不含明膠的快速分散劑型的製作方法
2023-06-13 22:33:31 1
專利名稱：不含明膠的快速分散劑型的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種以快速分散劑型的形式進行口腔給藥的藥物組合物。該新劑型基本上不含有哺乳動物明膠，並含有至少一種基質形成試劑和乳糖改性澱粉。
背景技術：
最為常見的藥物劑型為片劑。片劑的主要局限包括由於難以吞咽而不易被患者接受和由於片劑沒有有效溶解而缺乏活性物質的生物利用性。因此，在醫藥領域需要快速溶解的劑型。已使用多種方法以克服片劑的缺陷，包括泡騰片劑、可咀嚼片劑、崩解劑和毛細試劑。
最近，已採用快速溶解的基於明膠的基質製得用於在口腔中釋放活性成分的快速分散劑型。這些劑型是已知的並可以用於傳送寬範圍的藥物。最快的分散劑型採用明膠作為載體或結構形成試劑。通常，明膠用於賦予該劑型充足的強度以防止從包裝取出時破裂，但是一旦將其放在口中，該明膠使該劑型立即溶解。
在這種製劑中常規應用的明膠B.P規定為由動物的膠原組織如皮膚、腱、韌帶和骨部分水解而得到的蛋白質。但是，這種來源於哺乳動物的明膠是乏味的，因此有必要在該快速分散劑型中應用甜味劑和調味品以掩蓋活性成分的口味。在這種快速分散劑型產物中使用常規的來源於哺乳動物的明膠時，有必要加熱該明膠溶液以影響溶液。該加熱步驟增加了處理時間並帶來加熱成本，由此增加了這種處理的總成本。
常規的處理要求持續時間達48小時。已發現經過這段時間會增大明膠基混合物的粘度，導致處理的困難。而且，使用哺乳動物明膠產生容易吸收水的劑型並由此導致在正常的儲存期間發生該劑型的皺縮。
另一種已知的與明膠基的快速溶解劑型有關的問題在於缺乏均勻性並且在處理持續期間某些混合物結合作為懸浮顆粒的活性物質而發生液體混合物的沉積。採用來源於哺乳動物的明膠造成活性成分的沉積的原因在於哺乳動物明膠的低粘度。本發明的一個優點是本文所公開的改性澱粉基本上克服了與哺乳動物明膠有關的均勻性和沉積的問題。
在快速溶解劑型的製備中採用改性澱粉的另一優點在於發現改性澱粉劑型具有較高藥物裝載量。其有益之處在於對於給定劑量的活性成分，改性澱粉劑型基本上可以比常規的明膠劑型小。
已嘗試用其它物質代替快速分散劑型中的明膠，但是它們可能形成強健產物(降低了崩解和破碎的性能)，因而它們在口中一般緩慢地分散或形成樹膠塊。現已發現可以用改性澱粉代替來源於哺乳動物的明膠來製備快速分散劑型。
因此本發明提供了一種快速分散劑型形式的用於口服的藥物組合物，設計這種劑型用於在口腔中快速釋放活性成分，該劑型的特徵在於這種基本上不含有明膠的組合物包括改性澱粉和至少一種基質形成試劑。
本發明提供了從快速分散劑型(FDDF)中減少或優選除去明膠的可能性。改性的澱粉可以用作FDDF的基本結構形成試劑以形成物理性強健產物但同時保持了期望的該產物的快速分散特徵。通過適宜選擇改性澱粉有可能得到具體的期望性能冷水可溶性、溶液的粘度不隨時間而變化和改進的該劑型穩定性和物理強度。採用改性澱粉使原先用於改善該劑型口味的甜味劑/矯味劑的濃度降低或消除。採用來源於植物的物質與採用來源於動物的物質還具有免除與BSE等試劑接觸的優點。
可以認為澱粉是葡萄糖的縮合聚合物。這些葡萄糖組分以葡糖酐單元(AGU)的形式存在。如果用酸或某種酶處理澱粉，則它會通過甙鍵水解成它的組分葡萄糖單元而完全降解。大部分的澱粉由兩種類型的葡萄糖聚合物組成，每一種具有廣泛的分子大小(i)稱為直鏈澱粉的直鏈分子，它可以含有高達6,000個被1-4個鍵連接的葡萄糖單元；和(ii)稱為支鏈澱粉的高度支化聚合物，它由被μ-1，6-鍵連接的短鏈(10-60個葡萄糖單元)組成。
該澱粉分子的葡萄糖單元在碳-6上具有伯羥基而在碳-2和碳-3上具有仲羥基。澱粉分子具有多個羥基，它們賦予該澱粉親水性能並導致在用水加熱時澱粉的分散能力。但是，這些羥基還趨於相互吸引，在相鄰的澱粉分子之間形成氫鍵並防止在冷水中溶解。
可以通過物理、化學或酶處理法或賦予其新的性質或改變它們的性質。這些改性澱粉的性質包括與固體粘性的關係、膠凝和烹飪特徵、對由酸、熱和/或機械剪切力引起的粘度損失的耐受性、離子特徵和親水特徵。
