用於調節β2腎上腺素受體活性的4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基化合物的製作方法

2023-06-17 21:11:41 2

專利名稱：：用於調節β2腎上腺素受體活性的4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及苯並噻唑酮衍生物、用於製備它們的方法、包含它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。
背景技術：
：腎上腺素受體為一類G蛋白偶聯受體，其分成兩個主要的亞家族，即α和β。將這些亞家族進一步分成亞型，其中β亞家族具有至少3個成員β1、β2和β3。β2腎上腺素受體(以下稱為β2受體)主要表達在平滑肌細胞上。激動氣道平滑肌上的β2受體，這引起鬆弛，因此引起支氣管舒張。通過這種機制，β2激動劑作為所有支氣管收縮劑(bronchoconstrictor)物質的功能性拮抗劑而發揮作用，所述支氣管收縮劑物質例如為天然存在的組胺和乙醯膽鹼及實驗物質醋甲膽鹼和卡巴膽鹼。將β2激動劑廣泛地用於治療氣道疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，在文獻中已對此進行了詳盡的評論，並且將此併入到有關這些疾病治療的國家指南(nationalguideline)中(BritishGuidelineontheManagementofAsthma，NICEguidelineNo.12ontheManagementofCOPD)。β2激動劑分類成短效或長效β2激動劑。短效β2激動劑(SABAs)，例如沙丁胺醇，具有2-4小時的作用持續時間。它們適於急性支氣管收縮期間的救護性藥物療法，但不適於持續性藥物療法，因為這些藥物的有益作用在夜晚逐漸減弱。長效β2激動劑(LABAs)目前具有約12小時的作用持續時間，每日給藥兩次，以提供連續的支氣管舒張作用。當與吸入性皮質類固醇一起給予時，它們是特別有效的。當吸入性皮質類固醇與SABAs聯用時，沒有觀察到這個益處(KipsandPauwels，Am.J.Respir.Crit.CareMed.，2001，164，923-932)。對於哮喘，建議將LABAs作為對已接受吸入性皮質類固醇的患者的附加治療，以減少夜間覺醒，並且減少疾病惡化的發生率。皮質類固醇和LABAs便於在單一的吸入器中聯合給藥，以提高患者依從性。現有的LABAs存在缺點，因此需要這種類別的新藥。沙美特羅，作為通常所使用的LABA，具有狹窄的安全限度，並且與β2受體全身性激動相關的副作用(例如震顫、低鉀血(hypokalaemia)、心動過速和高血壓)是常見的。沙美特羅也是起效緩慢的，這妨礙了將其用於救護性治療和維持治療。各種現有的LABAs都是每日給藥兩次，而在醫療上，期望每日進行一次治療，以改進治療並且提高患者依從性。這類每日一次的化合物與皮質類固醇聯合給藥，這將成為哮喘治療的主要手段(Barnes，NatureReviews，2004，3，831-844)。已通過噻託溴銨即非選擇性毒蕈鹼拮抗劑，顯示了在COPD中每日一次的支氣管舒張劑治療的優點(KoumisandSamuel，Clin.Ther.2005，27(4)，377-92)。然而，期望用於治療COPD的每日一次的LABA，以避免抗毒蕈鹼物質例如噻託溴銨的副作用。從WO92/08708、WO93/23385、WO97/10227和US5648370獲知了具有雙重β2受體和多巴胺(D2)受體激動劑性質的苯並噻唑酮衍生物。
背景技術：
：本發明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽其中Ra和Rb獨立地為氫或C1-3烷基；或者Ra和Rb與它們所連接的碳一起形成環丙基環或環丁基環；R1是α-或β-支化的C3-12烷基(任選被滷素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環烷基或R28取代)、C3-12環烷基-CH2-(所述環烷基環任選被滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環烷基或R28取代)、C3-12環烷基(任選被滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環烷基或R28取代)或R28；R6是5-至14-元芳族環系或5-至14-元雜芳族環系，所述5-至14-元芳族環系或5-至14-元雜芳族環系任選被下述基團取代滷素、羥基、羧基、C1-6烷基(任選被滷素或-NR7R8取代)、C1-6烷氧基(任選被滷素或-NR9R10取代)、C3-6環烷基、C1-6烷氧基羰基、-NR11R12、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷磺醯基氨基、苯磺醯基氨基、-C(O)NHR13、-SO2NHR14、C1-6烷基S(O)p-(任選被滷素取代)、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基或R15-C0-6烷基-，或者苯基或5元雜芳族環或6元雜芳族環(所述苯基或5元雜芳族環或6元雜芳族環各自任選被滷素、三氟甲基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR16R17取代)；R6還可以為C1-6滷代烷基；p是0、1或2；R13是氫、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR18R19-C2-6亞烷基-；或者R18和R19獨立地為氫或C1-6烷基，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成任選含有選自氮和氧的額外環雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環；R14是氫、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR20R21-C2-6亞烷基-；R15是飽和的5-元含氮環或飽和的6-元含氮環；R2、R3、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R17、R26、R27和R29獨立地為氫或C1-6烷基；R4是氫、羥基或C1-6烷基；或者R20和R21獨立地為氫或C1-6烷基，或者R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成任選含有選自氮和氧的額外環雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環；R28是含有環氮(所述環氮任選被C1-6烷基C(O)-取代)、氧或硫的4-、5-、6-或7-元雜環基；所述環R28任選被C1-6烷基取代，且與環雜原子不相鄰的環碳原子任選被滷素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR18R19、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12環烷基取代。在本說明書上下文中，除非另有說明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以為直鏈或支化的。C1-C6烷基/部分的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基和1-甲基戊基。類似地，亞烴基可以為直鏈或支化的。C1-C6亞烴基的實例包括亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基、亞正戊基、亞正己基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、1-、2-或3-甲基亞丙基和1-、2-或3-乙基亞丙基。二-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基羰基或二-C1-6烷氨基磺醯基取代基中的烷基可以為相同或不同的。滷素為例如氟、氯或溴。滷代烷基是指帶有一個或多個滷素原子的烷基。例如為CF3、C2F5、CH2CF3或CHF2。環烷基是指可以含有一個、兩個或三個非芳族環，且任選與苯環稠合(例如形成茚滿基或1，2，3，4-四氫萘基環)的非芳族環。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.1]庚基、環戊烯基、環己烯基或金剛烷基。5元雜芳族環或6元雜芳族環為例如含有一個、兩個或三個選自氮、氧或硫中的雜原子的5-或6-元環。例如為咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。苯基-C0-6烷基-為例如苯基、苄基、1-苯基乙-1-基或2-苯基乙-2-基。飽和的5-元含氮環或飽和的6-元含氮環為例如哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基。4-、5-或6-元飽和雜環(當R18和R19、或者R20和R21與它們所連接的氮一起形成環時)為例如四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基。本發明化合物為選擇性β2受體激動劑，並且具有使其更適於每日給藥一次的性質。已對化合物進行優化，使其在體外豚鼠氣管模型或哺乳動物模型例如組胺激發的豚鼠中具有合適的持續時間。本發明化合物在大鼠體系中也具有有利的藥物動力學半衰期。具體地，部分本發明化合物對β2受體的效力比對α1、β1或多巴胺(D2)受體的效力強至少10倍。本發明化合物也被認為起效迅速，所述起效是指將本發明化合物給予患者和所述化合物使症狀緩解之間的時間間隔。起效速度可使用來自豚鼠或人的離體氣管在體外預測。引入一α-或β-支化的烷基作為R1相比於在該位置上具有直鏈烷基的化合物而言，有利地提高了化學穩定性。離醯胺羰基2個碳原子處在鏈中引入第二個胺鹼性中心，這同時實現了體內持續時間更長(如大鼠靜脈內藥代動力學半衰期所示)和迅速起效。適宜的可藥用鹽為例如酸加成鹽，諸如鹽酸鹽(例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽)、氫溴酸鹽(例如單氫溴酸鹽或二(氫溴酸鹽))、三氟乙酸鹽(例如單-三氟乙酸鹽或二-三氟乙酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。酸加成鹽的其它實例為硫酸氫鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、昔萘酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、煙酸鹽、糖精酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、羥乙酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬氨酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2-糠酸鹽、3-糠酸鹽、萘二磺酸鹽(萘-1，5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-1，2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥乙磺酸鹽(2-羥乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽和2-萘磺酸鹽。酸加成鹽的進一步實例是D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、2，5-二氯苯磺酸鹽、肉桂酸鹽和苯甲酸鹽。式(I)化合物能以立體異構形式存在。應該理解的是，本發明涵蓋式(I)化合物的所有幾何和光學異構體(包括阻轉異構體)及其混合物(包括外消旋體)的用途。互變異構體及其混合物的用途也構成本發明一方面。對映體純的形式是特別期望的。在一具體方面，本發明提供了式(I)化合物，其中Ra和Rb均是氫；R1是α-或β-支化的C3-12烷基(任選被滷素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環烷基或R28取代)、C3-12環烷基-CH2-(所述環烷基環任選被滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環烷基或R28取代)、C3-12環烷基(任選被滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環烷基或R28取代)或R28；R6是5-至14-元芳族環系或5-至14-元雜芳族環系，其任選被以下基團取代滷素、羥基、羧基、C1-6烷基(任選被滷素或-NR7R8取代)、C1-6烷氧基(任選被滷素或-NR9R10取代)、C3-6環烷基、C1-6烷氧基羰基、-NR11R12、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷磺醯基氨基、苯磺醯基氨基、-C(O)NHR13、-SO2NHR14、C1-6烷基S(O)p-(任選被滷素取代)、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基或R15-C0-6烷基-，或者苯基或5元雜芳族環或6元雜芳族環(其中每個任選被滷素、三氟甲基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR16R17取代)；p是0、1或2；R13是氫、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR18R19-C2-6亞烷基-；或者R18和R19獨立地為氫或C1-6烷基，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成任選含有選自氮和氧的額外環雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環；R14是氫、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR20R21-C2-6亞烷基-；R15是飽和的5-元含氮環或飽和的6-元含氮環；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R17、R26、R27和R29獨立地為氫或C1-6烷基；以及，或者R20和R21獨立地為氫或C1-6烷基，或者R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成任選含有選自氮和氧的額外環雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環；R28是含有環氮(所述環氮任選被C1-6烷基C(O)-取代)、氧或硫的4-、5-、6-或7-元雜環基；所述環R28任選被C1-6烷基取代，以及與環雜原子不相鄰的環碳原子任選被滷素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR18R19、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12環烷基取代；或其可藥用鹽。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中每個R2、R3、R4和R5獨立地為氫或C1-4烷基(例如甲基)。在又一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R2、R3、R4和R5均是氫。