雙相避孕方法及包含孕激素和雌激素組合物的藥劑盒的製作方法

2023-06-14 00:59:06 1

專利名稱：：雙相避孕方法及包含孕激素和雌激素組合物的藥劑盒的製作方法
技術領域：
：本發明背景絕大多數口服避孕藥都由孕激素和雌激素組成，該兩種成分共同給予21天後，接著是7天的無藥間歇期，或者給予7天的安慰劑，每28天為1周期。成功的口服避孕藥物的最重要方面是可以有效地避孕，良好的周期控制(沒有點滴出血和突破性出血和退隱性(withdrawal)出血發生)，以及最小的副作用。組合的口服避孕藥傳統上是通過抑制促性腺激素而起作用的。此外，似乎是孕激素主要通過抑制排卵而起到避孕效果，其它的外周作用包括宮頸粘液和子宮內膜的改變，前者增加精子進入子宮的難度，後者降低精子著床的可能性。雌激素成分增強孕激素的不排卵效果，並且在維持周期控制方面也是重要的。自從25年前開始引入口服避孕藥(OCs)以來，一直在致力於開發既可儘可能降低其潛在的副作用，又可維持療效和正常的月經模式的製劑。第一代OCs含有比防止受孕所需的量更多的孕激素和雌激素。這些大劑量的製劑與不利的止血和代謝改變、臨床問題以及副作用有關。世界衛生組織(WHO)在1978年建議OC研究的重點應是開發含有儘可能低的劑量水平的雌激素和孕激素的藥物。由於雌激素(而非孕激素)被認為與最嚴重的副作用有關，因此組合丸劑中的甾類化合物含量的首次降低是集中在雌激素上。隨後是孕激素含量的降低，這是因為有證據顯示減少孕激素的懾入可以降低心血管併發症如中風和缺血性心臟病的危險[KayCR,AmJObstetGynecol142:762(1982)]。然而，這種證據並不如孕激素與血栓栓塞疾病之間的關係清楚[InmamWHW,BrMedJ2:203(1970；StolleyPD,AmJEpidemiol102:197(1975)]。還認識到需要在雌激素和孕激素之間建立一種平衡以最大限度地減少其對碳水化合物代謝及其對脂質和脂蛋白水平的不利影響[BradleyDD,NEnglJMed299:17(1978)；WynnV,Lancet1:1045(1979)]。結果研究者們發現，孕激素和雌激素之間的平衡比例的協同作用可以在這兩種成分的水平均較低時成功地抑制排卵。甲炔諾酮(Ng)和左旋甲炔諾酮(LNg)的開發使對低劑量孕激素的研究有了重大進展。左旋甲炔諾酮是外消旋的甲炔諾酮的生物學活性部分。它是強烈促孕的，沒有固有的雌激素活性，為抗雌激素劑，具有良好的生物學活性。左旋甲炔諾酮的避孕效果通過下丘腦-垂體-性腺-靶器官軸(hypothalamic-pituitary-gonadal-targetorganaxis)表現出來。乙炔基雌二醇(EE)是在組合OCs中使用最頻繁的雌激素。為力爭實現WHO的國標，在上市的OC製劑中EE的劑量已由早期的OCs中的劑量逐步降低。當OC製劑中的合成雌激素的量由100μg降為50μg時，血栓栓塞的死亡率下降。其後，有報導在使用30μgEE(而非50μg)的婦女中，其致死性心肌梗塞有了顯著減少[MeadeTW,BrMedJ280:1157(1980)]。為與減少總甾類化合物劑量的目標一致，在維持避孕效果、良好的周期控制以及儘可能減少副作用的同時，又提出了許多給藥方案，其中孕激素/雌激素組合物或者以固定劑量組合物(單相(monophasic))給藥，或者以兩相(biphasic)或三相(triphasic)方案給藥，在後者中組合物的劑量在整個月經周期中是變化的，變化一次或兩次。在這些給藥方案中，所述孕激素/雌激素組合物通常給予21天，隨後的7天內或者為無藥期，或者給予7天的非-避孕的安慰劑(或補鐵劑)。在這些治療方案中，3-酮基去氧孕烯(3-KDSG)、去氧孕烯(DSG)、左旋甲炔諾酮(LNg)、甲地妊娠素(GTD)、甲炔諾酮(NG)和炔諾酮(NE)通常作為孕激素，而乙炔基雌二醇(EE)、17β-雌二醇和美雌醇通常為雌激素成分。其它較少使用的孕激素包括drospirenone(DRSP)和dienogest(DGST)。一種含有3mgDGST和30μgEE的組合物並且每周期給藥21天的口服避孕產品已在德國上市。下面提供幾種試圖減少總甾類化合物劑量的實施例。Spona(PCTPublicationWO95/17194)公開避孕藥的給藥方案，該方案包括給予孕激素(50-75μgGTD、75-125μgLNg、60-150μgDSG、60-150μg3-KDSG、100-300μgDRSO、100-200μg醋酸環丙孕酮、200-300μg肟炔諾酮或＞350-750μg炔諾酮)和雌激素(15-20μgEE或2-6mg17β-雌二醇)的組合物，每周期23-24天。