一定範圍的改性澱粉是可以商購得到的，並可用在本發明中，它包括預凝膠化的澱粉，它是通過轉筒乾燥或擠出而製得；低粘度澱粉，它是通過調節甙鍵的水解而製得；糊精，它是通過在存在少量酸的情況下旋轉乾燥澱粉而製得；酸改性澱粉，它是通過在稀酸中懸浮至達到所需的粘度而製得；氧化澱粉，氧化劑導致引入羰基或羧基，其中發生的解聚造成退化和膠凝能力的減小；酶改性澱粉，它是通過調節酶降解至獲得所需的物理化學屬性而製得；交聯澱粉，二或多官能反應劑與羥基反應以形成交聯，特定的反應劑包括氯氧化磷、三偏鱗酸鈉和環氧氯丙烷；和穩定化的澱粉，澱粉在存在鹼催化的情況下與醚化或酯化反應劑反應以得到寬範圍的產物。
背景技術：
美國專利號5,120,549公開了了一種通過以下方法製得的快速分散劑型首先將分散於第一溶劑中的基質形成體系凝固，然後讓該凝固的基質與第二溶劑接觸，該第二溶劑在低於第一溶劑的凝固點的溫度處基本上與第一溶劑混溶，該基質形成成分和活性成分基本上不溶於第二溶劑，藉此基本上除去第一溶劑而形成快速分散劑型。
美國專利號5,079,018公開了一種包括水溶性、可水化的明膠或泡沫形成物質的多孔骨架結構的快速分散劑型，該骨架已經進行過如下處理用水水化、在水化狀態下用硬化試劑硬化並在大約0℃或0℃以下的溫度用液體有機溶劑脫氫以留下空間代替水化液體。
國際申請公布號WO 93/12769(PCT/JP93/01631)描述了通過採用瓊脂、含有基質形成成分和活性成分的含水體系膠凝，然後通過加壓空氣或真空乾燥除去水而形成的低密度快速分散劑型。
美國專利號5,298,261公開了包括已在該基質的分解溫度以上進行過真空乾燥的部分分解的基質網狀物的快速分散劑型。但是，該基質優選至少在該基質的平衡凝固點以下部分乾燥。
國際申請公布號WO 91/04757(PCT/US90/05206)公開了快速分散劑型，它含有設計用於與唾液接觸時冒泡的泡騰崩解劑以使該劑型快速崩解和使活性成分快速分散在口腔中。
美國專利號5,595,761公開了具體的用於製備快速溶解片劑的載體基質，它包括在溶液中具有淨電荷的第一多肽組分如未水解的明膠；在溶液中具有與第一多肽組分相同符號淨電荷的第二多肽組分如水解的明膠；和膨脹劑，其中第一多肽組分和第二多肽組分共同包括約2％-20wt％的特定載體基質，而該膨脹劑包括約60％-96wt％的特定載體基質；和其中第二多肽組分在水溶液中具有比第一多肽組分更大的溶解度且質量(第一多肽組分對第二多肽組分的質量比)約為2∶1-1∶14；和其中當往含水環境中引入載體基質時，該載體基質在小於約20秒之內崩解。
EP-B-0690747描述了含有形成基質的賦形劑和至少一種均勻分布在該基質物質中的活性成分的顆粒，該顆粒是由包括以下步驟的方法製得的從至少一種活性成分、生理學上可接受的親水賦形劑和水中製備室溫(15-20℃)下測得粘度小於1Pa.s的均勻的糊狀混合物；擠出所得的均勻混合物並切斷擠出物得到潮溼的顆粒；在0℃以下的溫度通過惰性氣流將所得的顆粒在重力作用下下落時冷凍；通過冷凍乾燥將該顆粒乾燥。
澳大利亞專利號666666公開了具有被包衣的微晶體或可選擇的被包衣的微粒形式的活性物質的賦形劑混合物的多微粒片劑。這種片劑在口中在極短的時間內，一般小於60秒的時間內崩解。
美國專利號5,382,437公開了一種具有用於轉運和給予能夠被唾液快速溶解的活性物質足夠強度的多孔載體物質，它是通過以下方法形成的冷凍含有液體氨、溶於氨的液體明膠或發泡物質和選自單糖、多糖及其組合的明膠或發泡物質的硬化劑的液化氨溶液，將如此得到的冷凍的物質通過造成氨從冷凍狀態到氣體狀態的物質轉移而脫氨，藉此在該載體物質上留下代替該冷凍氨的空間。
國際申請公布號WO93/13758(PCT/US92/07497)描述了物理強度增大的片劑，它是通過以下方法製備的在片劑內組合和壓縮可溶的粘合劑、賦形劑和藥學活性成分，熔解該片劑中的粘合劑，然後將該粘合劑凝固。在一個實施方案中，採用崩解劑以增加片劑在口服以後的崩解狀態。在另一個實施方案中，採用揮發性組分形成多孔片劑。某些實施方案在口中崩解的時間少於10秒。
美國專利號3,885,026和4,134,943還公開了快速分散多孔片劑和增加其物理強度的方法，該方法首先通過壓縮片劑，然後揮發該片劑中引入的易揮發佐劑以獲得期望的多孔性。
國際申請公布號WO94/14422描述了一種乾燥冷凍分散單元的方法，其中使溶劑在固體中從液相到氣相蒸發而不是如在冷凍乾燥中的從固相到氣相的升華的條件下除去溶劑。它是通過在低於溶劑(如水)的位相發生變化的組合物平衡凝固點以下溫度進行真空乾燥而實現的。
