一種新型羅紅黴素膠囊及其製備方法
2023-06-18 04:34:16
專利名稱：一種新型羅紅黴素膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種新型羅紅黴素膠囊及其製備方法。
背景技術：
羅紅黴素是一種白色或類白色粉末、沒有臭味、具有苦味，略帶有吸溼性的結晶性粉末。它易溶於乙醇，溶於甲醇和乙醚，在水中幾乎不容。羅紅黴素的化學名稱為 9-
肟]紅黴素，對酸穩定，口服易吸收，是目前臨床上使用廣泛、療效優良的紅黴素產品。1987年首先在法國上市，迄今已在包括我國在內的90多個國家和地區得到了廣泛的應用。其對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、 厭氧菌、肺炎支原體、衣原體、淋球菌等都有抗菌作用。在專利(公開號CN1012M217A)中公開了一種骨架型羅紅黴素緩釋微丸膠囊，該劑型延緩了藥物的釋放，降低了緩釋微丸的密度，延長了藥物在胃腸道中的滯留時間，但是由於該膠囊的製備方法使用了較為傳統的擠壓-滾圓成丸法，其生產製備過程中必須採用擠壓機和滾圓機兩臺機器才能完成造丸過程，製備工藝較為複雜，且操作時間相當的長，非常不利於產業化生產。在專利(授權公告號CN1180779C)中公開了一種羅紅黴素緩釋膠囊及其製備方法，該緩釋膠囊劑減少了每日服藥次數，給患者減少了痛苦，且使用常規工藝製備，質量穩定，但由於其未考慮到在後期包衣過程中包衣材料的再流化流程，按該方法製備出來的緩釋膠囊釋藥速率較快，未能達到預期良好的緩釋效果，具有一定的局限性。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種新型羅紅黴素膠囊，以改善口服吸收差， 生物利用度低的缺陷。本發明還要解決的技術問題是提供上述新型羅紅黴素膠囊的製備方法，且更容易實現產業化。為解決上述技術問題，本發明採用的技術方案如下一種新型羅紅黴素膠囊，它包括如下重量百分比的組分羅紅黴素55 70%，黏合劑3 6%，包衣材料15 20%，增塑劑6 8%，致孔劑5 10%，助流劑0. 5 1. 5%。通過調節處方中包衣材料、增塑劑、致孔劑以及抗粘的用量配比，進行體外溶出速率試驗證實以上組成可有效的延緩羅紅黴素在人體內的釋放、吸收、分布、代謝和排洩過程，血藥濃度可較長時間保持在有效濃度範圍之內。如處方配比不在以上範圍內，將不能確保單位時間內的釋藥速率，且血藥濃度波動較大。上述羅紅黴素膠囊，優選包括如下重量百分比的組分羅紅黴素62 68%，黏合劑4 6%，包衣材料15 18%，增塑劑6 7%，致孔劑5 7%，助流劑0. 5 0. 8%。其中，所述的黏合劑為羥丙基甲基纖維素、預膠化澱粉、卡波普、糊精、微晶纖維素、糖粉及羧甲基纖維素鈉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的黏合劑優選為羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉。
其中，所述的包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素及丙烯酸樹脂(Eudragit RS 30D-55)中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的包衣材料優選為乙基纖維素或丙烯酸樹脂(Eudragit RS 30D-55)。其中，所述的增塑劑為癸二酸二丁酯、苯二甲酸二丁酯及蓖麻油中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的增塑劑優選為癸二酸二丁酯或苯二甲酸二丁酯。其中，所述的致孔劑為聚乙二醇(PEG1540)、乳糖或聚山梨酯20中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的致孔劑優選為聚乙二醇(PEGlMO)或乳糖。其中，所述的助流劑為硬脂酸鎂、滑石粉及二氧化矽中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的助流劑優選為硬脂酸鎂或滑石粉。上述新型羅紅黴素膠囊的製備方法，包括如下步驟(1)稱取配方量的羅紅黴素及黏合劑，加入潤溼劑混合均勻製成軟材，20目篩制粒，50 60°C烘乾；(2)將步驟(1)得到的烘乾後的顆粒加入配方量的助流劑，混勻並壓成直徑1 3mm藥晶片；(3)稱取配方量的包衣材料，加入配方量的增塑劑、致孔劑及水；(4)對步驟( 所得的藥晶片用步驟( 製得的包衣水分散液進行流化床旋轉包衣，製得包衣小丸；(5)對步驟(4)所得的包衣小丸在高於流化制粒包衣操作的溫度下再進行硫化操
