碳環核苷及其醫藥用途和組合物的製作方法

2023-06-14 17:26:51

碳環核苷及其醫藥用途和組合物的製作方法
【專利摘要】本發明公開具式I的化合物以及此類化合物的醫藥上可接受的鹽。本發明也公開製備此類化合物的過程、製備此類化合物時所用的中間體、以及此類化合物用於治療炎症性皮膚病的用途。
【專利說明】碳環核苷及其醫藥用途和組合物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及碳環核苷以及其醫藥上可接受的鹽、用於製備此類化合物的過程、制 備此類化合物時所用的中間體、包含此類化合物的醫藥組合物、以及此類化合物用於治療 炎症性皮膚病的用途，炎症性皮膚病包括但不限於銀屑病、溼疹及脂溢性銀屑病。

【背景技術】
[0002] 當施用於患者時，上述碳環核苷及其醫藥上可接受的鹽能夠直接或間接產生抗炎 化合物。這樣一種化合物可以通過水解作用產生或可能為代謝產物。這些化合物因此可用 於治療銀屑病和其他炎症性皮膚病。目前人們對發現上述疾病的新療法深感興趣。
[0003] 在一個實施例中，本發明涉及用於治療銀屑病的化合物、醫藥組合物以及方法。 銀屑病是一種發生於皮膚上的慢性自身免疫性疾病。在銀屑病中，錯誤的免疫信號導致 皮膚的生長周期加速，但該疾病的確切原因尚未知。該領域的研究表明，表皮細胞增生 加速以及過度增生與銀屑病的發病有關係[Anderson et.al. ,Pathogenesis of skin disease，67(1986)]。銀屑病也被認為是一種炎症性皮膚病，其中中性粒細胞與銀屑病 病變有關聯。而且，文獻中也報導，銀屑病斑塊中花生四烯酸的水平要比正常組織中的 高。花生四烯酸的代謝產物在銀屑病中扮演重要角色，因為它們是血管擴張劑以及中性 粒細胞的化學誘導劑。也已知，在銀屑病病變中，應激引發的銀屑病易感性相關RNA基因 (Psoriasis Susceptibility-related RNA Gene Induced by Stress, PRINS)、12R-月旨氧 合酶及IL-20活性顯著增加。文獻中也記錄了銀屑病斑塊中角蛋白細胞的增生增強。已經 發現，在銀屑病病變中，環腺苷酸（cAMP)水平降低，這可能會因為蛋白激酶激活降低而導 致對細胞分化的調節減弱。這些研究進一步表明，銀屑病並不僅僅是一種表皮疾病[Farber et. Al. , Psoriasis:a disease of the total skin. I. Am. Acad. Dermat. 12. 150 (1985)； Powrie et. al. J. Cxp. Med. 179, 589 (1994)]。
[0004] 銀屑病是一種常見病，據估計，全世界約3%的人口患有銀屑病。僅在美國，就有 約2. 2%的人口患病。開發用於治療此慢性病的新藥物是一個值得奮鬥的目標。已對鋰、 3受體阻滯劑、抗瘧劑、皮質類固醇類及非類固醇類抗炎藥等多種非特異性藥物進行研究， 以控制銀屑病[Abel et. al. , .T. Am. Acad. Dermatol. 15, 1007 (1986) 1,然而，市面上尚無針 對此疾病的特異性藥物。
[0005] 目前商業上用於治療銀屑病的化合物具有一或多個缺點，包括副作用、缺乏足夠 的療效以及給藥方法不方便或不雅。因此，對於有效治療藥物的研究仍在繼續。本發明涉 及用於治療銀屑病和其他炎症性皮膚病的新的和有效的化合物。
[0006] 已建立很好的用於評估治療銀屑病所用藥物分子的功效的動物模 型[Schon et.al. ,Nature Med. 3，183-188 (1997) ;Wrone_Smith et.al.，J. Clin. Invest. 98, 1878 - 1887 (1996) ；Christofidou-Solomidou et. al. , J. Am.Pathol. 150, 631-639(1997) ；Nickoloff et.al.,J.Invest. Dermatol. 108, 539(1997)； Prens et. al. Clin. Dermatol. 13, 115-129 (1995) ； Carr o 11 et. al. , Cell 83,957-968(1995) ；Sundberg et.al. , Handbook of Mouse Mutations with Skin and Hair Abnormalities, 253-268 (1994) ；Boehncke et.al., Arch.Dermatol. Res. 286, 325-330(1994)and Boehncke et. al.，Nature379, 777(1996)]。
[0007] 阿巴卡韋（abacavir)，（_)順式-[4-[2_氨基-6-環丙基氨基）-9H-噪 呤-9-基]-2-環戊烯-基]-1-甲醇，是一種具有2, 3-脫氫環戊烯環的碳環核苷，在 美國專利5, 034, 394號中被稱作逆轉錄酶抑制劑。最近，報導了用於製備這類化合 物及中間體的一般合成策略[Crimmins, et. al. , J. Org. Chem. , 61, 4192-4193 (1996) and迎，8499-8509-4193 (2000)]。如下文所更詳細地討論，在一特定實施例中，本發明涉 及阿巴卡韋的新穎酯類，包括但不限於㈠順式[4-[2_氨基-6-環丙基氨基）-9H-嘌 呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥基甲基乙酸酯（在本文中也稱為Prurisol)及其醫藥上可接 受的鹽。Prurisol是一種口服生物可利用化合物，用於治療炎症性皮膚病，例如銀屑病、溼 疹和脂溢性銀屑病。