Lilly S.A.的EP-0693281涉及通過直接壓縮而將其置於可分散片劑中的fluoxetine或其酸加成鹽的藥物製劑。該參考資料公開了採用羥乙酸澱粉鈉作為崩解劑。該參考資料中的羥乙酸澱粉鈉使用的濃度超過5wt％，優選濃度在9.5％和17％之間。該參考資料沒有公開含有至少20wt％的至少一種改性澱粉的快速分散固體劑型和從含有活性成分、改性澱粉和基質形成試劑的混合物中除去溶劑而製備該劑型的方法。
EP-0599767涉及一種製備可分散二氯苯胺苯乙酸片劑的方法。該方法的特徵在壓縮由含有親水潤滑劑和崩解劑的顆粒、活性成分和其它賦形劑組成的混合物。這些賦形劑包括微晶纖維素、玉米澱粉和乳糖。實施例還說明了羧甲基澱粉的應用。該參考資料並沒有提示或公開含有至少一種活性成分、至少一種濃度為該固體劑型重量的20％-90％的改性澱粉和至少一種固體基質形成試劑的快速分散固體劑型。而且，該參考資料相反地教導不採用本發明的通過冷凍乾燥從混合物中除去溶劑而形成該固體劑型的方法。
國家澱粉和化學公司(National Starch Chemical Corporation)的EP-0159631涉及作為片劑或膠囊的粘合劑的可壓縮澱粉。該參考資料公開了許多適用於製片操作，特別是直接壓縮和類似地用作膠囊裝填操作的粘合劑、稀釋劑等的化學改性澱粉。該參考資料並沒有提示或公開這種改性澱粉在可以通過從含有活性成分、改性澱粉和基質形試劑的混合物中除去溶劑而得到的固體劑型中的應用。
GB-2172006涉及用在片劑的壓模中的賦形劑。該參考資料公開了通過將纖維素粉末和羥丙基澱粉粉末分散於水溶液中，然後噴霧乾燥該分散體而製得的賦形劑。該公開的製備用於片劑的模壓。它沒有提示或公開含有至少一種濃度為該劑型重量的20％-90％改性澱粉，且可以通過從包含活性成分、改性澱粉和基質形成試劑的混合物中除去溶劑而得到的快速分散固體劑型。
Horstmann等人的美國專利號5,629,003涉及含有20％-60％的至少一種成膜試劑即甘露糖醇，2％-40wt％的至少一種凝膠形成試劑即改性澱粉，活性成分和至多40wt％的至少一種惰性填充劑的快速崩解片狀製劑。該參考資料的產品散布在矽化紙上和在80℃下乾燥15分鐘。該參考資料沒有提示或公開含有至少一種濃度為該劑型重量的20％-90％改性澱粉，且可以通過從包含活性成分、改性澱粉和基質形成試劑的混合物中除去溶劑而得到的快速分散固體劑型。
標題為″用於藥品、化妝品和食品中的乳化劑的製備方法″的化學文摘文章，Vol.110，No.10，文摘號82495,公開了將改性澱粉作為乳化劑用於藥劑中。該參考資料沒有提示或公開含有至少一種濃度為該劑型重量的20％-90％改性澱粉，且可以通過從包含活性成分、改性澱粉和基質形成試劑的混合物中除去溶劑而得到的快速分散固體劑型。
發明概述公開了一種設計用於在口腔內快速釋放活性成分的快速分散固體劑型，其特徵在於該劑型基本上不含有哺乳動物明膠並且包括至少一種活性成分；至少一種濃度為所述固體劑型20-90wt％的改性澱粉；和至少一種基質形成試劑；其中，該固體劑型可以通過從含有該活性成分、該改性澱粉和該基質形成試劑的混合物中除去溶劑而得到。
在本發明的一個實施方案中，該固體劑型包括至少一種選自羥基已被酯化的澱粉、羥丙基二澱粉磷酸酯、酶改性的澱粉、預凝膠化二澱粉磷酸酯、羥基乙基澱粉、預凝膠化的乙醯化二澱粉磷酸酯和預凝膠化的精製澱粉的改性澱粉。
在一個優選的實施方案中，本發明的固體劑型包括50-90wt％的改性澱粉。
雖然提供了許多關於有用的改性澱粉的特定實施例，但在本發明的快速分散固體劑型中的有用的改性澱粉的一般特徵是它們在室溫下易於溶解或分散於水中。與本發明所用的改性澱粉有關的另一優點是該活性成分、改性澱粉和基質形成試劑的混合物在大約24小時期間表現出相當一致的粘性。本發明優選的溶劑為水。優選的基質形成試劑為甘露糖醇。
本發明的快速分散固體劑型還含有著色劑、矯味劑、賦形劑、多種治療劑等等。在本發明的一個優選的實施方案中，優選通過冷凍乾燥除去混合物中的溶劑。發明詳述本文和權利要求所用的術語「快速分散劑型(FDDF)」指放置於口腔內時在1-60秒，優選1-30秒，更優選1-10秒，尤其是2-8秒內崩解/分散的組合物。本發明的劑型類似於英國專利號1548022所述的劑型，即含有活性成分和對該活性成分惰性的水溶性或水分散性載體的網狀物的固體快速分散劑型。已通過從固態組合物中升華溶劑而得到該網狀物，該組合物含有活性成分和處在某種溶劑中的載體的溶液。區別點在於採用改性澱粉作為代替常規哺乳動物明膠的載體。