Lachnit-Fixson(U.S.Patent3,969,502)公開雙相孕激素/雌激素組合物給藥方案，在該方案中，在第一階段給予50-125μgLNg和25-35μgEE的組合物10-12天，而在第二階段給予100-350μgLNg和30-50μgEE的組合物10-12天。在實施甾族避孕藥給藥方案後，給予安慰劑5-7天。Oettel(EP628,312A1)公開含有三種成分的複方避孕組合物生物源雌激素(雌二醇、雌酮或雌三醇)、合成的雌激素(EE或美雌醇)和孕激素(LNg、去氧孕烯、孕酮、醋酸炔諾酮、DGST、醋酸氯地孕酮、甲地妊娠素或醋酸環丙孕酮)。在一個實施方案中，給予該組合物21天，接著在所述周期的第22-28天給予安慰劑(或不給藥丸)或給予雌激素。Oettel(EP696,454A2)公開三相避孕藥給藥方案，在該方案中，第一階段包括給予含有至少一種生物源雌激素的組合物3-4天；第二階段包括給藥至少一種生物源雌激素和至少一種孕激素(孕酮、DGST、去氧孕烯、3-KDSG、GTD、LNg、肟炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、脫氫孕酮(dehydrogestrone)、醋酸氯地孕酮、醋酸環丙孕酮、醋酸甲羥孕酮或醋酸甲地孕酮)20-22天；第三階段包括給予含有至少一種生物源雌激素的組合物3-4天。Lachnit(PCTPublicationWO95/26730)公開了聯合給藥方案，該方案包括在月經周期開始持續23-24天給予孕激素/雌激素組合物(50-125μgLNg和10-40μgEE)，接著給予雌激素(2-40μgEE)4-10天，每周期共計至少給藥28天。還公開了在此23-24天的孕激素/雌激素組合物中使用了100-300μgdrospirenone和10-40μgEE。Lachnit也公開了三相加聯合給藥方案(4-9天，4-9天，9-13天及28天，分別為三階段和雌激素階段)，在該方案中，第一階段給予50μgLNg和20μgEE的組合物，第二階段給予75μgLNg和25μgEE的組合物，第三階段給予100μgLNg和20μgEE的組合物，而在雌激素階段給予10μgEE。其它公開的孕激素包括GTD、DSG、3-KDSG、DRSP、醋酸環丙孕酮、肟炔諾酮和炔諾酮。Upton(歐洲專利說明書253,607B1)敘述了低劑量孕激素和雌激素組合物用於激素結合替代療法及更年期婦女的避孕。Upton定義更年期婦女為40歲左右的絕經前婦女，她們的激素水平衰減。更年期婦女仍可排卵(儘管是不規律的排卵)，但卻經受雌激素過少的絕經婦女的許多症狀，如失眠、潮熱和易怒。Upton敘述了給予孕激素/雌激素23-26天，接著是2-5天的停藥間期或給予安慰劑2-5天的單相給藥方案；優選給予孕激素/雌激素24天，接著停藥4天或給予安慰劑。Upton敘述了使用選自25-100μgLNg,10-70μgGTD,25-100μgDSG,25-1003-KDSG和85-350μgNE的孕激素與選自500-2000μg17β-雌二醇，8-30μgEE和15-60μg美雌醇的雌激素進行組合。根據相對效力，Upton敘述了75μgLNg的劑量相當於35μgGTD,75μg3-KDSG或DSG及250μgNE，而1000μg的17β-雌二醇的劑量相當於15μgEE和30μg美雌醇的劑量。Upton還敘述了NG可用來替代LNg，但必須是兩倍的劑量。Sartoretto(ClinicaeTerapeutica3:399(1974))公開了單相避孕給藥方案，該方案包括給予100μgLNg和20μgEE的組合物21天。Lachnit-Fixson(U.S.Patent3,957,982)公開了三相21-天孕激素/雌激素給藥方案，在該方案中，第一階段給予40-90μgLNg和20-50μgEE的組合物4-6天，第二階段給予50-125μgLNg和30-50μgEE的組合物4-6天，第三階段給予100-250μgLNg和25-50μgEE9-11天。優選第一、第二和第三階段分別為6、5和10天。Bennick(U.S.Patent5,418,228)公開了三相給藥方案，該方案由第一階段6-8天，第二階段6-8天和第三階段6-8天組成，期間給予孕激素/雌激素組合物，優選該三個甾族避孕藥給藥階段各為7天。