磷黴素鈣分散片及其製備方法
2023-06-17 18:55:06
專利名稱：磷黴素鈣分散片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種磷黴素鈣的分散片劑及其製備方法和醫藥用途，屬於醫藥
背景技術：
磷黴素鈣收載於中華人民共和國藥典2005年版二部，化學名為(-)-(1R，2S)-1，2-環氧丙基膦酸鈣鹽一水合物。化學結構式為 磷黴素鈣為一廣譜殺菌藥，其抗菌譜比青黴素和頭孢菌素類抗生素還要廣泛。對常見的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌均有效；對葡萄球菌、大腸桿菌、沙雷氏菌、痢疾桿菌等有較高抗菌活性；對比較耐藥的細菌如綠膿桿菌、吲哚陽性變形桿菌、宋內氏痢疾桿菌、充氣桿菌、肺炎桿菌等也有效。磷黴素鈣口服用於治療敏感菌所致的單純性下尿路感染和腸道感染(包括細菌性痢疾)等，也可與其他抗菌藥聯合應用治療由敏感菌所致的重症感染，如敗血症、腹膜炎、骨髓炎等。其作用機理已相當清楚。
磷黴素上市有近30年的歷史，我國於1983年投入生產，1993年列為國家基本藥物。從最近獲得的統計資料看，其療效與應用初期基本相似。本品臨床上主要應用於口服給藥，可治療腸道感染、尿路感染、幽門螺旋桿菌感染以及瞼腺炎、麥粒腫、中耳炎、副鼻竇炎、淚囊炎等。
磷黴素鈣雖是一個老藥，但卻有一些獨特的長處，其化學結構獨特，與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，組織分布良好，不與血清蛋白結合，毒性低，無抗原性。且磷黴素耐酶，有良好的化學穩定性。在眾多的口服抗生素中，具有廣譜高效、不被胃酸破壞，且吸收不受食物影響的優點。
國內專利(授權公告號CN1160077C)中描述了磷黴素鈣專利，其披露了磷黴素鈣外用方面的應用及其外用製劑，其劑型為軟膏劑、凝膠劑、噴霧劑和細粒劑，主要用於外部創傷的癒合。未見磷黴素鈣分散片劑以及口服方面的相關專利報導。
目前臨床上口服應用的磷黴素鈣製劑，有片劑、膠囊、顆粒劑以及複方製劑，未見其分散片劑的相關報導。由於磷黴素鈣在水中微溶，現有的磷黴素鈣口服製劑，存在藥物溶出度以及生物利用度不好的缺陷；同時，由於磷黴素鈣的日服用劑量大(成人每日以磷黴素計2～4g)，現有的口服磷黴素鈣製劑，通常與較多量的輔料混合，因此劑型偏大，不利於老年人、兒童、吞咽困難的患者服用。
發明內容
本發明針對磷黴素鈣現有製劑的不足，通過劑型改進，經過處方設計與優選，意外地發現將磷黴素鈣與藥學上常用的崩解劑，按照特定的比例混合，製成分散片劑，不僅片型變小，克服了現有的磷黴素鈣口服固體製劑存在的缺陷，而且，令人驚奇地發現，本發明的磷黴素鈣分散片藥物溶出速度迅速，明顯提高生物利用度。
本發明採用如下的技術方案本發明的磷黴素鈣分散片，包含磷黴素鈣和崩解劑，其特徵在於磷黴素鈣與崩解劑的重量比為10∶2～8，優選為10∶4～8，其中所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(Ls-HPC)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纖維素(MCC)、預膠化澱粉中的一種或幾種。
上述所述的磷黴素鈣分散片，其中，每片中磷黴素的含量為50mg～1000mg，優選為100mg～500mg，更優選為250mg。
本發明所述的磷黴素鈣分散片，還可以包含粘合劑、稀釋劑、潤滑劑或矯味劑。其中粘合劑是指親水性粘合劑，為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、澱粉漿或糊精中的一種或幾種；稀釋劑為乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纖維素、澱粉或糊精中的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、微粉矽膠或滑石粉中的一種或幾種；矯味劑為乳糖、阿斯巴甜或糖精鈉中的一種或幾種。
