245023SQ200980150592
公開日2011年11月16日 申請日期2009年11月13日 優先權日2008年11月14日
發明者R·通 申請人:康瑟特製藥公司