除了活性成分和改性澱粉以外，本發明的快速分散劑型還含有其它基質形成試劑和第二組分。適用於本發明的基質形成試劑包括來源於動物或植物蛋白的物質，如非哺乳動物明膠，糊精和黃豆、小麥以及歐車前種子蛋白；樹膠如阿拉伯膠、瓜爾膠、瓊脂和黃原膠；多糖；藻酸酯；羧甲基纖維素；角叉菜膠；葡聚糖；果膠；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；和多肽/蛋白質或多糖配合物如明膠-阿拉伯膠配合物。
適用於本發明的基質形成試劑包括糖如甘露糖醇、右旋糖、乳糖和海藻糖；環糖如環糊精；無機鹽如磷酸鈉、氯化鈉和矽酸鋁；和具有2-12碳原子的胺基酸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天門冬氨酸、L-穀氨酸、L-羥基脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
可以在凝固之前將一種或多種基質形成試劑引入溶液或懸浮液中。該基質形成試劑可以包含表面活性劑或不包含表面活性劑。除了形成基質以外，該基質形成試劑可幫助保持溶液、懸浮液或混合物內活性成分的分散。這在由於活性成分未充分溶於水而必須懸浮而不是溶解的情況下特別有幫助。
還可以往該組合物中引入第二組分如防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑、粘度增強劑、著色劑、矯味劑、pH改性劑、甜味劑或味覺掩蓋劑。適宜的著色劑包括紅、黑和黃氧化鐵和FDC染料如FDC藍2號和FDC紅40號。適宜的矯味劑包括薄荷、紅莓、甘草、橙、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃和葡萄矯味劑及它們的組合。適宜的pH改性劑包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸、馬來酸和氫氧化鈉。適宜的甜味劑包括天冬甜素、雙氧噁噻嗪K和非洲竹芋甜素。適宜的味覺掩蓋試劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環糊精包埋化合物、吸附物或微囊包封的活性成分。
一般來說，改性澱粉包括5％-99.5wt％的FDDF固體，一般為20％-90％，通常為50-90％。
任何藥物可以用作本發明組合物的活性成分。適宜的藥物的實施例包括但不限於以下鎮痛劑和抗炎劑阿洛普令、金諾芬、阿扎丙宗、貝諾酯、二氟尼柳、依託度酸、芬布芬、非諾洛芬、卡西黴素、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、羥布宗、保泰松、吡羅昔康、舒林酸。
驅蟲藥阿苯達唑、苄酚寧羥萘甲酸酯、坎苯達唑、二氯甲烷、伊維菌素、甲苯咪唑、奧沙尼奎、奧芬達唑、奧克太爾撲酸酯、吡喹酮、噻嘧啶撲酸酯、噻苯達唑。
抗心律失常試劑鹽酸胺碘酮、丙吡胺、乙酸氟卡尼、硫酸奎尼丁。
抗菌劑苄乙胺青黴素、西諾沙星、鹽酸環丙沙星、克拉黴素、氯法齊明、氯唑西林、地美環素、多西環素、紅黴素、乙硫異煙胺、亞胺培南、萘啶酸、呋喃妥因、利福平、螺旋黴素、磺胺苯甲醯胺、磺胺羥基喹啉、磺胺甲基嘧啶、硫代乙醯胺、磺胺二嗪、磺胺呋喃唑、磺胺甲氧唑、磺胺吡啶、四環素、甲氧苄啶。
抗凝血劑雙香豆素、雙嘧達莫、醋硝香豆素、苯茚二酮。
抗抑鬱劑阿莫沙平、環拉親哚(ciclazindol)、鹽酸馬普替林、鹽酸米安色林、鹽酸去甲替林、鹽酸曲唑酮、馬來酸曲米帕明。
抗糖尿病劑醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲。
抗癲癇藥貝克拉胺、卡馬西平、氯硝西泮、乙苯妥英、美芬妥因、甲琥胺、甲基苯巴比妥、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙醯脲、苯巴比通、苯妥英、苯琥胺、撲米酮、舒噻嗪、丙戊酸。
抗真菌劑兩性黴素、硝酸布康唑、克黴唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃黴素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他黴素、制黴菌素、硝酸硫康唑、鹽酸特比萘芬、特康唑、噻康唑、十一碳烯酸。