在進一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R29是氫。在再一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中Ra和Rb均是氫。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R1是C3-6環烷基(任選被滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環烷基或R28取代)；R26和R27獨立地為氫或C1-6烷基；R28是含有環氮(所述環氮任選被C1-6烷基C(O)-取代)、氧或硫的4-、5-、6-或7-元雜環基；所述環R28任選被C1-6烷基取代，以及與環雜原子不相鄰的環碳原子任選被滷素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR18R19、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12環烷基取代；以及R18和R19獨立地為氫或C1-6烷基。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R1是C7-12環烷基(任選被滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環烷基或R28取代)；R26和R27獨立地為氫或C1-6烷基；R28是含有環氮(所述環氮任選被C1-6烷基C(O)-取代)、氧或硫的4-、5-、6-或7-元雜環基；所述環R28任選被C1-6烷基取代，以及與環雜原子不相鄰的環碳原子任選被滷素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR18R19、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12環烷基取代；以及R18和R19獨立地為氫或C1-6烷基。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R1是α-或β-支化的C3-6烷基(例如異丙基或CH2C(CH3)3)。在進一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R1是異丙基或CH2C(CH3)3。在又一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R1是C5-8環烷基(例如環戊基或環己基)，其任選被滷素(例如氟)或C1-4烷基(例如甲基)取代。例如，R1是環戊基。或者，R1是環己基(任選被滷素(例如氟；例如形成4，4-二氟環己基)或C1-4烷基(例如甲基)取代)。例如，R1是環己基。或者，R1是環庚基。在又一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R1是任選被滷素(例如氟)取代的C4-8環烷基，例如R1是環戊基、環己基(任選被滷素例如氟取代；例如形成4，4-二氟環己基)或環庚基。在進一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R1是R28，例如四氫吡喃基。在再一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R6是任選被0、1或多個(例如0、1、2、3或4個)獨立地選自下述的取代基取代的5-至14-元(5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)芳族或雜芳族環系滷素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羥基、羧基、C1-6或C1-4或C1-2烷基(任選被0、1或多個例如0、1或2個-NR7R8取代)、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基(任選被0、1或多個例如0、1或2個-NR9R10取代)、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基羰基、-NR11R12、C1-6或C1-4或C1-2烷羰基氨基、C1-6或C1-4或C1-2烷磺醯基氨基、苯磺醯基氨基、-C(O)NHR13、-SO2NHR14、C0-6或C0-4或C0-2烷基-R15，以及苯基或5元雜芳族環或6元雜芳族環(其中每個未被取代或者被一個或多個例如1、2、3或4個獨立地選自滷素例如氟、氯、溴或碘、三氟甲基、羥基、C1-6或C1-4或C1-2烷基、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基和-NR16R17中的取代基取代)。在本發明進一實施方案中，R6表示任選被一個或多個(例如1、2、3或4個)獨立地選自下述的取代基取代的5-至14-元(6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)芳族或雜芳族環系滷素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羥基、羧基、C1-4烷基(任選被-NR7R8取代)、C1-4烷氧基(任選被-NR9R10取代)、C1-4烷氧基羰基、-NR11R12、C1-4烷羰基氨基、C1-4烷磺醯基氨基、苯磺醯基氨基、-C(O)NHR13、-SO2NHR14和C0-4烷基-R15。當R6表示任選被取代的5-至14-元雜芳族環系時，所述環系由1-4個獨立地選自氮、氧和硫中的環雜原子組成。類似地，如果R6中的取代基表示任選被取代的5-至6-元雜芳族環，則所述環由1-4個獨立地選自氮、氧和硫中的環雜原子組成。可利用的5-至14-元(6-至14-元)芳族或雜芳族環系可以為單環或其中兩個或多個環是稠合的多環(例如二環或三環)，其實例包括苯基、萘基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、氮雜基(azepinyl)、氧雜基(oxepinyl)、硫雜基(thiepinyl)、茚基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和二苯並呋喃基。其它實例是1，3-苯並二氧雜環戊烯基和2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基(benzodioxoinyl)。例如，所述環系包括苯基、吡啶基、噻吩基、苯並噻唑基或苯並咪唑基。例如，所述環系包括苯基、吡啶基、噻吩基或苯並咪唑基。在再一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R6任選被滷素(例如氟或氯)、羥基、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、C1-4滷代烷氧基(例如OCHF2)或S(O)2NH2取代。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R6是任選被滷素(例如氟、氯或溴)、羥基、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3、OCF3或S(O)2NH2取代的苯基。在再一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R6是任選被滷素(例如氟、氯或溴)、羥基、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代的苯基。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R6是任選被氟、氯、C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基。在又一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中R6是任選被氟或氯取代的苯基。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中Ra、Rb和R29均是氫；R1是異丙基、CH2C(CH3)3、環戊基、環己基或環庚基{例如R1是環己基或環庚基}；R2、R3和R5獨立地為氫或C1-4烷基(例如甲基){例如R2、R3和R5均是氫}；R4是氫、羥基或C1-4烷基(例如甲基){例如R4是氫}；以及R6是任選被氟、氯、C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基；或其可藥用鹽(例如乙酸鹽、氫溴酸鹽、D-扁桃酸鹽或苯甲酸鹽)。下述各化合物為式(I)化合物或其可藥用鹽的實例N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨醯胺；N-環己基-N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2R)-2-苯基丙基]-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N3-[2-(2-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(2-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(5，6，7，8-四氫萘-1-基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N3-[2-(2-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(5，6，7，8-四氫萘-1-基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-N3-[2-(5，6，7，8-四氫萘-1-基)乙基]-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺；N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-β-丙氨醯胺；N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N3-[2-(2-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(5，6，7，8-四氫萘-1-基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(5，6，7，8-四氫萘-1-基)乙基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-異丙基-2-甲基丙基)-4-[(2-苯基乙基)氨基]丁醯胺；4-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-異丙基-2-甲基丙基)丁醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-異丙基-2-甲基丙基)-4-{[2-(3-甲基苯基)乙基]氨基}丁醯胺；4-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-異丙基-2-甲基丙基)丁醯胺；4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-異丙基-2-甲基丙基)丁醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-異丙基-2-甲基丙基)-4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}丁醯胺；4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-異丙基-2-甲基丙基)丁醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(5，6，7，8-四氫萘-1-基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-1-金剛烷基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-1-金剛烷基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-1-金剛烷基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-1-金剛烷基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-1-金剛烷基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-1-金剛烷基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-(1-金剛烷基甲基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-(1-金剛烷基甲基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(1-金剛烷基甲基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-(1-金剛烷基甲基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-苄基-4-[2-({3-[環庚基(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1S)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-苄基-4-[2-({3-[環庚基(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1S)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-β-丙氨醯胺；或N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺。在進一方面，本發明提供了下面的各單獨化合物或其可藥用鹽N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-β-丙氨醯胺；N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨醯胺；N-環己基-N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2R)-2-苯基丙基]-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨醯胺；N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(噻吩-2-基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；乙酸3-[{N-[2-(4-氯苯基)乙基]-β-丙氨醯基}(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-2，2-二甲基丙基酯；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1(2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N1-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(2-甲基-2-苯基丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(噻吩-2-基)乙基]-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N3-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N3-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N3-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-N1(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-(1-金剛烷基甲基)-N1(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N1-(1-金剛烷基甲基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-(1-金剛烷基甲基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-N1-(四氫-2H-噻喃-4-基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(1-丙基丁基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(1-丙基丁基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(2，3-二氯苯基)乙基]-N1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N3-{2-[4-(氨磺醯基)苯基]乙基}-N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)乙基]-N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環己基-N3-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-羥基-2-苯基乙基]-β-丙氨醯胺；N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-β-丙氨醯胺；N3-[2-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)乙基]-N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環己基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環己基-N3-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(3，3，3-三氟丙基)-β-丙氨醯胺；N1-環己基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N3-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N3-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N3-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N3-[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環庚基-N3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N3-[2-(3-氯-4-羥基苯基)乙基]-N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N1-環辛基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N1-(4，4-二甲基環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺；N-苄基-4-[2-({3-[環庚基(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1S)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-苄基-4-[2-({3-[環庚基(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1S)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺；N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺；N-環庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-β-丙氨醯胺；或N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺。本發明進一步提供了製備上述式(I)化合物或其可藥用鹽的方法。可用於製備本發明化合物的方法的實例如下面的路線圖A、B、C和D所示。在路線圖中，PG表示保護基團(例如CBZ或苄基)，其實例是本領域已知的且描述在′ProtectiveGroupsinOrganicChemistry′(見下)一書中。這些路線圖中需要的起始原料或者是本領域已知的，或者可以通過採用文獻方法或下面實施例中給出的方法或者對其進行適當變型製備得到。式(I)化合物可以使用標準步驟轉化為其它式(I)化合物。本領域技術人員應該理解，在本發明的方法中，試劑中的部分官能基團例如羥基或氨基可能需要通過保護基團保護。因此，式(I)化合物的製備在適當的階段可能涉及除去一種或多種保護基團(例如通過文獻方法或者通過對下面實施例中使用的方法進行適當變型)。官能基團的保護和脫保護描述在′ProtectiveGroupsinOrganicChemistry′，J.W.F.McOmie著，PlenumPress(1973)和′ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis′，3rdedition，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。上述式(I)化合物可以通過本領域已知的標準方法轉化成其可藥用鹽，例如酸加成鹽，諸如鹽酸鹽(例如二鹽酸鹽)、氫溴酸鹽(例如二(氫溴酸鹽))、三氟乙酸鹽(例如二-三氟乙酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、昔萘酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、煙酸鹽、糖精酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、羥乙酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬氨酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2-糠酸鹽、3-糠酸鹽、萘二磺酸鹽(萘-1，5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-1，2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥乙磺酸鹽(2-羥乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、2，5-二氯苯磺酸鹽、肉桂酸鹽或苯甲酸鹽。在本發明一方面，可藥用鹽是氫溴酸鹽(例如二(氫溴酸鹽))、乙酸鹽(例如二(乙酸鹽))、D-扁桃酸鹽(例如二(D-扁桃酸鹽))或苯甲酸鹽(例如二苯甲酸鹽)。式(I)化合物或其可藥用鹽可用於以下治療中1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發性哮喘、藥物誘發性(包括阿司匹林和NSAID誘發的)哮喘和粉塵誘發性哮喘，間歇性哮喘和持續性哮喘及各種嚴重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；結節病；農民肺及相關疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結核病和麴黴病及其它真菌感染)並發的纖維化；肺移植的併發症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮咳活性，包括治療與氣道炎症和分泌情況相關的慢性咳嗽及醫源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性(perennial)過敏性鼻炎和季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和關節與骨關節炎/骨關節病相關或包括骨關節炎/骨關節病的關節炎，包括原發性和繼發性關節炎，例如先天性髖關節發育不良；頸和腰脊椎炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質疏鬆；類風溼性關節炎和斯蒂爾病(Still’sdisease)；血清陰性脊柱關節病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎和未分化脊柱關節病；膿毒性關節炎和其它感染相關的關節病和骨疾病，例如結核病，包括波特病(Potts』disease)和蓬塞症候群(Poncet’ssyndrome)；晶體誘發的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關的腱、粘液囊和滑膜炎症；貝切特病(Behcet’sdisease)；原發性和繼發性斯耶格倫症候群(Sjogren’ssyndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系統性紅斑狼瘡、混合性結締組織病和未分化結締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風溼性多肌痛；幼年型關節炎，包括分布在任何關節的特發性炎性關節炎及相關症候群和風溼熱及其全身性併發症；血管炎(vasculitis)，包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施症候群(Churg-Strausssyndrome)、結節性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白和異蛋白相關的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋症候群(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease)；藥物誘發性關節痛、腱炎和肌病；3.由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結締組織再造的肌肉骨骼疾病關節炎(例如類風溼性關節炎、骨關節炎、痛風或晶體性關節病)、其它關節疾病(例如椎間盤變性或顳下頜關節變性)、骨再造疾病(例如骨質疏鬆、佩吉特病(Paget’sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結締組織病、脊椎關節病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它溼疹性皮膚病及遲髮型超敏反應；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮症、皮膚結節病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮鬆解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑禿、男性型脫髮、斯威特症候群(Sweet’ssyndrome)、韋-克症候群(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發育不良性損傷；藥物誘發的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結膜炎，包括常年性過敏性結膜炎或春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前色素層炎和後色素層炎；脈絡膜炎；自身免疫；影響視網膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結節病；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多、克羅恩病(Crohn’sdisease)、結腸炎(包括潰瘍性結腸炎、顯微鏡性結腸炎和不確定性結腸炎)、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應激症候群(irritablebowelsyndrome)、過敏性腸病(irritableboweldisorder)、非炎性腹瀉，以及具有遠離腸作用的食物相關的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或溼疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統腎炎，包括間質性腎炎和腎小球性腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性和慢性(間質性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner’sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie’sdisease)；勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植後或在輸血後出現的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS阿耳茨海默病(Alzheimer’sdisease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；澱粉樣變性病；多發性硬化和其它脫髓鞘症候群；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重症肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、不典型面痛、關節和骨痛、由癌症和腫瘤侵入引起的疼痛、神經性疼痛症候群包括糖尿病性、皰疹後和HIV相關的神經病；神經性肉樣瘤病；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經系統併發症；11.其它自身免疫性和變態反應性疾病，包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves』disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE症候群、抗磷脂症候群；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)、麻風病、塞扎裡症候群(Sezarysyndrome)和瘤外症候群；13.