Bennick公開第一個甾族避孕藥給藥階段由日劑量相當於75-150μgDSG的孕激素和日劑量相當於20-25μgEE的雌激素組成；第二個甾族避孕藥給藥階段由日劑量相當於75-125μgDSG的孕激素和日劑量相當於20μgEE的雌激素組成；第三個甾族避孕藥給藥階段由日劑量相當於75-100μgDSG的孕激素和日劑量相當於20μgEE的雌激素組成。在21-天甾族避孕藥給藥期後，給予安慰劑7天。Bennick公開孕激素可以是3-KDSG、DSG、LNg或GTD。Bergink(U.S.Patent5,262,408)公開一個24天的三相聯合給藥方案，在該方案中，第一階段(7-9天)由給予日劑量相當於100μgDSG的孕激素和日劑量相當於25μgEE的雌激素組成；第二階段(7-9天)由給予日劑量相當於125μgDSG的孕激素和日劑量相當於20μgEE的雌激素組成；第三階段(7-9天)由給予日劑量相當於50μgDSG的孕激素和日劑量相當於20μgEE的雌激素組成。優選所述的三個階段各為8天。在24-天給予甾族避孕藥後，給予安慰劑4天，這4天間隔期可以停藥或給予劑量相當於25-35μgDSG的孕激素。Boissonneault(U.S.Patent4,962,098)公開三相孕激素/雌激素組合物。其中雌激素成分的量在三個階段中逐步增加。在第一階段給予甾族避孕組合物4-7天(優選5天)；第二階段給予5-8天(優選7天)；第三階段給予7-12天(優選9天)。在21-天給予甾族避孕組合物後，給予安慰劑7天。對於全部三個階段，在孕激素中，使用0.5-1.5mg醋酸炔諾酮，優選1mg。在第一階段中使用10-30μgEE，第二階段用20-40μg和第三階段30-50μg。Pasquale(U.S.Patent4,921,843)公開孕激素/雌激素避孕的聯合給藥方案，該方案含有0.5-1mg孕激素和具有相當於10-40μgEE劑量的雌激素。已公開NE、LNg、D-17β-乙氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-gon-4-烯-3-酮肟和19-正-羥基-孕酮酯作為孕激素，優選NE。說明書公開了給藥方案，包括單相給藥方案(2天安慰劑，5天20μgEE，及21天500μgNE和35μgEE的組合物)；單相給藥方案(2天安慰劑，5天40μgEE，及21天500μgNE和35μgEE的組合物)；及三相給藥方案(2天安慰劑，5天20-40μgEE,7天500μgNE和35μgEE的組合物；7天750μgNE和35μgEE的組合物；7天1mgNE和35μgEE的組合物)。Pasquale(U.S.Patent4,628,051)公開三相孕激素/雌激素組合物給藥方案。其中給予甾類避孕藥21天。在第一階段給予甾類避孕組合物5-8天(優選7天)；第二階段給予7-11天(優選7天)；第三階段給予3-7天(優選7天)。在全部三個階段中，第一階段給予日劑量相當於20-50μgEE的雌激素和日劑量相當於65-750μgNE的孕激素的組合物，第二階段給予0.25-1.0mgNE的孕激素，第三階段給予0.35-2.0mgNE的孕激素。一種特別的三期給藥方案公開了在三個7-天給藥期的每一階段中，給予35μgEE，並在第一階段、第二階段和第三階段分別與0.5mg、0.75mg和1.0mg的孕激素合用。第二種特別的三相給藥方案公開了在三個7-天給藥期的每一階段中，給予35μgEE，並在第一階段、第二階段和第三階段分別與50μg、75μg和100μg的孕激素合用。第三特別的三相給藥方案公開了在三個7-天給藥階段的每一階段中，給予35μgEE，並在第一階段、第二階段和第三階段分別與25μg、35μg和50μg的孕激素合用。Lachnit-Fixson(U.S.Patent4,621,079)公開了三相21-天孕激素/雌激素組合物給藥方案，在該方案中，第一階段4-6天給予40-70μgGTD和20-35μgEE的組合物，第二階段4-6天給予50-100μgGTD和30-50μgEE的組合物，第三階段9-11天給予80-120μgGTD和20-50μgEE。在21-天甾類避孕藥給藥方案實施後，接著給予安慰劑7天。Pasquale(U.S.Patent4,530,839)公開三期21-天孕激素/雌激素組合物給藥方案。其中在全部三期中給予20-50μgEE，同時在第一階段結合給予甾類避孕有效日劑量的孕激素，第二階段給予1.5-2倍的孕激素劑量和第三階段給予2-2.5倍的第一階段孕激素劑量。