抗痛風藥別嘌醇、丙磺舒、硫化吡唑酮抗高血壓藥氨氯地平、貝尼地平、達羅地平、鹽酸地爾硫卓、二氮嗪、非洛地平、乙酸胍那苄、吲哚拉明、伊拉地平、米諾地爾、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、鹽酸苯氧苄胺、鹽酸哌唑嗪、利血平、鹽酸特拉唑嗪。
抗瘧疾藥阿莫地喹、氯喹、鹽酸氯丙胍、鹽酸滷泛群、鹽酸甲氟喹、鹽酸氯胍、乙胺嘧啶、硫酸奎寧。
抗偏頭痛試劑甲磺醯雙氫麥角胺、酒石酸麥角胺、馬來酸美西麥角、馬來酸苯噻啶、琥珀酸舒馬普坦。
抗毒蕈礆試劑阿託品、鹽酸苯海索、比哌立登、鹽酸普羅吩胺、丁基溴化東莨菪鹼、莨菪鹼、溴美噴酯、奧芬那君、鹽酸羥苄利明、託吡卡胺。
抗腫瘤試劑和免疫抑制劑氨魯米特、安吖啶、硫唑嘌呤、白消安、苯丁酸氮芥、環孢菌素、達卡巴嗪、雌莫司汀、依託泊苷、羅氮芥、美法侖、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂黴素、米託坦、米託桑酮(mitozantrone)、鹽酸丙卡巴肼、檸檬酸他莫昔芬、睪內酯。
抗原蟲試劑苄硝唑、氯碘羥喹、地考喹酯、二碘羥基喹啉、糠酸二氯尼特、二硝託胺、furzolidone、甲硝唑、尼莫唑、硝呋醛、奧硝唑、替硝唑。
抗甲狀腺劑甲亢平、丙基硫氧嘧啶。
抗焦慮藥、鎮靜劑、催眠藥和精神抑制藥阿普唑侖、異戊巴比妥、巴比妥、苯他西洋、溴西泮、溴哌利多、溴替唑侖、丁巴比妥、卡溴脲、甲氨二氮草、氟美噻唑、氯丙嗪、氯巴佔、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、炔己蟻胺、flunanisone、氟硝西泮、三氟丙嗪、癸酸氟哌噻噸、癸酸氟奮乃靜、氟西泮、氟哌啶醇、蘿拉西泮、氯甲西泮、美達西泮、甲丙氨酯、甲喹酮、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、戊巴比通、奮乃靜、匹莫齊特、普魯氯嗪、舒必利、替馬西泮、硫利達嗪、三唑侖、佐匹克隆。
β-阻斷劑醋丁洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、拉貝洛爾、美託洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾。
強心試劑氨力農、洋地黃毒甙、依諾昔酮、毛花苷C、甲地高辛。
皮質類固醇丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、去氧米松、地塞米松、醋酸氟氫可的松、9-去氟膚輕鬆、氟尼縮松(flucortolone)、丙酸氟地松、皮質甾醇、甲潑尼龍、氫化潑尼松、潑尼松、曲安西龍。
利尿劑乙醯唑胺、阿米洛利、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美扎拉宗、螺內酯、氨苯蝶啶。
酶抗帕金森氏病試劑甲磺酸溴隱亭、馬來酸二苯甲醯胺。
胃腸試劑比沙可啶、西米地丁、西沙必利、鹽酸地芬諾酯、多潘立酮、法奈替丁、洛派丁胺、美沙勃龍、尼扎替丁、鹽酸奧美拉唑、鹽酸雷尼替丁、sulphasalazine。
組胺H-受體拮抗劑阿伐斯汀、阿司咪唑、桂利嗪、賽克利嗪、鹽酸賽庚啶、茶苯海明、鹽酸氟桂利嗪、氯雷他定、鹽酸甲氯環素、奧沙米特、特非那定、曲普利啶。
脂類調節試劑苯扎貝特、氯貝特、非諾貝特、吉非貝齊、普羅布考。
局部麻醉劑神經-肌肉試劑麥斯提龍硝酸酯和其它抗絞痛試劑硝酸戊酯、三硝酸甘油酯、二硝酸異山梨醇酯、一硝酸異山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯。
營養試劑倍他胡蘿蔔素、維生素A、維生素B2、維生素D、維生素E、維生素K。
類阿片鎮痛劑古柯鹼、右丙氧芬、二乙醯嗎啡、雙氫可待因、美普他酚、美沙酮、嗎啡、納布啡、噴他佐辛。
口服疫苗設計用於預防或減少以下代表性但不是排他性列表的疾病症狀的疫苗流行性感冒、肺結核、腦膜炎、肝炎、百日咳、脊髓灰質炎、破傷風、白喉、瘧疾、霍亂、皰疹、傷寒、HIV、AIDS、麻疹、萊姆病、旅行者腹瀉、A、B和C型肝炎、中耳炎、登革熱、狂犬病、副流感、黃熱病、痢疾、軍團病、弓形體病、Q熱、出血熱、阿根廷出血熱、骨疽、恰加斯病、由大腸埃希桿菌桿菌導致的尿道感染、肺炎球菌疾病、流行性腮腺炎和基孔肯雅病。