心血管影響冠脈和外周循環的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結節病；缺血性再灌注損傷；心內膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的併發症；和14.腫瘤對一般癌症的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉移性疾病和腫瘤復發及瘤外症候群的預防和治療。因而，本發明提供上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用於治療。在另一個方面，本發明提供上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在製備用於治療的藥物中的用途。在本說明書的上下文中，除非特別指出相反的意思，術語「治療」也包括「預防」。術語「治療的」和「治療地」也應該相應地理解。預防被認為與患有所述疾病或病症的先前發作的人員的治療特別有關，或被認為與處於所述疾病或病症的增加危險之中的人員的治療特別有關。處於形成具體疾病或病症的危險之中的人員，通常包括具有該疾病或病症的家族史的那些人員，或已經通過遺傳學試驗或篩選確定為對特別易於發展成所述疾病或病症的那些人員。本發明還提供治療炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性氣道疾病或病症)或降低其危險的方法，所述方法包括將治療有效量的上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要這種治療的患者。具體地，可在治療成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和鼻炎時，使用本發明的化合物。對於以上所提及的治療用途，所給予的劑量當然隨以下條件而變化所使用的化合物、給藥的模式、期望的治療效果和所適應的疾病。例如，在吸入的情況下，本發明化合物的日劑量可為0.05微克/公斤體重(μg/kg)至100微克/公斤體重(μg/kg)。可選擇地，如果化合物通過口服來給予，那麼本發明化合物的日劑量可為0.01微克/公斤體重(μg/kg)至100毫克/公斤體重(mg/kg)。式(I)化合物及其可藥用鹽可單獨使用，但通常以藥物組合物的形式來給予，在所述藥物組合物中，式(I)化合物/鹽(活性成分)與可藥用輔料、稀釋劑或載體組合。例如在「Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns″，M.E.Aulton，ChurchillLivingstone，1988」中，描述了用於選擇和製備合適藥用製劑的常規方法。基於給藥模式，藥物組合物可優選地包括0.05至99％w(重量百分比)、更優選為0.05至80％w、仍然更優選為0.10至70％w、甚至更優選為0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基於總組合物。本發明也提供包括上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽及可藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。本發明還提供用於製備本發明藥物組合物的方法，所述方法包括混合上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用輔料、稀釋劑或載體。藥物組合物可例如以如下形式來局部給予(例如給予到皮膚或給予到肺和/或氣道)乳膏劑、溶液劑、混懸劑、七氟代烷(HFA)氣霧劑和乾粉製劑例如在已知為Turbuhaler的吸入器裝置中的製劑；或藥物組合物可通過口服給藥例如以如下形式來全身給予片劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑；或藥物組合物可通過胃腸外給藥以溶液劑或混懸劑的形式來給予；或藥物組合物可通過皮下給藥來給予；或藥物組合物可通過直腸給藥以栓劑的形式來給予；或藥物組合物可經皮給予。本發明化合物的乾粉製劑和加壓HFA氣霧劑可通過口吸入或鼻吸入來給予。就吸入而言，如期望的那樣使化合物分散得很細微。細微分散的化合物優選具有小於10μm的質量中值直徑(massmediandiameter)，並且可在分散劑的輔助下，懸浮在拋射劑混合物中，所述分散劑例如為C8-C20脂肪酸或其鹽(例如油酸)、膽汁鹽、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性劑或其它可藥用分散劑。本發明的化合物也可通過乾粉吸入器來給予。吸入器可以是單劑量吸入器或多劑量吸入器，並且可以是呼吸激動的乾粉吸入器。一種可行的方法是，混合細微分散的本發明化合物與載體物質例如單糖、二糖或多糖、糖醇或另一種多元醇。合適的載體為糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和澱粉。可選擇地，細微分散的化合物可用另一種物質包衣。也可將粉末混合物分裝到硬明膠膠囊中，每個膠囊都包含期望劑量的活性化合物。另一種可行的方法是，將細微分散的粉末處理成球，所述球在吸入過程中破碎。可將這種球化的粉末裝到已知為Turbuhaler的多劑量吸入器的藥物儲庫中，在所述多劑量吸入器中，給藥單元對期望的劑量進行計量，然後所期望的劑量被患者吸入。通過這種系統，將活性化合物與載體物質一起或不與載體物質一起遞送給患者。對於口服給藥，可將本發明的化合物與輔料或載體混合，然後將其壓製成片，所述輔料或載體例如為乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；澱粉，例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉；纖維素衍生物；粘合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮；和/或潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇等。如果需要包衣片劑，那麼如以上所描述製備的片芯可用濃的糖溶液來包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯膠、明膠、滑石和二氧化鈦。可選擇地，片劑可用溶於易揮發有機溶劑中的合適聚合物來包衣。為了製備軟明膠膠囊，例如可將本發明的化合物與植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可包含本發明化合物的顆粒，所述顆粒使用以上所提及的用於片劑的賦形劑。也可將本發明化合物的液體製劑或半固體製劑裝到硬明膠膠囊中。用於口服給藥的液體製劑的形式可以是糖漿劑或混懸劑，例如包含本發明化合物的其餘為糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液劑。任選地，這類液體製劑可包含著色劑、調味劑、糖精和/或作為增稠劑的羧甲基纖維素或本領域技術人員所已知的其它賦形劑。本發明的化合物也可與用於治療以上病症的其它化合物一起給予。因此，本發明還涉及聯合治療，其中本發明的化合物或其可藥用鹽或包含本發明化合物的藥物組合物或製劑與另一種治療劑或多種治療劑同時或先後給予，或與另一種治療劑或多種治療劑一起作為組合製劑來給予，用於治療所列出病症中的一種或多種。具體地，為了治療炎症疾病，例如(但不局限於)類風溼性關節炎、骨關節炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發明的化合物與以下藥物組合非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無論局部應用還是全身應用的非選擇性環氧化酶COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾託考昔)；抑制環氧化酶的一氧化氮供體(CINODs)；糖皮質激素(無論通過局部、口服、肌內、靜脈內途徑還是通過關節內途徑來給藥)；甲氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青黴胺；金諾芬或其它胃腸外或口服金製劑；鎮痛藥；雙醋瑞因(diacerein)；關節內治療劑，例如透明質酸衍生物；和營養補劑，例如氨基葡萄糖。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合細胞因子或細胞因子功能的激動劑或拮抗劑(包括作用於細胞因子信號傳導路徑的藥物，例如SOCS系統的調節劑)，包括α-、β-和γ-幹擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；α腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可鹼(pentoxyfylline)))。另外，本發明涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合靶向於B淋巴細胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-aIL16R)或靶向於T淋巴細胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMaxIl-15)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合趨化因子受體功能調節劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合基質金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質蛋白酶-1(MMP-3)、溶基質蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環素。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯並噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260；和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAY×7195。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如甲基黃嘌呤(methylxanthanine)，包括茶鹼和氨茶鹼；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或胃腸外給藥。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合質子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護性組胺2型受體拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合組胺4型受體拮抗劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合α1/α2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃鹼、偽麻黃鹼、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去甲腎上腺素。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合抗膽鹼能藥，包括毒蕈鹼受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿託品、東莨菪鹼、格隆銨(glycopyrrrolate)、異丙託溴銨、噻託溴銨、氧託溴銨、哌侖西平或替侖西平。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合糖皮質激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合調節核激素受體(例如PPARs)的藥物。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig製品；或調節Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合另一種全身或局部應用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奧沙拉嗪)的組合；和免疫調節藥，例如硫代嘌呤和皮質類固醇(例如布地奈德)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合抗菌藥，例如青黴素衍生物、四環素、大環內酯、β-內醯胺、氟喹諾酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利託那韋和沙奎那韋；核苷逆轉錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合心血管藥，例如鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細胞形態學調節劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合CNS藥，例如抗抑鬱藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如託卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶鹼或美曲磷酯)。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合用於治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑鬱藥、對乙醯氨基酚或非甾類抗炎藥。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合胃腸外或局部應用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發明的化合物或其可藥用鹽也可與以下物質聯用抗骨質疏鬆藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。本發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽與以下物質的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制劑)或在細胞周期調節中牽涉的激酶(例如細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B1受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風藥，例如秋水仙鹼；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本的成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α轉化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)在TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38抑制劑；(xxv)調節Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調節嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7；(xxvii)轉錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS；或(xxviii)糖皮質激素受體(GR-受體)激動劑。