作製得羅紅黴素緩釋微丸，裝填膠囊，可得羅紅黴素緩釋膠囊。步驟(1)中，所述的潤溼劑為水和乙醇中的任意一種或兩種任意比例的混合物， 潤溼劑的加入量為羅紅黴素和粘合劑總重量的8 12%，優選10%。步驟(3)中，水的加入量為包衣材料、增塑劑和致孔劑總重量的3 7%，優選5%。步驟⑷中，所述的流化床制粒包衣，其條件為進風溫度40 50°C，進風量 1. 5 2. 5m3/min,噴液速度 1. 0 4. OmVmin0步驟(5)中，所述的再硫化操作，其條件為置高於包衣材料玻璃化轉變溫度5°C 的流化床內沸騰硫化2 6小時。有益效果本發明的羅紅黴素膠囊極大的改善了羅紅黴素普通口服劑型服用次數多，生物利用度低的不足。將羅紅黴素製成小丸，採用改進的流化床包衣法將羅紅黴素小丸製成緩釋小片，並裝填膠囊，製得羅紅黴素緩釋膠囊，操作簡單、重現性好，易於實現大量生產，而且與其他緩釋膠囊劑型相比，通過流化包衣後的再硫化工藝，使得包衣材料發揮緩釋效果，從而達到更好的發揮療效的目的。
具體實施例方式根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用於說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。以下實施例所採用的實驗設備和原料來源如下羅紅黴素江蘇黃河藥業股份有限公司；
流化床制粒包衣機常州佳發制粒乾燥設備有限公司；其餘試劑材料均為常規市售產品。實施例1 一種新型羅紅黴素緩釋膠囊包括如下重量百分比的組分羅紅黴素64%，羥丙基甲基纖維素4%，乙基纖維素18%，癸二酸二丁酯 %,聚乙二醇(PEG1540)6. 2%,硬脂酸鎂0.8%。生產方法如下 (1)稱取羅紅黴素與羥丙基甲基纖維素，加入其總重10% (w/w)的水混合均勻製成軟材，20目篩制粒，60°C烘乾； (2)加入硬脂酸鎂混勻後壓成為直徑2_藥晶片；(3)稱取乙基纖維素、癸二酸二丁酯和聚乙二醇(PEG1540)，加入其總重5% (w/w) 的水溶解作為包衣液；(4)對步驟( 所得羅紅黴素藥晶片利用步驟( 所得包衣液進行流化床包衣，進風溫度50°C，進風量2m7min，噴液速度3. 0m3/min,包衣材料玻璃化轉變溫度為105°C，製得包衣小丸；(5)對步驟(4)所得包衣小片置於110°C的條件下流化床內沸騰硫化2小時後裝填膠囊，製得羅紅黴素緩釋膠囊。實施例2 —種新型羅紅黴素緩釋膠囊包括如下重量百分比的組分羅紅黴素68%，羧甲基纖維素鈉5.5%，丙烯酸樹脂(EudragitRS 30D-55)15%,苯二甲酸二丁酯6%，乳糖5%，滑石粉0.5%。生產方法如下(1)稱取羅紅黴素與羧甲基纖維素鈉，加入其總重10% (w/w)的水混合均勻製成軟材，20目篩制粒，60°C烘乾；(2)加入滑石粉混勻後壓成為直徑2mm藥晶片；(3)稱取丙烯酸樹脂(Eudragit RS 30D-55)、苯二甲酸二丁酯和乳糖，加入其總重 5% (w/w)的水溶解作為包衣液；(4)對步驟( 所得羅紅黴素藥晶片利用步驟( 所得包衣液進行流化床包衣，進風溫度50°C，進風量2m7min，噴液速度3. 0m3/min,包衣材料玻璃化轉變溫度為65°C，製得包衣小丸；(5)對步驟(4)所得包衣小片置於70°C的條件下流化床內沸騰硫化4小時後裝填膠囊，製得羅紅黴素緩釋膠囊。實施例3 體外釋放度測定試驗。測定方法取實施例一、二製備的羅紅黴素緩釋膠囊以及市售羅紅黴素緩釋膠囊， 按照釋放度(中國藥典2010年版二部附錄》))。採用溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄XC)第二法裝置以鹽酸溶液(1 — 1000) 900ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作。在2、4、8小時分別取溶液5ml濾過，並即時在操作容器中補充溶劑5ml。分別取續濾液適量，加鹽酸溶液製成每Iml含羅紅黴素60ug的溶液作為對照品溶液。精密量取上述溶液各細1分別置IOml刻度試管瓶中，再加硫酸溶液(75 — 100)細1，混勻，放置30粉針，冷卻後，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，以介質加顯色劑作為空白，在482nm 的波長處分別測定吸收度，分別計算在不同時間的溶出量。結果見表1。表 權利要求