用於預防或減少以下代表性但不是排它性的致病有機體列表的疾病症狀的疫苗弧菌屬的種類、沙門氏菌屬的種類、博代氏桿菌屬的種類、嗜血桿菌屬的種類、鼠弓形體、巨細胞病毒、衣原體的種類、鏈球菌的種類、諾活克病毒、大腸埃希桿菌、幽門螺旋桿菌、輪狀病毒屬、腦膜炎奈瑟氏球菌、腺病毒、非洲淋巴細胞瘤病毒、日本腦炎病毒、卡氏肺囊蟲、單純皰疹、梭狀芽胞桿菌種類、呼吸的合胞體病毒、克雷伯桿菌種類、志賀氏菌屬的種類、銅綠假單胞菌屬、細小病毒屬、彎曲菌屬的種類、立克次氏體種類、帶狀皰疹、耶爾森菌屬的種類、羅斯河病毒、J.C.病毒、等紅球菌(Rhodococcus equi)、卡他性鼻炎摩拉克氏菌、Borrelia burgdorferi和溶血性巴斯德氏菌。
針對非感染性免疫調節病症例如局部和全身過敏症狀如海氏熱(Hayfever)、哮喘、類風溼性關節炎和癌的疫苗獸醫用的疫苗包括針對球蟲病、雞的病毒性肺炎及腦脊髓炎地方性獸病肺炎、貓白血病、萎縮性鼻炎、丹毒、腳和口疾病、豬肺炎和其它病症及其它影響同伴和農場動物的感染與自體免疫病症。
蛋白質、多肽和重組藥物胰島素(六聚/二聚/單體形式)、高血糖素、生長激素(growth hormone(somatotropin))、多肽或其衍生物(優選分子量為1000-300,000)、降鈣素及其合成變型、腦啡肽、幹擾素(尤其是治療常見的感冒的α-2幹擾素)、LHRH和類似物(那法瑞林、布舍瑞林、zolidex)，GHRH(生長激素釋放激素)、促胰液素、緩激肽拮抗劑、GRF(生長釋放因子)、THF，、TRH(促甲狀腺素釋放激素)、ACTH類似物、IGF(胰島素樣生長因子)、CGRP(降鈣素基因相關肽)、前房利鈉肽、後葉加壓素和類似物(DDAVP、賴氨加壓素)、因子VIII、G-CSF(粒細胞菌落刺激因子)、EPO(紅細胞生成素)。
性激素檸檬酸氯米芬、達那唑、乙炔基雌二醇、乙酸甲羥孕酮、美雌醇、甲睪酮、炔諾酮、炔諾孕酮、雌二醇、結合的雌二醇、孕酮、司坦唑、己烯雌酚、睪丸激素、替勃龍。
殺精子劑壬苯醇醚9。
興奮劑苯丙胺、地塞苯他敏(dexamphetamine)、右芬氟拉明、芬氟拉明、馬吲哚、匹莫林。
活性成分的精確用量取決於所選擇的藥物。但是，該活性成分一般用量為0.2-95％，正常為該乾燥劑型組合物重量的1-20％。
通過以下實施例進一步說明本發明，這些實施例的意在舉例而不限定。在以下的實施例中，在不存在活性成分的情況下製備和測試FDDF。
實施例1製備以下製劑
Amylogum CLS為一種羥基已被酯化的澱粉。它可以從英格蘭南Huberside的Avebe U.K.，Ltd.商購得到。甘露糖醇由英格蘭Roquette Ltd.of Kent提供。
將澱粉加到純化水中並邊攪拌邊加熱至60℃。將所得的混合物於60℃下保存10分鐘以作用於溶液，然後冷卻至環境溫度。當混合物已充分冷卻時，加入甘露糖醇並攪拌直至全部溶解。將該混合物以500mg裝填重量配製PVC/PVdC囊泡中。在冷氮氣流下將單元冷卻然後在0.5mbar的壓力下從-10℃爬升到+20℃進行冷卻乾燥。
實施例2採用實施例1的方法製備以下的製劑。
Perfectagel MPT為磷酸羥丙基二澱粉，它可以從AVebe U.K.，Ltd.商購得到。
實施例3製備以下製劑
Paselli MD 10為酶改性澱粉，它可以從Avebe U.K.，Ltd.商購得到。
用帶手柄的電攪拌器攪拌水，並攪拌加入澱粉和甘露糖醇。該澱粉不需要加熱。攪拌該溶液1.5小時至平衡。
該劑型平和而快速地分散在口中，並具有甜味。
實施例4採用實施例3的方法製備以下的製劑。
Avebe MD20為酶改性澱粉，它可以從Avebe U.K.，Ltd.商購得到。
實施例1-4所製得的劑型在口中都以在少於10秒的時間快速地崩解。
實施例5多種改性澱粉粘度曲線的研究製備具有以下組合物的製劑。
所用的改性澱粉為預凝膠化的二澱粉磷酸酯Paselli Easygel。預凝膠化的乙醯化二澱粉磷酸酯Paselli BC。預凝膠化的精製澱粉Paselli WA4。所有這些改性澱粉可以從Avebe，U.K.，Ltd.商購得到。將粉末幹混合併加到純化水渦流中。然後將該混合物加熱到50℃，接著用Silverson L4R(小頭接管)勻化。將配料冷卻到環境溫度，同時連續攪拌。在混合1-3小時和22小時以後採用Haake粘度計在500xs-1下測定粘度。
結果
在22小時期間內觀察粘度沒有發生顯著變化。這是在FDDF’s的製備中的高度期望的性能。這種性能改進了產物的效能並減少了由於浪費而造成的損耗。
實施例6Paselli BC和明膠之間的穩定性對比研究
