一種合成瑞舒伐他汀鈣關鍵中間體的方法

2023-06-18 01:19:36

專利名稱：一種合成瑞舒伐他汀鈣關鍵中間體的方法
技術領域：
本發明涉及瑞舒伐他汀鈣關鍵中間體[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-烷基磺醯基 -5-基]甲酸酯的合成方法。
技術背景瑞舒伐他汀鈣的首研單位為日本鹽野義製藥株式會社，後轉讓給 AstraZeneca公司，2003年2月首次在加拿大上市，通用名為Rosuvastatincalcium。專利US5260440、 WO03/097614分別公開了氨基嘧啶衍生物、瑞舒伐他汀鈣 的合成路線，包括如下步驟formula see original document page 4其中，由化合物I合成關鍵中間體2-烷基磺醯基嘧啶類化合物[(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-烷基磺醯基-5-基]甲酸酯III的工藝中需要兩次氧化，且在化合物III的 製備時，由於該產物的分離提純困難，難以得到純品，往往得到一油狀物，需要 進行精餾或需要進行柱色譜分離，不適合工業化生產。化合物III是合成最終產品瑞舒伐他汀鈣的關鍵中間體，其質量的好壞直接影響到最終產品的質量。採用專利US5260440、 WO03/097614的工藝，存在以 下缺點收率低，中間體需要通過柱色譜進行純化，操作成本高，生產效率低， 很難得到固體物，僅能得到油狀物，含量和純度不高，純化、儲存、使用都不便。 發明內容為了解決以上問題，本發明提供了一種經濟的、可方便實現工業化的合成瑞 舒伐他汀鈣關鍵中間體[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-烷基磺醯基-5-基]甲酸酯的方法。本發明的技術構思是利用嘧啶化合物I上N原子的鹼性，可以與酸成鹽 的原理，將化合物I與酸反應得到固體化合物II，化合物II一次氧化即得到化合物ni。本發明合成方法以對氟苯甲醛、異丁醯乙酸酯為原料，包括縮合、環化，成鹽、氧化各步驟，其反應路線如下化合物n 化合物m其中，Rl選自C1 C6的垸基、C6 C12的芳基，R2選自C1 C6的烷基，C6 C12的芳基。上述成鹽過程中所用的酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸。 上述氧化反應中所用的氧化劑選自KMn04、硝酸、鉻酸、高碘酸及其鹼金屬的鹽、高氯酸及其鹼金屬的鹽，Mn的氧化物、C2 C12過氧化有機酸、溴水、過氧化氫、次氯酸鈉、三氧化鉻、四氧化釕、臭氧。行精製。上述重結晶過程中的溶劑選自C6-C12的芳烴，C1 C2的滷代烴，C1 C5 的醇，C2 C8的醚或環醚，C2 C6的腈，C3 C6的酮，C2 C8的酯，C1 C4的 酸或上述溶劑的混合溶劑，C2 C10的二醇衍生物。上述縮合反應溶劑選自C6 C12的芳徑，C1 C4的滷代烴，C1 C5的醇， C2 C8的醚或環醚，C2 C6的腈，C3 C6的酮，C2 C8的酯，C1 C4的酸，DMSO、 C2 C8的取代醯胺，C2 C8的硝基化合物，C2 C8的碸和亞碸化合物。上述縮合反應中對氟苯甲醛與異丁醯乙酸酯的摩爾比為1: 0.6~15。上述縮合反應反應時間為5~48小時。上述縮合反應反應溫度為20 180°C。上述環化過程中溶劑選自C6 C12的芳烴，C1 C4的滷代烴，C1 C5的醇， C2 C8的醚或環醚，C2 C6的腈，C3 C6的酮，C2 C8的酯，C1 C4的酸，C2 C8 的取代醯胺，C2 C8的硝基化合物，C2 C8的碸和亞碸化合物，C4 C8的N-垸基吡咯烷酮。上述環化過程反應溫度為70~150°C，反應時間為12~15小時。本發明與現有技術相比有以下優點:將化合物I與酸成鹽得到固體化合物II，成鹽過程中，產品質量得到了提高，提高了產率，包裝，儲存、運輸、使用比較方便，有利於後續反應，從而避免了精餾，柱色譜分離等低效、高耗、繁瑣的操作，並且只需要一次氧化過程即可得到化合物III。
具體實施方式