優選地，本發明的磷黴素鈣分散片，磷黴素鈣2500g(按磷黴素計算)，預膠化澱粉500g，乳糖350g，膠聯聚乙烯吡咯烷酮300g，低取代羥丙基纖維素350g，硬脂酸鎂50g，以40％乙醇溶液作為制軟材用溶液，製成10000片；或者，磷黴素鈣2500g(按磷黴素計算)，乳糖200g，微晶纖維素(內加)400g，微晶纖維素(外加)400g，低取代羥丙基纖維素1200g，硬脂酸鎂60g，阿斯巴甜20g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為制軟材用溶液，製成10000片；或者，磷黴素鈣2500g(按磷黴素計算)，乳糖750g，微晶纖維素900g，交聯聚乙烯吡咯烷酮300g，硬脂酸鎂55g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為制軟材用溶液，製成10000片；或者，磷黴素鈣2500g(按磷黴素計算)，乳糖300g，微晶纖維素380g，低取代羥丙基纖維素760g，交聯聚乙烯吡咯烷酮300g，硬脂酸鎂55g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為制軟材用溶液，製成10000片；或者，磷黴素鈣2500g(按磷黴素計算)，乳糖200g，微晶纖維素1300g，羧甲基澱粉鈉400g，阿斯巴甜20g，硬脂酸鎂55g，以40％乙醇溶液作為制軟材用溶液，製成10000片。
本發明的磷黴素鈣分散片，可以通過如下方法製備，其包括如下步驟(1)取處方量的磷黴素鈣與處方量的輔料，混合均勻；(2)溼法制粒，過18～20目篩，溼顆粒60℃～75℃乾燥，用18～20目篩整粒；(3)幹顆粒加處方量的外加崩解劑、潤滑劑，混合均勻；(4)壓片，控制片重差異限度為±5％。
本發明的磷黴素鈣分散片，可用於治療腸道感染、尿路感染、幽門螺旋桿菌感染、瞼腺炎、麥粒腫、中耳炎、副鼻竇炎或淚囊炎等疾病。
與現有的磷黴素鈣製劑相比，本發明的優良效果如下(1)本發明的磷黴素鈣分散片，口服後能迅速崩解成均勻分散的細微顆粒，藥物迅速溶出，溶出速度快，有利於提高藥物的生物利用度。
(2)本發明的磷黴素鈣分散片，與磷黴素鈣普通製劑相比，明顯提高了藥物的穩定性，並結合了片劑和溶液劑的優點，且避免了其缺點。
(3)服用方法多樣化，分散片可直接吞服，也可加水分散後口服，還可含於口中咀嚼或吮服，服用更為方便。
圖1為本發明產品及市售樣品累積溶出曲線圖
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但權利要求保護範圍不限於實施例的範圍。
實施例1處方磷黴素鈣 2500g(按磷黴素計)預膠化澱粉500g乳糖 350g交聯聚乙烯吡咯烷酮300g低取代羥丙纖維素 350g40％乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 50g製成 10000片製備方法1)取磷黴素鈣及各輔料，分別過100目篩，備用；2)取處方量的磷黴素鈣，與處方量的預膠化澱粉、乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮混合；3)用40％乙醇制軟材，過20目篩制粒，置70℃乾燥箱中乾燥，過20目篩整粒；4)幹顆粒加處方量的低取代羥丙纖維素與硬脂酸鎂，混合均勻；5)測定顆粒含量，根據顆粒含量計算標示片重，壓片，控制片重差異限度為±5％；6)對本品進行質量檢驗；7)檢驗合格的成品進行包裝，即得。
實施例2處方磷黴素鈣2500g(按磷黴素計)乳糖200g微晶纖維素(內加)400g微晶纖維素(外加)400g低取代羥丙基纖維素 1200g阿斯巴甜20g
5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 適量硬脂酸鎂 60g製成 10000片製備方法1)分別取磷黴素鈣及各輔料，分別過100目篩，備用；2)取處方量的磷黴素鈣，與處方量的乳糖、低取代羥丙基纖維素、阿斯巴甜及處方量內加部分的微晶纖維素，混合均勻；3)用5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，過20目篩制粒，置75℃乾燥箱中乾燥，過20目篩整粒；4)幹顆粒加處方量外加部分的微晶纖維素與硬脂酸鎂，混合均勻，測定顆粒含量；5)根據顆粒含量計算片重，壓片，控制片重差異限度為±5％；6)對本品進行質量檢驗；8)檢驗合格的成品進行包裝，即得。