Paselli BC為預凝膠化的乙醯化二澱粉磷酸酯，它可以從英格蘭Cheshire的Croda Colloids，Ltd.商購得到。明膠製劑往純化水渦流中加入明膠和甘露糖醇，加熱到60℃以作用於溶液。然後將該混合物在給藥前冷卻至25℃。改性澱粉製劑乾燥混合甘露糖醇和Paselli BC，然後在環境溫度下將其緩慢加到純化水的渦流中。接著用Silverson L4R(小頭接管)將所得的混合物勻化大約1分鐘。
採用可編程的Hamilton Microlab M分配器將混合物料配製於PVC/PVdC中，直徑16mm，500mg裝填重量囊泡。在0.5mbar的壓力下從-10℃爬升至20℃溫度之前在冷氮氣流下冷凍囊泡。
在40℃和75％的相對溼度下在未密封的穩定的小室內放置20小時，在此時間之後測定該單元的直徑。結果
可以看出，採用改性澱粉的FDDF在皺縮量方面比常規的含有明膠的FDDF降低了50％。這是一個意外而令人驚奇的結果。
實施例7明膠與改性澱粉FDDF的比較H.Seagers等人的標題為″藥物傳送產品和Zydis快速溶解劑型″的文章，J.Pharm Pharmacol.1998，討論了在FDDF中與高水溶性藥物有關的問題。Zydis是R.P Scherer Corporation，BaskingRidge，N.J.，USA.的註冊商標。Seagers等人認識到水溶性藥物的劑量一般上限值限於約60mg每個劑型。該劑量受藥物在冷凍過程的表現和其乾燥特徵支配。低共熔混合物可在未充分冷凍時形成或在高於冷凍乾燥方法的溫度時熔解。還有可能的是溶解的藥物可以在冷凍時形成無定形的固體並且這種固體可在乾燥方法過程中由於冰的升華和載體結構的損失而瓦解。
已知通過引入晶體形成賦形劑減小水溶性藥物形成結構的瓦解。已知這些物質有時還作為基質形成試劑。這些物質導致結晶度並因此導到無定形產物的剛度係數。另一種方法是將水溶性化合物結合到離子交換樹脂上形成水不溶性配合物。進一步的技術是將該活性成分的非水溶液配製在預先形成的安慰劑FDDF單元中。然後將有機溶劑蒸發而再結晶的藥物沉積在該Zydis基質的孔上。
另一種已知克服高水溶性活性成分問題的技術是減少藥物與賦形劑的比率，藉此增加囊泡的裝填重量。通過使相同劑量的藥物含有更大量賦形劑而有效地稀釋了該可溶活性成分的作用。這種可能的溶液的明顯缺陷在於它要求更大量的賦形劑，更大的「對患者較不友好」的劑型，並且由於受大小的限制而減少了製造的產量。
還已知通過PH操作可以改變藥物的溶解度。已知溶解度降低有利於在FDDF中結合更高劑量的活性成分。本發明的一方面在於發現基本不含明膠而採用改性澱粉物質的FDDF與常規的明膠體系相比可以結合更高濃度的水溶性藥物。提出該實施例用來證明這種意外的結果。
在該實施例中，將三(3)種高水溶性的活性成分製成FDDF。這些活性成分的水溶性表示如下雙氯酚酸鈉-1∶30水普伐他汀鈉-1∶3水鹽酸苯丙醇胺-1∶2.5水根據表1製備以下的樣品。
表I(所有的值為重量％)
*設計在500mg的填充中有12.5mg的活性物質+設計在500mg的填充中有10.0mg的活性物質#設計在500mg的填充中有12.5mg的活性物質通過以下方法製得樣品1、3和5(含有樣品的明膠)往攪拌的純化水渦流加入明膠和甘露糖醇，然後將該混合物加熱至60℃(±1℃)以往溶液中放入明膠和甘露糖醇。接著將溶液冷卻到24℃(±1℃)，然後加入所需數量的活性物質。各份配料在被配製於囊泡包裝前至少保持1小時。樣品2、4和6(改性澱粉樣品)是通過以方法製得的往清潔、乾燥的燒杯中加入澱粉和甘露糖醇，用刮刀乾燥混合這些物質。然後將純化水加到該混合物中，並採用Silverson L4R勻化。
勻漿器-小頭接管在兩分鐘時間內處於半速。然後將列舉的活性物質加到該溶液中並在配製之前放置最小1小時。這些配料無需加熱或進行加熱。
採用Hamilton Microlab將每種樣品配製在20囊泡包裝中，其將500mg的混合物(2％)進入鋁囊泡料袋中。然後採用液氮在-110℃溫度下冷凍3.2分鐘。接著將冷凍的樣品在冷凍乾燥前在-25℃下儲存。在0.5mbar處應用-10℃至10℃的溫度周期完成冷凍乾燥。將樣品在製造的同一天乾燥過夜。
在冷凍乾燥之後，取出並檢查各包裝。檢查各樣品囊泡的裂紋。根據FDDF的檢查這種裂紋是視覺明顯的，並且測得90％的樣品1出現裂紋而0％的樣品2(含有對比物的改性澱粉)出現。含有明膠的樣品3出現了45-50％的裂紋率，而基於澱粉的配方樣品4沒有出現裂紋。