本發明的另一個方面提供式(I)化合物與選自以下所列物質中一種或多種藥物的組合(例如用於治療COPD、哮喘或過敏性鼻炎)·非甾類糖皮質激素受體(GR-受體)激動劑；·PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；·毒蕈鹼受體拮抗劑(例如M1、M2或M3拮抗劑，例如選擇性M3拮抗劑)，例如異丙託溴銨、噻託溴銨、氧託溴銨、哌侖西平或替侖西平；·趨化因子受體功能調節劑(例如CCR1受體拮抗劑)；·甾類(例如布地奈德)；或·激酶功能抑制劑(例如IKK2或p38)。也可將本發明的化合物或其可藥用鹽與現有的治療藥物聯用，用於治療癌症，合適的藥物例如包括(i)在醫用腫瘤學中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，例如阿黴素、博來黴素、多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素C、更生黴素或光輝黴素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物鹼，例如長春新鹼、長春鹼、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓撲同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依託泊苷、替尼泊苷、安沙可林、託泊替康或喜樹鹼)；(ii)細胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、託瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受體下調劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳構酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbb1抗體西妥昔單抗[C225])；法尼基轉移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯醯氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))；血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過另一種機制發揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯蛋白αvβ3功能抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異常基因(例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉染；降低T細胞無反應性的方法；使用轉染的免疫細胞(例如細胞因子轉染的樹突細胞)的方法；使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。具體實施例方式現通過參考以下說明性實施例來進一步解釋本發明。一般方法1HNMR譜在VarianInova400MHz或VarianMercury-VX300MHz儀器上記錄。將氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲基亞碸-d6(δH2.50ppm)、乙腈-d3(δH1.95ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中間峰用作內標。使用矽膠(0.040-0.063mm，Merck)來進行柱色譜。除非另有說明，起始原料是商購的。所有溶劑和商購試劑都為實驗室級別，並且按原樣使用。以下方法用於LC/MS分析儀器Agilent1100；色譜柱WatersSymmetry2.1×30mm；質譜APCI；流速0.7ml/min；波長254nm；溶劑A水+0.1％TFA；溶劑B乙腈+0.1％TFA；梯度15-95％/B8min，95％B1min。分析性色譜在2.1×30mm(粒度為3.5μm)的SymmetryC18-色譜柱上進行，流動相為乙腈/水/0.1％三氟乙酸，梯度為在8分鐘內從5％乙腈變為95％乙腈，流速為0.7ml/min。實施例中使用的縮寫或術語具有以下意義SCX使用磺酸吸附劑的固相萃取HPLC高效液相色譜DMFN，N-二甲基甲醯胺THF四氫呋喃NMPN-甲基吡咯烷酮HATUO-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽FA三氟乙酸實施例1N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)(2，2-二甲氧基乙基)[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將7-(2-氨基乙基)-4-羥基-1，3-苯並噻唑-2(3H)-酮氫溴酸鹽(20g)溶於THF(300ml)和水(150ml)的混合物中。加入碳酸氫鈉(5.77g)，將混合物攪拌15分鐘。加入乙酸(7.86ml)，接著加入二甲氧基乙醛(14.9g，12.91ml)，將混合物繼續攪拌30分鐘。歷時10分鐘分批加入氰基硼氫化鈉(8.64g)，將溶液繼續攪拌20小時。加入碳酸氫鈉(17.33g)的水(250ml)溶液和乙酸乙酯(500ml)，將混合物劇烈攪拌，加入氯甲酸苄基酯(8.78g，7.35ml)，將混合物攪拌2小時。分離有機層，用水、0.1Maq.HCl、水和鹽水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發。所得到的產物經矽膠快速色譜法純化(使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)，得到副標題化合物，為淺褐色膠狀物(23.1g)。1HNMRδ(DMSO)11.60(1H，s)，9.90(1H，s)，7.39-7.12(5H，m)，6.73(2H，m)，5.05(2H，m)，4.43(0.5H，t)，4.35(0.5H，t)，3.41(2H，m)，3.33(1.5H，s)，3.27(3H，s)，3.22(1.5H，s)，3.19(2H，m)，2.69(2H，q)。MS(APCI+)433[M+H]+ii)[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基](2-氧代乙基)氨基甲酸苄基酯將實施例1步驟i)的化合物(5g)溶於丙酮(100ml)，加入2MHCl的二噁烷(50ml)溶液，將混合物攪拌3小時。加入濃HCl(2ml)，將混合物繼續攪拌20小時。加入甲苯(100ml)，真空除去溶劑。將殘餘物溶於THF(200ml)中，加入甲苯(100ml)，真空除去溶劑(x2)，得到副標題化合物，為白色固體(4.5g)。1HNMRδ(DMSO)11.61(1H，m)，9.91(1H，m)，9.41(1H，s)，7.31(5H，m)，6.74(2H，m)，5.01(2H，m)，4.04(2H，d)，3.46(2H，t)，2.69(2H，t)。MS(APCI+)387[M+H]+iii)[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基][2-(異丙基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例1步驟ii)的化合物(0.5g)加至異丙胺(0.23g，0.33ml)的THF(10ml)和水(1ml)的混合物溶液中，將混合物攪拌15分鐘。先後加入氰基硼氫化鈉(0.17g)、乙酸(0.24g，0.23ml)，將反應混合物繼續攪拌2小時。反應用碳酸氫鈉飽和水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發得到副標題化合物，為淺褐色膠狀物(0.6g)。1HNMRδ(DMSO)7.35(5H，m)，6.74(2H，m)，5.79(1H，m)，5.05(2H，m)，3.42(2H，t)，3.29(2H，m)，2.81(2H，m)，2.70(2H，m)，1.11(6H，m)。MS(APCI+)430[M+H]+iv)N-[(苄氧基)羰基]-N-(2-苯基乙基)-β-丙氨酸將丙烯酸叔丁酯(1.29g，1.47ml)溶於乙醇(10ml)中，將上述溶液逐滴加至苯乙胺(1.1g，1.26ml)的乙醇(25ml)溶液中，將混合物在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(40ml)中，加入三乙胺(1.23g，1.69ml)，再分批加入氯甲酸苄基酯(2.59g，2.17ml)，將混合物在室溫攪拌4小時。反應用水稀釋，分離各層。有機相用碳酸氫鈉飽和水溶液、水、檸檬酸(x2)洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾後蒸發。將殘餘物溶於二氯甲烷(25ml)中，加入三氟乙酸(25ml)，將反應混合物在室溫攪拌90分鐘。向混合物中加入甲苯，真空除去溶劑，得到副標題化合物，為油狀物(3.2g)。1HNMRδ(CDCl3)7.39-7.07(10H，m)，5.16-5.08(2H，m)，3.54-3.43(4H，m)，2.89-2.78(2H，m)，2.66-2.49(2H，m)。MS(APCI-)326[M-H]+v)N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例1步驟iii)製備的胺(0.3g)、實施例1步驟iv)製備的酸(0.5g)和N，N-二異丙基乙胺(0.545g，0.735ml)溶於NMP(5ml)中，加入HATU(0.58g)，將混合物在室溫攪拌20小時。反應用水猝滅，用乙酸乙酯萃取，水和鹽水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發。將殘餘物溶於甲醇(5ml)中，加入1MNH3/MeOH(10ml)，將混合物攪拌30分鐘。加入甲苯(30ml)，真空除去溶劑。將殘餘物與乙腈(30ml)和甲苯(30ml)共沸。將殘餘物溶於乙酸(5ml)中，加入30wt％溴化氫的乙酸(5ml)溶液，將混合物攪拌20小時。加入甲苯(30ml)，真空除去溶劑。將殘餘物與乙腈(30ml)和甲苯(30ml)共沸，然後經反相HPLC純化(5-50％乙腈的TFA水溶液)得到標題化合物，為白色固體(60mg)。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.20(1H，s)，8.74(4H，m)，7.31(5H，m)，6.86(1H，d)，6.76(1H，d)，4.05(1H，m)，3.48(2H，m)，3.19(6H，m)，3.04(2H，m)，2.93(2H，m)，2.82(2H，m)，2.74(2H，m)，1.20(3H，d)，1.16(3H，d)。MS(多模式+)471[(M-鹽)+H]+實施例2N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例1的方法，在步驟iii)中使用環戊胺，製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.20(1H，s)，8.68(4H，m)，7.30(5H，m)，6.86(1H，d)，6.76(1H，d)，4.10(1H，m)，3.45(2H，m)，3.19(6H，m)，3.04(2H，m)，2.93(2H，m)，2.81(4H，m)，1.83(2H，m)，1.67(2H，m)，1.50(4H，m)。MS(多模式+)497[(M-鹽)+H]+實施例3N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)N-[(苄氧基)羰基]-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-β-丙氨酸將4-氯苯乙胺(3.11g)溶於乙醇(25ml)中，加入丙烯酸叔丁酯(2.56g)，將混合物在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(30ml)中，加入許尼希鹼(Hunig′sbase)(5.17g，6.97ml)。將混合物於冰/水浴冷卻，用氯甲酸苄基酯(4.26g，3.52ml)處理，歷時4小時溫熱至室溫。將反應混合物用更多乙酸乙酯稀釋，先後用稀HCl和水充分洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾後蒸發。殘餘物經矽膠快速色譜法純化(使用異己烷∶乙酸乙酯(6∶1)作為洗脫液)。所得產物溶於二氯甲烷(30ml)中，加入三氟乙酸(25ml)，將反應混合物在室溫攪拌2小時。向混合物中加入甲苯，真空除去溶劑。殘餘物與甲苯共沸得到副標題化合物，為白色固體(5.5g)。1HNMRδ(CDCL3)8.96(1H，s)，7.52-6.93(9H，m)，5.11(2H，d)，3.61-3.36(4H，m)，2.94-2.70(2H，m)，2.60(2H，d)。MS(多模式+)362[M+H]+ii)N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-異丙基-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例3步驟i)製備的酸(0.2g)、實施例1步驟iii)製備的胺(0.215g)和N，N-二異丙基乙胺(0.193g，0.26ml)溶於NMP(5ml)中，加入HATU(0.21g)，將混合物在50℃攪拌20小時。反應冷卻至室溫，用10％氨水溶液(20ml)處理10分鐘。反應混合物用2MHCl酸化，用乙酸乙酯萃取，水(x2)和鹽水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發。將殘餘物溶於乙酸(3ml)，加入30wt％溴化氫的乙酸(2ml)溶液，將混合物繼續攪拌2小時。加入甲苯(30ml)，真空除去溶劑。將殘餘物與乙腈(30ml)和甲苯(30ml)共沸，然後經反相HPLC純化(5-50％乙腈的TFA水溶液)得到標題化合物，為白色固體(115mg)。1HNMRδ(DMSO)10.21(1H，s)，7.40(2H，m)，7.30(2H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，4.03(1H，m)，3.51-3.10(10H，m)，3.04(2H，m)，2.94(2H，m)，2.81(2H，m)，1.13(6H，m)。MS(多模式+)505[(M-鹽)+H]+實施例4N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i){2-[(4，4-二氟環己基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯通過實施例1步驟iii)的方法，使用4，4-二氟環己胺製備副標題化合物。1HNMRδ(DMSO)7.41-7.25(5H，m)，6.72(2H，m)，5.04(2H，m)，3.47-3.13(5H，m)，2.75-2.51(4H，m)，2.08-1.60(6H，m)，1.48-1.22(2H，m)。