三個階段中的每一階段均為7天。一種特殊的給藥方案公開在三個7-天給藥階段的每一階段中，給予20-50μgEE，並在各期分別與500μgLNg、750μgLNg和1mgLNg合用。Edgren(U.S.Patent4,390,531)公開三相21-天孕激素/雌激素組合物給藥方案。其中在全部三個階段中給予20-40μg劑量的EE(或另一種相當劑量的雌激素)，同時在第一階段5-8天結合給予0.3-0.8mgNE(或另一種相當劑量的孕激素)，在第二階段7-11天給予2倍劑量的NE和在第三階段3-7天給予與第一階段同樣劑量的NE。優選三階段中的每一階段均為7天。在給予甾類避孕組合物後，接著給予安慰劑6-8天。一種特殊的給藥方案公開在第一階段7天聯合給予0.5mgNE和35μgEE，在第二階段7天聯合給予1.0mgNE和35μgEE，在第三階段7天聯合給予0.5mgNE和35μgEE。Moore(DE4313926A1)公開了結合的三相給藥方案，該方案包括在月經周期的第1-7天給予10-50μgLNg和5-20μgEE的組合物，在月經周期的第8-14天給予50-75μgLNg和5-20μgEE的組合物，在月經周期的第15-21天給予75-125μgLNg和5-20μgEE的組合物，在月經周期的第22-28天給予5-20μgEE。Erlich(GermanPatentDE4,104,385C1和U.S.Patent5,280,023)公開連續的避孕給藥方案，該方案包括給予對卵泡產生幹擾的雌激素，接著給予至少足以抑制排卵劑量的孕激素/雌激素組合物。該方案每周期給藥共28天。優選每周期給予雌激素5-14天和每周期給予孕激素/雌激素23-14天，以使每周期給藥共達28天。特殊的給藥方案包括(a)給予4mg雌二醇7天，接著給予1mg醋酸炔諾酮和4mg雌激素的組合物21天；(b)給予2mg雌激素戊酸鹽7天，接著給予2mg醋酸氯地孕酮和4mg雌二醇戊酸鹽的組合物21天和(c)給予20μgEE，接著給予150μgLNg和20μgEE的組合物18天。Erlich在方案(c)中提供每28天周期2.7mgLNg和560μgEE的總甾族負荷量。本發明描述本發明為育齡婦女提供雙相聯合的孕激素/雌激素口服避孕藥給藥方案，該方案提供有效的避孕、良好的周期控制和最小的副作用，同時大大減少每周期28-天給予的甾類避孕藥的總量(尤其是雌激素成分)。為了獲得每周期給予的甾類避孕藥總量的顯著降低，根據下述雙相給藥方案，每周期23-25天給予低劑量的孕激素/雌激素組合物。月經的第一天(天1)開始給予孕激素/雌激素避孕組合物，然後繼續連續給藥23-25天。在23-25天給藥期後，提供3-5天非-避孕安慰劑(不含孕激素和雌激素)，使每周期總給藥期達到28天以符合所需的避孕給藥方案。另外，3-5天間隔期可以停藥。更特別的是，本發明提供一種避孕的方法，該方法包括給予育齡婦女孕激素和雌激素組合物在第一階段(從月經周期的第一天開始，共9-13天)給予日劑量40-500μgtrimegestone,250μg-4mgdienogest或250μg-4mgdrospirenone的孕激素和雌激素活性相當於10-20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物。對於9-13天中的每一天均給予相同日劑量的孕激素和雌激素。在第二階段，即從第一階段給藥最後一天的下一天開始，共11-15天，給予日劑量40-500μgtrimegestone,250μg-4mgdienogest或250μg-4mgdrospirenone的孕激素和雌激素活性相當於10-20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物，這樣兩階段共給藥23-25天。對於11-15天中的每一天均給予相同日劑量的孕激素和雌激素。在第二階段中的孕激素日劑量大於第一階段的日劑量，在第二階段中的雌激素日劑量通常大於或等於第一階段的雌激素日劑量。在23-25天給藥期後，可以給予3-5天(即到月經周期的第28天)的非避孕安慰劑，該安慰劑可含有補鐵劑如75mg鹽胡索酸亞鐵，或者在給予避孕組合物後停藥3-5天。優選給予孕激素/雌激素組合物的總天數為24天。優選的給藥方案包括這些其中第一階段為10天，而第二階段為14天；以及第一階段和第二階段各為12天。更優選第一階段為10天和第二階段為14天。當trimegestone作為孕激素給藥時，其在第一階段和第二階段中的劑量優選分別為50-125μg和75-250μg。