【發明內容】

[0008] 本發明涉及具有下式的化合物
[0009]

【權利要求】
1. 一種具有下式的化合物，
其特徵在於，R1及R2獨立選自氫、CO2C1-C4烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基，其 中所述烷基、烯基、及炔基的烷基部分可以是直鏈、支鏈或直鏈和支鏈的組合；一1:%:>-〇， 其中η為0至3 ; _(?2)n〇，其中n為1至2 ;C3-C7環烷基；含至多3個雜原子的三至十二 元雜環，其中所述雜原子獨立選自N、0和S，且其中各雜環可視情況在一或多個碳原子處經 1至3個獨立選自C1-C6烷氧基及O-C1-C6烷基的取代基取代； R3及R4獨立選自氫及C1-C6烷基； R5及R6獨立選自氫及-CO2C4H9 ; A選自共價鍵、0、S、Se、C1-C6烷基、及（CH2)nO,其中η為0至3的整數； X選自共價鍵、〇、S、及Se; B選自共價鍵、-CH2、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、反式-CH=CH-、順式-CH=CH-、-C三C-、-CHR7-CHR8-、順式或反式-CR7 =CR8-，其中R7 及R8 獨立選自C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、及C3-C7環烷基；以及 Y選自0H、SH、0R9,其中R9為C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基、C3-C7環烷基、及（CH2)nOH，其中η為1至6的整數；以及NR9Rltl,其中R9及Rltl獨立選自C1-C6烷基及C3-C7環烷基； 或其醫藥上可接受的鹽。
2. -種具有下式的化合物，
或其醫藥上可接受的鹽。
3. 如權利要求2所述的化合物㈠順式[4-[2_氨基-6-環丙基氨基）-9H-嘌 呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥基甲基乙酸酯。
4. 一種如權利要求2所述的化合物（-)順式[4-[2_氨基-6-環丙基氨基）-9H-嘌 呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥基甲基乙酸酯的醫藥上可接受的鹽。
5. -種用於治療炎症性皮膚病的醫藥組合物，其特徵在於，包含抗炎有效量的如權利 要求1所述的化合物以及一醫藥上可接受的載體。
6. -種用於治療炎症性皮膚病的醫藥組合物，其特徵在於，包含抗炎有效量的如權利 要求2所述的化合物以及醫藥上可接受的載體。
7. 如權利要求5或6所述的醫藥組合物，其特徵在於，所述組合物呈劑量單位形式。
8. -種用於治療銀屑病、溼疹、或脂溢性銀屑病的醫藥組合物，其特徵在於，包含抗銀 屑病、抗溼疹或抗脂溢性銀屑病有效量的如權利要求1至4中任一項所述的化合物以及醫 藥上可接受的載體。
9. 一種治療有治療需要的患者的炎症性皮膚病的方法，其特徵在於，包含向所述患者 給予有效治療所述疾病的量的如權利要求1所述的化合物。
10. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述化合物為（-)順式[4-[2_氨基-6-(環 丙基氨基）-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥基甲基乙酸酯（Prurisol)或其醫藥上可接 受的鹽。
11. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述炎症性疾病為銀屑病。
12. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述炎症性疾病為溼疹。
13. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述炎症性疾病為脂溢性銀屑病。
14. 如權利要求9至12中任一項所述的方法，其特徵在於，所述化合物為㈠順 式[4_[2_氨基-6-(環丙基氨基）-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥基甲基乙酸酯 (Prurisol)〇
15. -種如權利要求1至4中任一項所述的化合物用於生產治療有治療需要的患者的 炎症性皮膚病的藥物的用途。
16. 如權利要求15所述的用途，其特徵在於，所述化合物為㈠順式[4-[2_氨 基-6-(環丙基氨基）-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥基甲基乙酸酯（Prurisol)或其 醫藥上可接受的鹽。
17. 如權利要求15所述的用途，其特徵在於，所述炎症性疾病為銀屑病。
18. 如權利要求15所述的用途，其特徵在於，所述炎症性疾病為溼疹。
19. 如權利要求15所述的用途，其特徵在於，所述炎症性疾病為脂溢性銀屑病。
20. 如權利要求15至19中任一項所述的用途，其特徵在於，所述化合物為（-)順 式[4_[2_氨基-6-(環丙基氨基）-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-羥基甲基乙酸酯 (Prurisol)〇
21. -種具有下式的化合物
-^ 〇
22. -種具有下式的化合物 ?
其特徵在於，R1、R5、及R6獨立選自由氫和-CO2C4H9組成的群組。
23. -種具有下式的化合物 其特徵在於，R1、R5、及R6獨立選目由氫和
-CO2C4H9組成的群組。
24. -種具有下式的化合物
其特徵在於，其中R1、R5、及R6獨立選自由氫和-CO2C4H9組成的群組。
【文檔編號】C07D473/00GK104321323SQ201280068468
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2012年12月28日 優先權日:2012年1月3日
【發明者】克裡斯納·梅儂 申請人:西爾秀特斯公司