MS(APCI+)506[M+H]+ii)N-(4，4-二氟環己基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例3的方法，使用實施例4步驟i)製備的胺和實施例1步驟iv)製備的酸製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)10.21(1H，s)，8.70(4H，m)，7.34(2H，m)，7.26(3H，m)，6.86(1H，m)，6.76(1H，m)，3.87(1H，m)，3.45(2H，m)，3.35(4H，m)，3.21(4H，m)，3.13(2H，m)，3.01(2H，m)，2.95(2H，m)，2.87(2H，m)，2.81(2H，m)，2.09(2H，m)，1.76(2H，m)。MS(多模式+)547[(M-鹽)+H]+實施例5N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)[2-(環己基氨基)乙基][2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯通過實施例1步驟iii)的方法，使用環己胺製備副標題化合物。1HNMR90℃δ(DMSO)7.40-7.50(m，5H)，6.86(d，1H)，6.80(d，1H)，5.18(s，2H)，3.72(t，2H)，3.56(t，2H)，2.94(t，2H)，2.83(t，2H)，1.96(m，2H)，1.84(m，4H)，1.68(m，1H)，1.29(m，4H)。MS(APCI+)470[M+H]+ii)(3-氯-3-氧代丙基)(2-苯基乙基)氨基甲酸苄基酯將實施例1步驟iv)製備的酸(654mg)溶於二氯甲烷(4ml)中，加入草醯氯(0.18g，0.26ml)，接著加入2滴DMF引起沸騰。將混合物攪拌至沸騰停止，然後通過蒸發充分除去所有溶劑，得到副標題化合物。將殘餘物溶於二氯甲烷製得0.5M溶液中，將上述產物以溶液形式儲存。iii)N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例5步驟i)製備的胺(0.15g)溶於DMF(1ml)中，加入三乙胺(94mg，0.13ml)，再逐滴加入實施例5步驟ii)製備的0.5M醯氯的二氯甲烷溶液(1.3ml)，將混合物攪拌1小時。反應混合物在水和二氯甲烷之間分配。有機萃取物合併，濃縮，用水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發。將殘餘物溶於二氯甲烷(2.5ml)中，加入30wt％溴化氫的乙酸溶液(2.5ml)，將混合物繼續攪拌40小時。加入甲苯(5ml)，真空除去溶劑。殘餘物與甲苯共沸(x3)，然後經反相HPLC純化(5-50％乙腈的TFA水溶液)得到標題化合物，為白色固體(60mg)。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17(1H，s)，8.99-8.51(4H，m)，7.36-7.24(5H，m)，6.86(1H，d)，6.76(1H，d)，3.53-3.41(2H，m)，3.27-3.08(7H，m)，3.05-2.90(4H，m)，2.87-2.77(4H，m)，1.83-1.20(9H，m)，1.16-1.00(1H，m)。MS(多模式+)511[(M-鹽)+H]+實施例6N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i){2-(叔丁氧羰基氨基)乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將7-(2-氨基乙基)-4-羥基-1，3-苯並噻唑-2(3H)-酮氫溴酸鹽(3.66g)懸浮於THF(50ml)和水(25ml)的混合物中。加入碳酸氫鈉(1.06g)，將混合物攪拌15分鐘。加入乙酸(1.44ml)，接著加入(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g)的THF(10ml)溶液，將混合物繼續攪拌30分鐘。加入氰基硼氫化鈉(1.58g)，將溶液繼續攪拌18小時。加入乙酸乙酯(100ml)和碳酸氫鈉(3.17g)的水(50ml)溶液，將混合物劇烈攪拌，加入氯甲酸苄基酯(709μl)，將混合物攪拌15分鐘。加入第二份氯甲酸苄基酯(170μl)，將混合物繼續攪拌30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯萃取(x2)，通過硅藻土過濾。有機萃取物合併，用水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發。所得到的產物經矽膠快速色譜法純化(使用異己烷∶乙酸乙酯(50∶50，25∶75，100％)作為洗脫液)，得到副標題化合物(2.94g)。MS(APCI+)388[(M-BOC)+H]+ii)(2-氨基乙基)[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例6步驟i)的化合物(5.54g)溶於甲醇(125ml)中，加入4MHCl的二噁烷(30ml)溶液，將混合物在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，殘餘物在2MHCl水溶液和乙酸乙酯之間分配。水相繼續用乙酸乙酯洗滌，然後用碳酸氫鈉鹼化，再用乙酸乙酯萃取(x3)。有機萃取物合併，用水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發得到副標題化合物(1.07g)。MS(APCI+)388[M+H]+iii){2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例6步驟ii)的化合物(100mg)加至特戊醛(22mg)的THF(5ml)和水(3ml)混合物的溶液中，將混合物攪拌1小時。加入氰基硼氫化鈉(16mg)和乙酸(15μl)，將反應混合物繼續攪拌18小時。反應用NaHCO3飽和水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取(x3)。有機萃取物合併，用水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發。殘餘物經矽膠快速色譜法純化(先後使用5％、10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)，得到副標題化合物(77mg)。MS(APCI+)458[M+H]+iv)N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例6步驟iii)的化合物(77mg)溶於二氯甲烷(10ml)，加入氯代三甲基矽烷(85μl)，接著加入三乙胺(94μl)，將混合物在室溫攪拌1小時。加入實施例5步驟ii)製備的醯氯(69mg)的二氯甲烷(337μl)溶液，將混合物繼續攪拌1小時。真空除去溶劑，將殘餘物再次溶於二氯甲烷(1ml)，加入30wt％溴化氫的乙酸溶液(1ml)，將混合物攪拌3小時。向反應混合物中加入甲苯，真空除去全部溶劑。殘餘物先後與甲苯(x2)、乙腈(x2)共沸，然後經反相HPLC純化(15-60％乙腈的TFA水溶液)，得到標題化合物(47mg)。1HNMRδ(DMSO)11.77-11.71(1H，m)，10.17-10.13(1H，m)，8.87-8.78(1H，m)，8.69-8.49(3H，m)，7.37-7.31(2H，m)，7.29-7.23(3H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.78-6.74(1H，m)，3.60(2H，t)，3.25-3.07(10H，m)，2.93(2H，t)，2.86-2.76(4H，m)，0.97-0.87(9H，m)。MS(多模式+)499[(M-鹽)+H]+實施例7N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i){2-[丙烯醯基(2，2-二甲基丙基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例6步驟iii)製備的胺(1.57g)溶於二氯甲烷(20ml)中，加入氯代三甲基矽烷(1.29ml)和三乙胺(1.91ml)，將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃，加入丙烯醯氯(336μl)，將混合物攪拌並溫熱至室溫，持續3小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，先後用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發。殘餘物經矽膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯(30、50、70、100％)的異己烷溶液作為洗脫液)，得到副標題化合物(1.1g)。1HNMR90℃δ(DMSO)7.39-7.28(5H，m)，6.76-6.57(3H，m)，6.04(1H，d)，5.56-5.47(1H，m)，5.05(2H，s)，3.48-3.34(4H，m)，3.26-3.09(4H，m)，2.70(2H，t)，0.83(9H，s)。MS(APCI+)512[M+H]+ii)N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例7步驟i)的化合物(110mg)溶於乙醇(1.5ml)，加入3-氯苯乙胺(101mg，90μl)，將混合物在50℃攪拌18小時。真空除去溶劑，將殘餘物再次溶於二氯甲烷(0.5ml)。將上述溶液於冰/水浴冷卻，加入30wt％溴化氫的乙酸溶液(0.5ml)，將混合物在室溫攪拌2小時。向反應混合物中加入甲苯(1ml)，真空除去全部溶劑。殘餘物先後與甲苯、乙醇(x2)共沸，然後經反相HPLC純化(5-45％乙腈的TFA水溶液)得到標題化合物(62mg)。1HNMRδ(DMSO)11.76-11.72(1H，m)，10.16-10.12(1H，m)，8.84-8.76(1H，m)，8.68-8.48(3H，m)，7.40-7.31(3H，m)，7.27-7.22(1H，m)，6.88-6.83(1H，m)，6.77-6.73(1H，m)，3.59(2H，t)，3.28-3.07(10H，m)，2.95(2H，t)，2.87-2.75(4H，m)，0.98-0.87(9H，m)。MS(多模式+)533[(M-鹽)+H]+實施例8N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例7的方法，在步驟ii)中使用4-氯苯乙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16-10.11(1H，m)，8.79(1H，s)，8.67-8.44(3H，m)，7.43-7.37(2H，m)，7.33-7.27(2H，m)，6.87-6.83(1H，m)，6.77-6.73(1H，m)，3.63-3.56(2H，m)，3.25-3.06(10H，m)，2.96-2.89(2H，m)，2.86-2.74(4H，m)，0.97-0.87(9H，m)。MS(多模式+)533[(M-鹽)+H]+實施例9N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例7的方法，在步驟ii)中使用3，4-二氯苯乙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17-10.13(1H，m)，8.86(1H，s)，8.72-8.49(3H，m)，7.63-7.57(2H，m)，7.31-7.26(1H，m)，6.86(1H，dd)，6.76(1H，dd)，3.59(2H，t)，3.28-3.07(10H，m)，2.95(2H，t)，2.86-2.75(4H，m)，0.97-0.87(9H，m)。MS(多模式+)567[(M-鹽)+H]+實施例10N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例7的方法，在步驟ii)中使用3-甲基苯乙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.75(1H，s)，10.16-10.12(1H，m)，8.80(1H，s)，8.68-8.44(3H，m)，7.25-7.19(1H，m)，7.09-7.02(3H，m)，6.86(1H，dd)，6.75(1H，dd)，3.62-3.57(2H，m)，3.23-3.07(10H，m)，2.92-2.75(6H，m)，2.29(3H，s)，0.97-0.87(9H，m)。MS(多模式+)513.2[(M-鹽)+H]+實施例11N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例7的方法，在步驟ii)中使用(2S)-2-苯基丙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16-10.12(1H，m)，8.80(1H，s)，8.67-8.18(3H，m)，7.39-7.24(5H，m)，6.85(1H，d)，6.76(1H，dd)，3.57(2H，t)，3.24-3.05(11H，m)，2.85-2.73(4H，m)，1.29-1.24(3H，m)，0.96-0.85(9H，m)。MS(多模式+)513.2[(M-鹽)+H]+實施例12N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i){2-[丙烯醯基(環己基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯利用實施例7步驟i)的方法，使實施例5步驟i)製備的胺與丙烯醯氯反應，得到副標題化合物。MS(APCI+)524[M+H]+ii)N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例12步驟i)製備的丙烯醯胺(150mg)溶於乙醇(1ml)中，加入3-氯苯乙胺(90mg，80μl)，將混合物在室溫攪拌過周末。真空除去溶劑，將殘餘物再次溶於二氯甲烷(0.5ml)，加入30wt％溴化氫的乙酸溶液(0.5ml)，將混合物在室溫攪拌2小時。向反應混合物中加入甲苯(1ml)，真空除去全部溶劑。殘餘物先後與甲苯、乙醇(x2)共沸，然後經反相HPLC純化(5-40％乙腈的TFA水溶液)得到標題化合物(75mg)。1HNMRδ(DMSO)11.75(1H，s)，10.14(1H，s)，8.71-8.47(4H，m)，7.40-7.31(3H，m)，7.28-7.22(1H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.58-3.44(3H，m)，3.30-3.10(6H，m)，3.04-2.91(4H，m)，2.86-2.76(4H，m)，1.82-1.22(10H，m)。MS(多模式+)545[(M-鹽)+H]+實施例13N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例12的方法，在步驟ii)中使用4-氯苯乙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.13(1H，s)，8.87-8.43(4H，m)，7.41(2H，d)，7.31(2H，d)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.53-3.41(2H，m)，3.27-3.10(7H，m)，3.04-2.89(4H，m)，2.85-2.75(4H，m)，1.81-1.22(10H，m)。