當dienogest作為孕激素給藥時，其在第一階段和第二階段中的劑量優選分別為400μg-1mg和800μg-2mg。當drospirenone作為孕激素給藥時，其在第一階段和第二階段中的劑量優選分別為500μg-3mg和1mg-4mg。優選的雌激素包括(但不限於)乙炔基雌二醇、17β-雌二醇、結合的雌激素(USP)、雌酮或其鹽、美雌醇，更優選乙炔基雌二醇。優選的雌酮的鹽包括(但不限於)鈉鹽和胡椒酸鹽。當結合的雌激素，USP用作雌激素時，優選日劑量為mg，日劑量1.25mg的結合雌激素，USP相當於日劑量15μg乙炔基雌二醇。當根據雙相方案從月經的第一天開始連續24天給藥時，優選trimegestone和乙炔基雌二醇組合物的下列日劑量用於避孕，其中第一階段為10天和第二階段為14天。以下提供的方案中，更優選方案B。優選的日劑量周期第1-10天周期第11-24天方案Trimegestone乙炔基雌二醇Trimegestone乙炔基雌二醇A125μg10μg250μg15μgB75μg10μg125μg15μgC50μg10μg75μg15μg當根據雙相方案從月經的第一天開始連續24天給藥時，優選dienogest和乙炔基雌二醇組合物的下列日劑量用於避孕，其中第一階段為10天和第二階段為14天。以下提供的方案中，更優選方案B。優選的日劑量周期第1-10天周期第11-24天方案dienogest乙炔基雌二醇dienogest乙炔基雌二醇A1mg10μg2mg15μgB500μg10μg1mg15μgC400μg10μg800μg15μg當根據雙相方案從月經的第一天開始連續24天給藥時，優選drospirenone和乙炔基雌二醇組合物的下列日劑量用於避孕，其中第一階段為10天和第二階段為14天。以下提供的方案中，更優選方案C。優選的日劑量周期第1-10天周期第11-24天方案drospirenone乙炔基雌二醇drospirenone乙炔基雌二醇A3mg10μg4mg15μgB2mg10μg3mg15μgC1mg10μg2mg15μgD500μg10μg1mg15μgE400μg10μg800μg15μg優選以單位劑量形式如片劑或丸劑給予組合的孕激素/雌激素避孕藥，每單位提供完整的日劑量。優選將孕激素和雌激素一起混合在同一劑量單位中。這樣的劑量單位可通過本領域技術人員熟知的常規方法學製備。在每種劑量單位中，所述避孕活性孕激素和雌激素與賦型劑、溶媒、藥學上可接受的載體和著色劑結合。例如，以下說明本發明的孕激素/雌激素避孕組合物的可接受的製劑。實施例1Trimegestone，125μg乙炔基雌二醇，10μg微晶纖維素乳糖，NF，噴霧乾燥PolacrillinPotassium,NF硬脂酸鎂OpadryPink聚乙二醇，1500,F1akes水，純淨的，USP蠟E(Pharma)本發明也提供適用於每日口服給予的避孕藥劑盒，它包括在第一階段給予9-13個單位劑量，其中每單位劑量含有40-500μgtrimegestone,250μg-4mgdienogest或250μg-4mgdrosirenone的日劑量孕激素和雌激素活性相當於10-20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物的固定劑量；在第二階段給予11-15個單位劑量，其中每單位劑量含有40-500μgtrimegestone,250μg-4mgdienogest或250μg-4mgdrospirenone的日劑量孕激素和雌激素活性相當於10-20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物的固定劑量，這樣孕激素/雌激素組合物劑量單位總數為23-25個。在第二階段的劑量單位中，孕激素的日劑量大於第一階段日劑量單位的日劑量，在第二階段單位劑量中的雌激素日劑量通常大於或等於第一階段單位劑量中的雌激素日劑量。在另一個實施方案中，所述避孕藥劑盒含有28個日劑量單位，其中4個為非避孕安慰劑，該安慰劑可含有補鐵劑如75mg富馬酸鐵。優選將日劑量排列安排在氣泡眼包裝或者在刻度盤包裝型片劑分配器(dialpacktypetabletdispenser)中。特別優選的孕激素和雌激素以及特別優選的每種組合劑量單位的劑量如上所述。權利要求1．