1.一種新型羅紅黴素膠囊，其特徵在於它包括如下重量百分比的組分羅紅黴素55 70%，黏合劑3 6%，包衣材料15 20%，增塑劑6 8%，致孔劑5 10%，助流劑0. 5 1. 5%。
2.根據權利要求1所述的新型羅紅黴素膠囊，其特徵在於所述的黏合劑為羥丙基甲基纖維素、預膠化澱粉、卡波普、糊精、微晶纖維素、糖粉及羧甲基纖維素鈉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
3.根據權利要求1所述的新型羅紅黴素膠囊，其特徵在於所述的包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素及丙烯酸樹脂中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
4.根據權利要求1所述的新型羅紅黴素膠囊，其特徵在於所述的增塑劑為癸二酸二丁酯、苯二甲酸二丁酯及蓖麻油中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
5.根據權利要求1所述的新型羅紅黴素膠囊，其特徵在於所述的致孔劑為聚乙二醇、 乳糖或聚山梨酯20中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
6.根據權利要求1所述的新型羅紅黴素膠囊，其特徵在於所述的助流劑為硬脂酸鎂、 滑石粉及二氧化矽中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
7.權利要求1所述的新型羅紅黴素膠囊的製備方法，其特徵在於該方法包括如下步驟(1)稱取配方量的羅紅黴素及黏合劑，加入潤溼劑混合均勻製成軟材，20目篩制粒， 50 60°C烘乾；(2)將步驟(1)得到的烘乾後的顆粒加入配方量的助流劑，混勻並壓成直徑1 3mm藥-H-* LL心片；(3)稱取配方量的包衣材料，加入配方量的增塑劑、致孔劑及水；(4)對步驟( 所得的藥晶片用步驟( 製得的包衣水分散液進行流化床旋轉包衣，製得包衣小丸；(5)對步驟(4)所得的包衣小丸在高於流化制粒包衣操作的溫度下再進行硫化操作製得羅紅黴素緩釋微丸，裝填膠囊，可得羅紅黴素緩釋膠囊。
8.根據權利要求7所述的新型羅紅黴素膠囊的製備方法，其特徵在於步驟(1)中，所述的潤溼劑為水和乙醇中的任意一種或兩種任意比例的混合物，潤溼劑的加入量為羅紅黴素和粘合劑總重量的8 12%。
9.根據權利要求7所述的新型羅紅黴素緩釋膠囊的製備方法，其特徵在於步驟(4)中， 所述的流化床制粒包衣，其條件為進風溫度40 50°C，進風量1. 5 2. 5m3/min,噴液速度 1. 0 4. 0m3/min。
10.根據權利要求7所述的新型羅紅黴素膠囊的製備方法，其特徵在於步驟(5)中，所述的再硫化操作，其條件為置高於包衣材料玻璃化轉變溫度5°C的流化床內沸騰硫化2 6小時。
全文摘要
本發明公開了一種新型羅紅黴素膠囊，它包括如下重量百分比的組分羅紅黴素55～70％，黏合劑3～6％，包衣材料15～20％，增塑劑6～8％，致孔劑5～9％，助流劑0.5～1.5％。本發明還公開了上述新型羅紅黴素膠囊的製備方法。本發明的羅紅黴素膠囊極大的改善了羅紅黴素普通口服劑型服用次數多，生物利用度低的不足。將羅紅黴素製成小丸，採用改進的流化床包衣法將羅紅黴素小丸製成緩釋小片，並裝填膠囊，製得羅紅黴素緩釋膠囊，操作簡單、重現性好，易於實現大量生產，而且與其他市售緩釋膠囊劑型相比，通過流化包衣後的再硫化工藝，使得包衣材料發揮緩釋效果，從而達到更好的發揮療效的目的。
文檔編號A61P31/04GK102266309SQ20111019370
公開日2011年12月7日 申請日期2011年7月12日 優先權日2011年7月12日
發明者唐俊, 葛海濤 申請人:江蘇黃河藥業股份有限公司