MS(多模式+)545[(M-鹽)+H]+實施例14N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)利用實施例7步驟ii)的方法，使實施例12步驟i)製備的丙烯醯胺與3-甲基苯乙胺反應。反應混合物使用SCX柱純化再溴化氫脫保護，得到標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.16(1H，s)，8.95-8.49(4H，m)，7.28-7.19(1H，m)，7.10-7.02(3H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.52-3.45(4H，m)，3.25-3.10(6H，m)，3.05-2.96(1H，m)，2.93-2.76(6H，m)，2.29(3H，s)，1.82-1.02(10H，m)。MS(多模式+)525[(M-鹽)+H]+實施例15N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例14的方法，使用3-氟苯乙胺製備標題化合物。將實施例12步驟i)製備的丙烯醯胺(1ml，0.33M乙醇溶液)使用3-氟苯乙胺(97μl)處理，將混合物在50℃攪拌18小時。產物經SCX色譜法純化(用1N氨水的甲醇溶液洗脫)。真空除去溶劑，將殘餘物再次溶於二氯甲烷(0.5ml)。上述溶液於冰/水冷卻浴，加入30wt％溴化氫的乙酸溶液(0.5ml)，將混合物在室溫攪拌2小時。向反應混合物中加入甲苯(1ml)，真空除去全部溶劑。殘餘物先後與甲苯、乙醇(x2)共沸，然後經反相HPLC純化(5-40％乙腈的TFA水溶液)。殘餘物用二乙醚研磨得到標題化合物，為白色固體(30mg)。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.13(1H，s)，8.84-8.48(4H，m)，7.43-7.34(1H，m)，7.18-7.08(3H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.59-3.45(4H，m)，3.30-3.10(5H，m)，3.03-2.93(4H，m)，2.85-2.77(4H，m)，1.81-1.03(10H，m)。MS(多模式+)529[(M-鹽)+H]+實施例16N-環己基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例14的方法，使用4-氟苯乙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.93-8.45(4H，m)，7.35-7.14(4H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.58-3.44(4H，m)，3.26-3.11(5H，m)，3.04-2.89(4H，m)，2.86-2.77(4H，m)，1.82-1.03(10H，m)。MS(多模式+)529[(M-鹽)+H]+實施例17N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例14的方法，使用2-氯苯乙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.90-8.60(4H，m)，7.47(1H，dd)，7.42-7.39(1H，m)，7.37-7.29(2H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.60-3.44(4H，m)，3.27-2.96(9H，m)，2.88-2.76(4H，m)，1.82-1.03(10H，m)。MS(多模式+)545[(M-鹽)+H]+實施例18N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例14的方法，使用(2S)-2-苯基丙胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.61-8.19(4H，m)，7.39-7.23(5H，m)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.46(4H，m)，3.26-3.09(6H，m)，2.98(2H，m)，2.83-2.76(4H，m)，1.82-1.04(10H，m)，1.28(3H，d)。MS(多模式+)525[(M-鹽)+H]+實施例19N-環己基-N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例14的方法，使用1，1-二甲基-2-苯基乙胺鹽酸鹽，同時加入1當量三乙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.13(1H，s)，8.89-8.35(4H，m)，7.37-7.22(5H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.58-3.47(3H，m)，3.29-3.11(4H，m)，3.05-2.93(4H，m)，2.87-2.78(4H，m)，1.82-1.05(10H，m)，1.21(6H，s)。MS(多模式+)539[(M-鹽)+H]+實施例20N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2R)-2-苯基丙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例14的方法，使用(2R)-2-苯基丙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.89-7.93(4H，m)，7.39-7.23(5H，m)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.36-3.48(4H，m)，3.26-3.09(6H，m)，3.02-2.94(2H，m)，2.83-2.76(4H，m)，1.82-1.04(10H，m)，1.28(3H，d)。MS(多模式+)525[(M-鹽)+H]+實施例21N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例14的方法，使用2-甲基-2-苯基丙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16(1H，s)，8.63(2H，s)，8.02(2H，s)，7.47-7.43(2H，m)，7.37(2H，t)，7.29-7.24(1H，m)，6.85(1H，d)，6.76(1H，d)，3.53-3.26(5H，m)，3.18-3.08(4H，m)，3.01-2.93(2H，m)，2.85-2.75(4H，m)，1.81-1.01(10H，m)，1.38(6H，s)。MS(多模式+)539[(M-鹽)+H]+實施例22N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基][2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯副標題化合物如下製備通過實施例1步驟iii)的方法，使用4-氨基四氫吡喃。殘餘物經矽膠快速色譜法純化，先後使用7N甲醇氨水∶乙醇∶乙酸乙酯(10∶15∶75)、(10∶40∶50)作為洗脫液，得到副標題化合物，為橙色固體。MS(多模式+)472.3[M+H]+ii){2-[丙烯醯基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯利用實施例7步驟i)的方法，使實施例22步驟i)製備的胺與丙烯醯氯反應，使用4當量氯代三甲基矽烷和5當量三乙胺，得到單-丙烯化和二-丙烯化產物的混合物(1∶2)。混合物直接使用沒有進一步純化。MS(多模式+)526[M+H]+iii)N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)利用實施例12步驟ii)的方法，使用3當量3-氯苯乙胺，使實施例22步驟ii)製備的丙烯醯胺與3-氯苯乙胺反應。將殘餘物溶於乙酸而不是二氯甲烷以進行溴化氫脫保護得到標題化合物。1HNMR90℃δ(DMSO)7.39-7.28(3H，m)，7.23(1H，d)，6.86(1H，d)，6.75(1H，dd)，3.96-3.80(3H，m)，3.51(2H，t)，3.39(2H，t)，3.27-3.14(6H，m)，3.07-2.96(4H，m)，2.88-2.81(4H，m)，1.78(2H，d)，1.62(2H，s)。MS(多模式+)547[(M-鹽)+H]+實施例23N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)[2-(環庚基氨基)乙基][2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯副標題化合物如下製備通過實施例1步驟iii)的方法，使用環庚胺。產物通過吸附純化，再由SCX柱洗脫。1HNMRδ(DMSO)7.36-7.29(5H，m)，6.74(1H，d)，6.67(1H，d)，5.05(2H，s)，3.44(2H，t)，3.19(2H，t)，2.71(2H，t)，2.60(2H，t)，2.58-2.53(1H，m)，1.72-1.66(2H，m)，1.60-1.43(6H，m)，1.35-1.23(4H，m)。MS(APCI+)484[M+H]+ii){2-[丙烯醯基(環庚基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯利用實施例7步驟i)的方法，使用4當量氯代三甲基矽烷和5當量三乙胺，使實施例23步驟i)製備的胺與丙烯醯氯反應，得到副標題化合物，為淺黃色泡沫。1HNMR90℃δ(DMSO)7.38-7.30(5H，m)，6.74(1H，d)，6.68(1H，d)，6.65-6.52(1H，m)，6.01(1H，d)，5.53-5.49(1H，m)，5.07(2H，s)，3.44(1H，t)，2.72(1H，t)，1.63-1.34(12H，m)(其餘7H模糊)。MS(APCI+)538[M+H]+iii)N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)利用實施例12步驟ii)的方法，使實施例23步驟ii)製備的丙烯醯胺與苯乙胺反應，但是使用3當量苯乙胺。反應在室溫攪拌過夜，然後在50℃加熱4小時，再溴化氫脫保護得到標題化合物，為白色固體。1HNMR90℃δ(DMSO)7.35-7.23(5H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.74-3.65(1H，m)，3.48(2H，t)，3.26-2.82(14H，m)，1.78-1.46(12H，m)。MS(多模式+)525.2[(M-鹽)+H]+實施例24N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例22步驟ii)製備的丙烯醯胺與3，4-二氯苯乙胺使用實施例7步驟ii)的方法反應。反應混合物用乙酸乙酯(2ml)稀釋，經矽膠快速色譜法純化，使用7N甲醇氨水∶乙醇∶乙酸乙酯(10∶40∶50)作為洗脫液。將殘餘物溶於乙酸而不是二氯甲烷中進行溴化氫脫保護，得到標題化合物。1HNMR90℃δ(DMSO)7.57-7.54(2H，m)，7.27(1H，d)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.93(2H，d)，3.84(1H，s)，3.51(2H，t)，3.39(2H，t)，3.27-3.15(6H，m)，3.04(2H，s)，2.98(2H，t)，2.87-2.82(4H，m)，1.77(2H，d)，1.62(2H，s)。MS(多模式+)581.1[(M-鹽)+H]+實施例25N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例24的方法，使用3.18當量3-甲基苯乙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)7.20(1H，t)，7.08-7.03(3H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.95-3.91(2H，m)，3.85(1H，s)，3.52(2H，t)，3.39(2H，t)，3.24-2.82(14H，m)，2.29(3H，s)，1.77(2H，d)，1.62(2H，s)。MS(多模式+)527.2[(M-鹽)+H]+實施例26N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例24的方法，使用3.78當量4-氯苯乙胺製備標題化合物。1HNMR90℃δ(DMSO)7.37(2H，d)，7.29(2H，d)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.95-3.91(2H，m)，3.84(1H，s)，3.52(2H，t)，3.39(2H，t)，3.24-3.14(6H，m)，3.06-3.02(2H，m)，2.98-2.94(2H，m)，2.88-2.82(4H，m)，1.77(2H，d)，1.62(2H，s)。MS(多模式+)547.1[(M-鹽)+H]+實施例27N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例24的方法，使用3.38當量2-甲基苯乙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO)7.23-7.11(4H，m)，6.87(1H，t)，6.76(1H，t)，3.97-3.82(3H，m)，3.56-3.51(2H，m)，3.42-3.14(8H，m)，3.06(2H，s)，3.00-2.95(2H，m)，2.91-2.83(4H，m)，2.31(3H，d)，1.78(2H，s)，1.64(2H，s)。MS(多模式+)527.2[(M-鹽)+H]+實施例28N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)[2-(環戊基氨基)乙基][2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯通過實施例1步驟iii)的方法，使用環戊胺製備副標題化合物。1HNMRδ(DMSO)7.41-7.25(5H，m)，6.73(2H，m)，5.90(1H，m)，5.04(2H，m)，3.60(1H，m)，3.47-2.95(5H，m)，2.81-2.58(4H，m)，2.04-1.21(6H，m)。MS(APCI+)456[M+H]+ii){2-[丙烯醯基(環戊基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例28步驟i)製備的胺(0.88g)溶於二氯甲烷(20ml)，加入N，N-二異丙基乙胺(1.0g，1.35ml)，接著加入氯代三甲基矽烷(0.464g，0.54ml)，將混合物在室溫攪拌15分鐘。加入丙烯醯氯(0.195g，0.175ml)，將混合物繼續攪拌2小時。真空除去溶劑，將殘餘物溶於THF(10ml)，加入1M氫氧化鋰水溶液(5.8ml)，反應混合物攪拌3小時。