一種避孕方法，其包括對育齡婦女連續給藥23-25天，第一階段從月經周期的第一天開始，給予9-13天日劑量選自40-500μgtrimegestone,250μg-4mgdienogest或250μg-4mgdrospirenone的孕激素和雌激素活性相當於10-20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物，其中在9-13天中的每一天均給予相同劑量的孕激素和雌激素的組合物，在第二階段，即從第一階段給藥最後一天的下一天開始，給予11-15天日劑量選自40-250μgtrimegestone,400μg-4mgdienogest或400μg-4mgdrospirenone的孕激素和雌激素活性相當於10-20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物，其中在11-15天中的每一天均給予相同劑量的孕激素和雌激素的組合物，條件是第二階段中的孕激素日劑量大於第一階段的孕激素日劑量和在第二階段中的雌激素日劑量大於或等於第一階段的雌激素日劑量。2．權利要求1的方法，其中雌激素選自乙炔基雌二醇、17β-雌二醇、結合的雌激素(USP)、雌酮或其鹽以及美雌醇。3．權利要求2的方法，其中雌激素為乙炔基雌二醇4．權利要求3的方法，其中第一階段孕激素的日劑量選自50-125μgtrimegestone,400μg-1mgdienogest或500μg-3mgdrospirenone和第二階段孕激素的日劑量選自75-250μgtrimegestone,800μg-2mgdienogest或1-4mgdrospirenone。5．權利要求4的方法，其中給予第一階段組合物加第二階段組合物的總天數為24天。6．權利要求5的方法，其中第一階段組合物給予10天和第二階段組合物給予14天。7．權利要求5的方法，其中第一階段組合物給予12天和第二階段組合物給予12天。8．權利要求6的方法，其中在第一階段組合物中給予trimegestone的日劑量是75μg，在第二階段組合物中給予的trimegestone日劑量是125μg，在第一階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是10μg，在第二階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是15μg。9．權利要求6的方法，其中在第一階段組合物中給予dienogest的日劑量是500μg，在第二階段組合物中給予的dienogest日劑量是1mg，在第一階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是10μg，在第二階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是15μg。10．權利要求6的方法，其中在第一階段組合物中給予drospirenone的日劑量是1mg，在第二階段組合物中給予的drospirenone日劑量是2mg，在第一階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是10μg，在第二階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是15μg。11．權利要求7的方法，其中在第一階段組合物中給予trimegestone的日劑量是75μg，在第二階段組合物中給予的trimegestone日劑量是125μg，在第一階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是10μg，在第二階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是15μg。12．權利要求7的方法，其中在第一階段組合物中給予dienogest的日劑量是500μg，在第二階段組合物中給予的dienogest日劑量是1mg，在第一階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是10μg，在第二階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是15μg。13．權利要求7的方法，其中在第一階段組合物中給予drospirenone的日劑量是1mg，在第二階段組合物中給予drospirenone日劑量是2mg，在第一階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是10μg，在第二階段組合物中給予的乙炔基雌二醇日劑量是15μg。