含有2.5重量％苯丙醇胺和4重量％明膠的樣品5裂紋出現率為60-70％。這意味著60-70％的該樣品的20囊泡填充出現裂紋並在嘗試從該囊泡包裝中取出時崩裂。作為對比，樣品6中使用的澱粉只出現10-20％的裂紋率。
本實驗顯然表明在FDDF中使用改性澱粉在FDDF中結合了高濃度的高水溶性活性物質同時沒有出現在常規明膠製劑上可見的物理穩定性的崩裂和降解。
實施例8對比根據實施例7所進行的工作表明在FDDF中使用改性澱粉使該劑型具有更高的荷載量但又不致出現崩裂和/物理損失。嘗試確定製備每個劑型含有相同數量的活性成分的基於明膠的FDDF所需的額外物質的數量。實際上，進行本實驗以確定是否可製得水具有熔回(水蒸汽的吸收和物理穩定性的降解)和崩裂問題的含有高水溶性活性物質的基於明膠的配方。製備以下的製劑表ll(所有的值為重量％)
如實施例7所述製得這些樣品除了使用750ml的填充量。在從冷凍乾燥中取出樣品時，視察檢查的結果是樣品不含有裂紋。該實施例表明如果在製備快速溶解劑型中使用明膠則需要更高的劑量單元。該意外的結果的優點在於該採用改性澱粉的更小劑型將提高患者的接受性並減少了製造的成本。工業實用性本發明涉及用於口服給藥的快速溶解劑型。快速分散劑型的優點包括舌、舌下或口腔傳送藥物。目前商業上最流行的形式是通過將治療劑漿液、溶劑、明膠和其它賦形劑等分進入預先形成的凹槽中而製得的快速溶解劑型。然後將該液體冷凍並通過升華，一般通過冷凍乾燥除去溶劑。所得的片劑具有與唾液接觸時快速溶解的開口多孔基質。
使用常規FDDF’s具有某些缺陷，例如1)使用來源於動物的明膠；2)FDDF中有限的高水溶性活性物質荷載量；3)缺乏機械強度；4)不適的味覺；5)不能提供均勻的混合物；6)不能防止活性顆料的沉積；和7)最小的冷水溶解。本發明通過以下的發現而領先於FDDF現有技術的狀態某些改性澱粉可以用於製備具有以下性質的FDDFs改進的物理穩定性、意外的包含更高荷載的高水溶性藥物能力、改進的味覺、改進的物理穩定性(與明膠基質體系相比對吸溼量的耐受性及隨後的皺縮)、混合物中活性顆粒沉積率的物質減少。
應認識到說明書和實施例是對本發明的列舉而不是限定，本領域技術人員將想到其它的在本發明精神和範圍之內的實施方案。
權利要求
1.一種設計用於在口腔內快速釋放活性成分的快速分散固體劑型，其特徵在於該劑型基本上不含有哺乳動物明膠而包含a)至少一種活性成分；b)至少一種濃度為20-90重量％的改性澱粉；和c)至少一種基質形成試劑；其中，該固體劑型可以通過從含有該活性成分、該改性澱粉和該基質形成試劑的混合物中除去溶劑而得到。
2.根據權利要求1的快速分散固體劑型，其中，該改性澱粉選自羥基已被酯化的澱粉、羥丙基二澱粉磷酸酯、酶改性的澱粉、預凝膠化二澱粉磷酸酯、羥基乙基澱粉、預凝膠化的乙醯化二澱粉磷酸酯和預凝膠化的精製澱粉的改性澱粉。
3.根據權利要求1的快速分散固體劑型，其包括50-90重量％的所述改性澱粉。
4.根據權利要求1的快速分散固體劑型，其中，該改性澱粉在環境溫度下易於溶解或分散於水中。
5.根據權利要求1的快速分散固體劑型，其中，該活性成分、改性澱粉和基質形成試劑的混合物在約24小時的時間內表現出相當一致的粘性。
6.根據權利要求1的快速分散固體劑型，其中優選的溶劑為水。
7.根據權利要求1的快速分散固體劑型，其中優選的基質形成試劑為甘露糖醇。
8.根據權利要求1的快速分散固體劑型，可進一步含有著色劑、矯味劑、賦形劑、多種治療劑等等。
9.根據權利要求1的快速分散固體劑型，其中優選通過冷凍乾燥除去該混合物中的溶劑。
全文摘要
本發明涉及快速分散固體劑型,該劑型優選在60,更優選在30,最優選在10秒內溶於口腔。本發明的固體劑型的一種新特徵基於該組合物基本上不含有或絕對不含有哺乳動物明膠的事實。已發現採用濃度為該固體劑型重量的20－90%的某種改性澱粉製得具有機械和化學穩定性並能比迄今所用的基於明膠的快速分散固體劑型攜帶更高濃度活性成分的劑型。而且,本發明的固體劑型可以通過冷凍乾燥除去含有活性成分、改性澱粉和基質形成試劑的混合物中的溶劑如水而得到。
文檔編號A61K9/14GK1337876SQ00803159
公開日2002年2月27日 申請日期2000年1月27日 優先權日1999年1月27日
發明者L·P·格羅瑟, O·J·默裡, R·格林, P·卡尼 申請人:R.P.斯克爾公司