實施例3處方磷黴素鈣 2500g(按磷黴素計)乳糖 750g微晶纖維素 900g交聯聚乙烯吡咯烷酮 300g5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 適量硬脂酸鎂 55g製成 10000片製備方法1)取磷黴素鈣及各輔料，分別過100目篩，備用；2)取處方量的磷黴素鈣，與處方量的乳糖、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮混合；3)用5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，過20目篩制粒，置70℃乾燥箱中乾燥，過20目篩整粒；4)幹顆粒加處方量的硬脂酸鎂，混合均勻；5)測定顆粒含量，根據顆粒含量計算標示片重，壓片，控制片重差異限度為±5％；6)對本品進行質量檢驗；7)檢驗合格的成品進行包裝，即得。
實施例4處方磷黴素鈣 2500g(按磷黴素計)乳糖 300g微晶纖維素 380g低取代羥丙基纖維素 760g交聯聚乙烯吡咯烷酮 300g5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 適量硬脂酸鎂 55g製成 10000片製備方法同實施例3。
實施例5處方磷黴素鈣 2500g(按磷黴素計)乳糖 200g微晶纖維素 1300g羧甲基澱粉納 400g阿斯巴甜 20g40％乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 55g
製成10000片製備方法同實施例3。
實施例6以下通過體外累積溶出度的測定，與市售普通磷黴素片比較，以進一步說明本發明研製產品的優越性。
溶出度實驗方法如下取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以0.1mol/L鹽酸溶液1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經5、10、15、20、30分鐘時，取溶液適量，用0.1mol/L鹽酸溶液製成每1ml含磷黴素100μg的溶液，濾過，精密量取續濾液5ml，置25ml量瓶中，加新鮮配製的過硫酸胺溶液(取過硫酸胺1g，加15ml水，搖勻，使溶解)1ml，用少量水衝洗瓶壁，水浴煮沸10分鐘，取出，加入1％尿素溶液1ml，再煮沸10分鐘，取出，冷卻至室溫後，再加入5％鉬酸銨溶液(取鉬酸胺10g，加5mol/L的硫酸溶液100ml，使溶解，加水至200ml，搖勻)1.5ml和0.5％亞硫酸鈉溶液(取亞硫酸鈉0.5g，加水80ml使溶解，再加入對甲氨基苯酚硫酸鹽0.2g、偏重亞硫酸鈉30g，振搖使溶解，加水至100ml，搖勻)1ml，加水稀釋至刻度，室溫放置20分鐘，作為供試品溶液；另取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當於平均片重)，加0.1mol/L鹽酸溶液振搖使磷黴素鈣溶解，並製成每1ml中約含磷黴素100μg的溶液，濾過，精密量取續濾液5ml，置25ml量瓶中，照供試品溶液配製方法自「加新鮮配製的過硫酸銨溶液1ml，用少量水衝洗瓶壁」起同法操作，製成對照溶液。取上述兩種溶液，以水做空白，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV B)，在650nm波長處分別測定吸收度，以二者吸收度的比值計算出每片的溶出量。各實施例樣品及市售樣品各時間點的平均溶出度見表1，累積溶出曲線見圖1。
表1 各實施例樣品及市售樣品各時間點的平均溶出度(％)結果(n＝6)
通過劑型改革和工藝優選，將磷黴素鈣與藥學上常用的崩解劑，按照一定比例混合，製成磷黴素鈣分散片劑，結合了片劑和液體製劑的優點，並避免其缺點。具有分散狀態佳、崩解時間短、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反應少、服用方便、穩定性好等優點，可以吞服、咀嚼含吮或在水中分散後與果汁、牛奶並服，尤其適合老年人、兒童、吞咽困難的患者。
權利要求