14．權利要求7的方法，該方法還包括在給予第二階段組合物最後一天的下一天開始的連續3-5天內給予非避孕安慰劑，這樣給予第一階段組合物加第二階段組合物加非避孕安慰劑的總天數為28天。15．權利要求14的方法，其中所述非避孕安慰劑含有補鐵劑。16．適用於每日口服給予的雙相避孕藥劑盒，它包括9-13個第一階段單位劑量，其中每單位劑量含有日劑量選自40-500μgtrimegestone,250μg-4mgdienogest,250μg-4mgdrospirenone的孕激素和雌激素活性相當於10-20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物，前提是每個劑量單位含有相同劑量的孕激素和雌激素；和11-15個第二階段單位劑量，每單位劑量含有日劑量選自40-500μgtrimegestone,250μg-4mgdienogest或250μg-4mgdrospirenone的孕激素和雌激素活性相當於10-20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物，前提是每個劑量單位含有相同劑量的孕激素和雌激素；另外的前提是在第二階段的每個劑量單位中，孕激素的劑量大於第一階段的每個劑量單位中孕激素的劑量和在第二階段的每個單位劑量中的雌激素劑量大於或等於第一階段每個單位劑量中的雌激素的劑量；這樣在藥劑盒中的劑量單位總數等於23-25。17．權利要求16的避孕藥劑盒，其中兩階段的雌激素選自乙炔基雌二醇、17β-雌二醇、結合的雌激素(USP)、雌酮或其鹽以及美雌醇。18．權利要求17的避孕藥劑盒，其中劑量單位總數等於24。19．權利要求18的避孕藥劑盒，其中第一階段劑量單位數等於10和第二階段劑量單位數等於14。20．權利要求18的避孕藥劑盒，其中第一階段劑量單位數等於12和第二階段劑量單位數等於12。21．適用於每日口服給予的避孕藥劑盒，它包括9-13個第一階段單位劑量，其中每單位劑量含有日劑量選自40-500μgtrimegestone,250μg-4mgdienogest,250μg-4mgdrospirenone的孕激素和雌激素活性相當於10-20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物，前提是每個劑量單位含有相同劑量的孕激素和雌激素；11-15個第二階段單位劑量，每單位劑量含有日劑量選自40-500μgtrimegestone,250μg-4mgdienogest或250μg-4mgdrospirenone的孕激素和雌激素活性相當於10-20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物，前提是每個劑量單位含有相同劑量的孕激素和雌激素；另外的前提是在第二階段的每個劑量單位中，孕激素的劑量大於第一階段的每個劑量單位中孕激素的劑量和在第二階段的每個單位劑量中的雌激素劑量大於或等於第一階段每個單位劑量中的雌激素的劑量；和3-5個劑量單位，其中每個劑量單位含有非避孕安慰劑，這樣在藥劑盒中的劑量單位總數等於28。全文摘要本發明提供一種避孕方法,其包括對育齡婦女連續給藥23—25天,第一階段從月經周期的第一天開始,給予9—13天日劑量為40—500μgtrimegestone,250μg—4mgdienogest或250μg—4mgdrospirenone的孕激素和雌激素活性相當於10—20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物,其中在9—13天中的每一天均給予相同劑量的孕激素和雌激素的組合物,在第二階段,即從給予第一階段組合物最後一天的下一天開始,給予11—15天日劑量為40g—500μgtrimegestone,250μg—4mgdienogest或250μg—4mdrospirenone的孕激素和雌激素活性相當於10—20μg乙炔基雌二醇的日劑量雌激素的組合物,其中在11—15天中的每一天均給予相同劑量的孕激素和雌激素的組合物,條件是第二階段中的孕激素日劑量大於第一階段孕激素的日劑量和在第二階段中的雌激素日劑量大於或等於第一階段的雌激素日劑量。文檔編號A61P15/18GK1226167SQ9719668公開日1999年8月18日申請日期1997年7月23日優先權日1996年7月26日發明者M·J·加斯特申請人:美國家用產品公司