下面結合對比例和具體實施例對本發明作進一步描述，但並不限制本發明。 對比例3-(4-氟苯基)-2-異丁醯基丙烯酸甲酯的合成2000ml反應瓶中，加入對氟苯 甲醛50.0g (0.403mol)、異丁醯乙酸甲酯78.0g (0.403mol)、醋酸5ml、哌啶5ml、 甲苯150ml，加熱回流10h。降至室溫，水100ml稀釋，分液。水層用乙酸乙酯 (100mlX2)萃取，所得有機層用水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後減壓蒸餾，收 集126~132°C/30~40Pa的餾分，得桔黃色油狀物81.5g，產率80.9%。化合物I(R,-Me， R產Me)的合成在2000ml反應瓶中，加入3-(4-氟苯基)-2-異丁醯基丙烯酸甲酯35.5g (0.142mol)、 S-甲基異硫脲硫酸鹽24.2g (0.174mol)、 六甲基磷醯三胺60ml， IOO'C加熱攪拌10h。降至室溫，食鹽水50m稀釋，用乙 酸乙酯(80mlX3)萃取。萃取液用食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘 留物用柱色譜法純化[矽膠H，洗脫液乙酸乙酯-二氯甲烷/h 6]，得到13.0g淡 黃色固體，產率28.5%。化合物III(R產Me, R屍Me)的合成在500ml反應瓶中，加入13.0g (40.4mmo1)化合物I、 DDQ10.6g (46.4mmo1)和甲苯200ml，室溫攪拌1小時。 再加入濃鹽酸60ml，繼續攪拌30min。過濾，濾液濃縮後用飽和亞硫酸鈉溶液 60ml稀釋，用乙酸乙酯(80mlX2)萃取，水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留 物用通過柱色譜純化[矽膠H，洗脫液乙酸乙酯-二氯甲垸/l: 6]，得11.7g白色 固體。然後，將該固體溶於氯仿，再加15.84g間氯過氧化苯甲酸，室溫反應， TLC監控反應完全後，用亞硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再濃縮至 幹，用正己垸洗滌固體，得到9.74g化合物m，收率56.0%。實施例13-(4-氟苯基)-2-異丁醯基丙烯酸甲酯的合成在反應瓶中，加入對氟苯甲醛 (18.4g， 0.15mol)、異丁醯乙酸甲酯(21.6g， 0.15mol)、醋酸2ml、哌啶2ml、 甲苯50ml，加熱至回流15h。降至室溫，加入10%碳酸鈉水溶液20ml，攪拌， 分液。有機相再以10M碳酸鈉水溶液20mL洗滌，合併水相，有機相用甲苯萃取， 所得有機層用水洗，飽和食鹽水洗漆，分液。濃縮後得棕紅色油狀物35.0g，為 3-(4-氟苯基)-2-異丁醯基丙烯酸甲酯，不需要精餾就可以投入下步反應。化合物II(R產R產Me，成鹽劑為鹽酸)的合成在反應中加入上步反應所得 的化合物3-(4-氟苯基)-2-異丁醯基丙烯酸甲酯G5.0g, 0.148md)， S-甲基異硫 脲硫酸鹽(24.1g, 0.173mol)、正丁醇60ml， IO(TC加熱攪拌15h。將反應液加入 到水50ml和10%碳酸鈉水溶液301111,攪拌分液，水層用乙酸乙酯萃取。合併有 機相，依次用水，食鹽水洗，分液濃縮至無溶劑蒸出，加乙酸乙酯，石油醚，攪 拌均勻，冰浴下加濃鹽酸，有大量黃色固體析出，抽濾，用乙酸乙酯與石油醚淋 洗，乾燥得[6-(4-氟苯基)-4-異丙基-2-甲巰基-l，4-二氫嘧啶-5-基]甲酸甲酯鹽酸鹽 40.2g，收率75.6%。化合物III(R產R屍Me)的合成在反應器中加入化合物II (12.1g， 0.033mol)，Mn02 U9.2g， 0.22mol)和丙酮100ml，室溫攪拌6小時，TLC檢測反應完全。過 濾，淋洗濾餅，濾液濃縮三分之一後加入亞硫酸鈉，攪拌，再加入3L水，攪拌， 抽濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾液分液，水相用乙酸乙酯100mL萃取，合併有機 相，依次用水、食鹽水洗，濃縮得白色固體，用石油醚重結晶得9.45g白色固體 化合物m，收率為79.4%，熔點112 。C。 iHNMR (CDC13): 1.35 1.38(6H, m)， 3.21 3.25 (1H, m ), 3.43( 3H， s)，3.83(3H, s)， 7.11 7.16(2H， m),7.74 7.77(2H,m)。下表是不同條件下合成瑞舒伐他汀鈣關鍵中間體I、 III的實驗數據序號R屍,Rf，成鹽劑溶劑氧化劑縮合+環化 收率 (%)氧化 收率 (%)(縮合/環化/氧化/重結晶)1Et， Me， HC1甲苯/正丁醇/丙酮/石油醚KMn0476.578.42Et， Me, HC1甲苯/正丁醇/丙酮/二氯甲烷Mn0275.4肌l3Et， Me， HBr甲苯/HMPA/丁酮/二氯甲垸DDQ/m陽CPBA46.882.94t-Bu, Et， HI甲苯/正丁醇/丙酮/石油醚Mn0277.372.55Et， Me, HC1甲苯/正丁醇/氯仿/氯仿KMn0479.683.26Et， Me， HBr甲苯/乙醇/氯仿/氯仿Cr03肌252.77CH2C6H4-(p)OMe， Me, HC1甲苯/HMPA/丁酮/甲苯KMn。446.382.98Me, Me， HC1甲苯/正丁醇/丙酮/石油醚四氧化釕78.156.49Me, Me, HC1乙酸丁酯/乙醇/丙酮/石油醚KMn0467.981.010Me, CH2C6HS， HC1甲苯/乙醇/丙酮/甲苯KMn0463.648.權利要求