1.一種磷黴素鈣分散片，包含磷黴素鈣和崩解劑，其特徵在於磷黴素鈣與崩解劑的重量比為10∶2～8，優選為10∶4～8，其中所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(Ls-HPC)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纖維素(MCC)、預膠化澱粉中的一種或幾種。
2.根據權利要求1所述的磷黴素鈣分散片，其特徵在於每片中磷黴素的含量為50mg～1000mg，優選為100mg～500mg，更優選為250mg。
3.根據權利要求1或2所述的磷黴素鈣分散片，其還可以包含粘合劑、稀釋劑、潤滑劑或矯味劑。
4.根據權利要求3所述的磷黴素鈣分散片，其中粘合劑是指親水性粘合劑，為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、澱粉漿或糊精中的一種或幾種；稀釋劑為乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纖維素、澱粉或糊精中的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、微粉矽膠或滑石粉中的一種或幾種；矯味劑為乳糖、阿斯巴甜或糖精鈉中的一種或幾種。
5.根據權利要求1所述的磷黴素鈣分散片，其中，磷黴素鈣2500g(按磷黴素計算)，預膠化澱粉500g，乳糖350g，膠聯聚乙烯吡咯烷酮300g，低取代羥丙基纖維素350g，硬脂酸鎂50g，以40％乙醇溶液作為制軟材用溶液，製成10000片；或者，磷黴素鈣2500g(按磷黴素計算)，乳糖200g，微晶纖維素(內加)400g，微晶纖維素(外加)400g，低取代羥丙基纖維素1200g，硬脂酸鎂60g，阿斯巴甜20g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為制軟材用溶液，製成10000片；或者，磷黴素鈣2500g(按磷黴素計算)，乳糖750g，微晶纖維素900g，交聯聚乙烯吡咯烷酮300g，硬脂酸鎂55g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為制軟材用溶液，製成10000片；或者，磷黴素鈣2500g(按磷黴素計算)，乳糖300g，微晶纖維素380g，低取代羥丙基纖維素760g，交聯聚乙烯吡咯烷酮300g，硬脂酸鎂55g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為制軟材用溶液，製成10000片；或者，磷黴素鈣2500g(按磷黴素計算)，乳糖200g，微晶纖維素1300g，羧甲基澱粉鈉400g，阿斯巴甜20g，硬脂酸鎂55g，以40％乙醇溶液作為制軟材用溶液，製成10000片。
6.一種製備權利要求1～5任一項所述的磷黴素鈣分散片的方法，其包括如下步驟(1)取處方量的磷黴素鈣與處方量的輔料，混合均勻；(2)溼法制粒，過18～20目篩，溼顆粒60℃～75℃乾燥，用18～20目篩整粒；(3)幹顆粒加處方量的外加崩解劑、潤滑劑，混合均勻；(4)壓片，控制片重差異限度為±5％。
7.權利要求1～5任一項所述的磷黴素鈣分散片在製備用於治療腸道感染、尿路感染、幽門螺旋桿菌感染、瞼腺炎、麥粒腫、中耳炎、副鼻竇炎或淚囊炎等疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種磷黴素鈣分散片及其製備方法。所述的磷黴素鈣分散片包含磷黴素鈣和崩解劑，其特徵在於磷黴素鈣與崩解劑的重量比為10∶2～8，優選為10∶4～8，其中所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉(cCMC－Na)、羧甲基澱粉鈉(CMS－Na)、低取代羥丙基纖維素(Ls－HPC)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纖維素(MCC)、預膠化澱粉中的一種或幾種。本發明的特點在於，製成的分散片，分散狀態佳、崩解時間短、藥物溶出迅速、吸收快，製備工藝簡單，產品質量穩定。
文檔編號A61K9/20GK1757393SQ20051010589
公開日2006年4月12日 申請日期2005年10月9日 優先權日2005年10月9日
發明者周文豔, 王國勤, 王萬玉 申請人:王萬玉