1、一種合成瑞舒伐他汀鈣關鍵中間體[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-烷基磺醯基-5-基]甲酸酯III的方法，以對氟苯甲醛、異丁醯乙酸酯為原料，包括縮合、環化，成鹽、氧化各步驟，其反應路線如下其中R1選自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基，R2選自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基。
2、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述成鹽過程中所用的酸選自鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸。
3、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述氧化反應中所用的氧化劑選自KMn04、硝酸、鉻酸、高碘酸及其鹼金屬的鹽、高氯酸及其鹼金屬的鹽， Mn的氧化物、C2-C12過氧化有機酸、溴水、過氧化氫、次氯酸鈉、三氧化 鉻、四氧化釕、臭氧。
4、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述氧化反應中化合物II與氧化 劑的摩爾比為1: 2~10。
5、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述化合物II為鹽酸鹽。
6、 根據權利要求1至5任一所述的方法，其特徵在於所述化合物II可通過重結晶進行精製。
7、 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於所述重結晶過程中的溶劑選自C6 C12的芳烴，C1 C2的卣代烴，C1 C5的醇，C2 C8的醚或環醚，C2 C6 的腈，C3 C6的酮，C2 C8的酯，C1 C4的酸或上述溶劑的混合溶劑，C2 C10的二醇衍生物。
8、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述縮合反應溶劑選自C6 C12 的芳烴，C1 C4的滷代烴，C1 C5的醇，C2 C8的醚或環醚，C2 C6的腈， C3 C6的酮，C2 C8的酯，C1 C4的酸，DMSO、 C2 C8的取代醯胺，C2 C8 的硝基化合物，C2 C8的碸和亞碸化合物。
9、 根據權利要求8所述的方法，其特徵在於所述縮合反應中對氟苯甲醛與異 丁醯乙酸酯的摩爾比為h 0.6~15。
10、 根據權利要求9所述的方法，其特徵在於:所述縮合反應反應時間為5~48 小時。
11、 根據權利要求10所述的方法，其特徵在於所述縮合反應反應溫度為20~180°C。
12、 根據 權利要求1所述的方法，其特徵在於所述環化過程中溶劑選自C6 C12的芳烴，C1 C4的滷代烴，C1 C5的醇，C2 C8的醚或環醚，C2 C6 的月青，C3 C6的嗣，C2 C8的酉旨，C1 C4的酸，C2 C8的取代醜月安，C2 C8 的硝基化合物，C2 C8的碸和亞碸化合物，C4 C8的N-垸基吡咯垸酮。
13、 根據 利要求12所述的方法，其特徵在於所述環化過程反應溫度為 7(M50。C，反應時間為12~15小時。
全文摘要
一種合成瑞舒伐他汀鈣關鍵中間體[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-烷基磺醯基-5-基]甲酸酯III的方法，以對氟苯甲醛、異丁醯乙酸酯為原料，包括縮合、環化，成鹽、氧化各步驟，其反應路線如如右示，其中R1選自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基，R2選自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基。本發明的優點將化合物I與酸成鹽得到固體物化合物II，產品質量得到了提高，提高了產率，包裝，儲存、運輸、使用比較方便，有利於後續反應，從而避免了精餾，柱色譜分離等低效、高耗、繁瑣的操作，並且只需要一次氧化過程即可得到化合物III。
文檔編號C07D239/38GK101624377SQ20081002953
公開日2010年1月13日 申請日期2008年7月12日 優先權日2008年7月12日
發明者劉毓宏, 亮 徐, 戴連華, 淳 諶, 勇 韓, 黃仲斌 申請人:中山奕安泰醫藥科技有限公司