反應混合物用2MHCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，先後用水、鹽水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發得到副標題化合物，為淺褐色膠狀物(0.82g)。1HNMRδ(DMSO)11.62(1H，m)，9.93(1H，m)，7.34(5H，m)，6.72(3H，m)，5.99(1H，m)，5.59(1H，m)，5.04(2H，m)，3.60(1H，m)，3.42(2H，m)，3.25-2.98(4H，m)，2.67(2H，m)，1.86-1.09(8H，m)。MS(APCI+)510[M+H]+iii)N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(1-環戊基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例28步驟ii)製備的丙烯醯胺與2當量4-氯苯乙胺使用實施例7步驟ii)的方法反應。將殘餘物溶於乙酸而不是二氯甲烷中進行溴化氫脫保護，得到標題化合物。1HNMRδ(DMSO)10.15(1H，s)，7.41(2H，m)，7.31(2H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，4.08(1H，m)，3.43(2H，t)，3.18(6H，m)，3.02(2H，t)，2.92(2H，t)，2.81(4H，m)，1.83(2H，m)，1.68(2H，m)，1.52(4H，m)。MS(多模式+)531.2[(M-鹽)+H]+實施例29N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例28的方法，使用2-氯苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)10.21(1H，s)，8.80(4H，s)，7.47(1H，m)，7.41(1H，m)，7.33(2H，m)，6.86(1H，m)，6.76(1H，m)，4.10(1H，m)，3.46(2H，t)，3.22(4H，m)，3.15(2H，t)，3.06(4H，m)，2.84(4H，m)，1.83(2H，m)，1.68(2H，m)，1.52(4H，m)。MS(多模式+)531.2[(M-鹽)+H]+實施例30N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例28的方法，使用3-氯苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)10.17(1H，s)，7.41-7.31(3H，m)，7.25(1H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，4.09(1H，m)，3.44(2H，t)，3.25(2H，t)，3.16(4H，m)，3.03(2H，t)，2.95(2H，t)，2.82(4H，m)，1.83(2H，m)，1.69(2H，m)，1.52(4H，m)。MS(多模式+)531.2[(M-鹽)+H]+實施例31N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例28的方法，使用(2S)-2-苯基丙胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.70-8.14(4H，m)，7.39-7.24(5H，m)，6.85(1H，m)，6.75(1H，m)，4.07(1H，m)，3.42(2H，t)，3.22(2H，t)，3.13(5H，m)，3.01(2H，t)，2.80(4H，m)，1.81(2H，m)，1.69(2H，m)，1.51(4H，m)，1.28(3H，d)。MS(多模式+)511.2[(M-鹽)+H]+實施例32N-環戊基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例28的方法，使用2-甲基-2-苯基丙胺。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.13(1H，s)，8.57(2H，s)，7.94(2H，s)，7.45(2H，m)，7.37(2H，m)，7.27(1H，m)，6.86(1H，m)，6.76(1H，m)，4.05(1H，m)，3.40(4H，m)，3.13(4H，m)，2.99(2H，m)，2.80(4H，m)，1.81(2H，m)，1.69(2H，m)，1.51(4H，m)，1.38(6H，s)。MS(多模式+)525.2[(M-鹽)+H]+實施例33N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例14的方法，使用2-(吡啶-2-基)-乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，8.94-8.63(4H，m)，8.53(1H，s)，7.83(1H，t)，7.40(1H，d)，7.36-7.32(1H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.59-3.47(3H，m)，3.26-3.11(8H，m)，3.06-2.98(2H，m)，2.87-2.77(4H，m)，1.82-1.02(10H，m)。MS(多模式+)512.2[(M-鹽)+H]+實施例34N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例14的方法，使用4-羥基苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.13(1H，s)，9.33(1H，s)，8.83-8.40(4H，m)，7.05(2H，d)，6.86(1H，d)，6.76(1H，d)，6.72(2H，d)，3.58-3.45(3H，m)，3.20-3.10(6H，m)，3.04-2.96(2H，m)，2.83-2.78(6H，m)，1.82-1.04(10H，m)。MS(多模式+)527.2[(M-鹽)+H]+實施例35N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(噻吩-2-基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例14的方法，使用2-(噻吩-2-基)乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.18-10.13(1H，m)，8.88-8.55(4H，m)，7.42(1H，dd)，7.01-6.98(2H，m)，6.88-6.85(1H，m)，6.77-6.74(1H，m)，3.58-3.46(3H，m)，3.29-3.12(8H，m)，3.03-2.97(2H，m)，2.85-2.78(4H，m)，1.81-1.04(10H，m)。MS(多模式+)517.2[(M-鹽)+H]+實施例36N-環庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例23步驟ii)製備的丙烯醯胺與3-氟苯乙胺使用實施例7步驟ii)的方法反應，得到標題化合物。1HNMR90℃δ(DMSO)7.39-7.33(1H，m)，7.12-7.02(3H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.73-3.66(1H，m)，3.52-3.47(2H，m)，3.28-2.74(14H，m)，1.75-1.45(12H，m)。MS(多模式+)543.2[(M-鹽)+H]+實施例37N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例23步驟ii)製備的丙烯醯胺與3-羥基苯乙胺鹽酸鹽使用實施例7步驟ii)的方法反應，但是向反應混合物加入3當量三乙胺，得到標題化合物。1HNMR90℃δ(DMSO)7.10(1H，t)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，6.68-6.65(3H，m)，3.73-3.67(1H，m)，3.51-3.48(2H，m)，3.22-2.82(14H，m)，1.76-1.46(12H，m)。MS(多模式+)541.2[(M-鹽)+H]+實施例38N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用1，1-二甲基-2-苯基乙胺，反應在65℃加熱180小時。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16-10.11(1H，m)，8.85-8.35(4H，m)，7.39-7.23(5H，m)，6.89-6.84(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.65-3.58(2H，m)，3.28-3.09(8H，m)，2.97-2.93(2H，m)，2.88-2.77(4H，m)，1.21(6H，s)，1.00-0.89(9H，m)。MS(多模式+)527.2[(M-鹽)+H]+實施例39乙酸3-[{N-[2-(4-氯苯基)乙基]-β-丙氨醯基}(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-2，2-二甲基丙基酯二(乙酸鹽)i){2-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯副標題化合物如下製備通過實施例1步驟iii)的方法，使用3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇。反應混合物使用吸附純化，再由SCX柱洗脫，然後經矽膠快速色譜法純化(使用10％0.880氨水乙醇溶液∶乙酸乙酯(2∶3)作為洗脫液)。1HNMRδ(DMSO)7.41-7.26(5H，m)，6.84-6.64(2H，m)，5.04(2H，d)，3.43-3.39(2H，m)，3.22-3.17(2H，m)，3.14-3.12(2H，m)，2.76-2.65(2H，m)，2.65-2.54(2H，m)，2.38-2.22(2H，m)，0.82-0.70(6H，m)。MS(APCI+)474[M+H]+ii)(3-氯-3-氧代丙基)[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酸苄基酯副標題化合物如下製備通過實施例5步驟ii)的方法，使用實施例3步驟i)製備的酸。iii)乙酸3-[{N-[2-(4-氯苯基)乙基]-β-丙氨醯基}(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-2，2-二甲基丙基酯二(乙酸鹽)將實施例39步驟i)製備的胺與實施例39步驟ii)製備的酸使用實施例6步驟iv)的方法反應。殘餘物經反相HPLC純化(20-60％乙腈的醋酸銨水溶液)，得到標題化合物。1HNMRδ(DMSO)7.30(2H，d)，7.22(2H，d)，6.77(1H，d)，6.65(1H，d)，3.81-3.64(2H，m)，3.37-3.11(4H，m)，2.80-2.56(10H，m)，2.00(3H，s)，1.86(6H，s)，0.95-0.76(6H，m)。MS(多模式+)591.2[(M-鹽)+H]+實施例40N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(3-羥基-2，2--二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(乙酸鹽)將實施例39步驟iii)製備的乙酸酯(50mg)溶於THF(2ml)和水(0.2ml)的混合物。加入氫氧化鋰單水合物(10.5mg)，反應混合物在室溫攪拌90分鐘。加入第二份氫氧化鋰單水合物(10.5mg)，接著加入甲醇(0.5ml)，反應混合物在室溫攪拌過夜。反應用乙酸猝滅，然後蒸發除去所有溶劑。殘餘物經反相HPLC純化(20-60％乙腈的醋酸銨水溶液)，得到標題化合物(8mg)。1HNMRδ(DMSO)7.30(2H，d)，7.22(2H，d)，6.77(1H，d)，6.66(1H，d)，2.96(2H，s)，2.76-2.53(10H，m)，1.88(6H，s)，0.82-0.72(6H，m)。MS(多模式+)549.2[(M-鹽)+H]+實施例41N1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)[2-(2，3-二氫-1H-茚-2-基氨基)乙基][2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例1步驟ii)製備的醛(4.2g)加至2-氨基茚滿鹽酸鹽(3.8g)和碳酸氫鈉(1.85g)在THF(80ml)和水(8ml)混合物中的混合物中，反應混合物在室溫攪拌15分鐘。先後加入氰基硼氫化鈉(1.4g)和乙酸(1.9ml)，將反應混合物繼續攪拌18小時。反應用碳酸氫鈉飽和水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取(x3)，鹽水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發。殘餘物經矽膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯∶二氯甲烷(50∶50)、再改為乙酸乙酯(100％)作為洗脫液)。殘餘物用乙酸乙酯研磨，所得到的白色固體過濾收集得到副標題化合物。1HNMR90℃δ(DMSO)9.72(1H，s)，7.62-7.54(5H，m)，7.48-7.41(4H，m)，6.96(1H，d)，6.90(1H，d)，5.31(2H，s)，4.24(1H，m)，3.72-3.62(5H，m)，3.56-3.45(3H，m)，3.26(2H)，2.95(2H，t)。ii){2-[丙烯醯基(2，3-二氫-1H-茚-2-基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例41步驟i)製備的胺與5當量三乙胺、4當量氯代三甲基矽烷和1當量丙烯醯氯使用實施例7步驟i)的方法反應。溫熱至室溫後，加入另外的2當量三乙胺和1.6當量氯代三甲基矽烷，將反應混合物攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃，加入0.3當量丙烯醯氯，將混合物攪拌並繼續溫熱至室溫2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，2MHCl水溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾並蒸發得到副標題化合物。1HNMR90℃δ(DMSO)7.34-7.28(5H，m)，7.16-7.11(4H，m)，6.72-6.67(2H，m)，6.09-6.06(2H，m)，5.55(1H，s)，5.01(2H，s)，4.84(1H，s)，4.04(1H，m)，3.48-3.46(1H，m)，3.35-3.34(2H，m)，3.22-3.02(3H，m)，2.89-2.84(2H，m)。2.73-2.66(3H，m)。iii)N1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例41步驟ii)製備的丙烯醯胺(190mg)溶於乙醇(20ml)，加入苯乙胺(50mg)，將混合物在50℃攪拌18小時。加入第二份苯乙胺(100mg)，將混合物在50℃繼續攪拌24小時。加入第三份苯乙胺(100mg)，將混合物在50℃繼續攪拌2天。真空除去溶劑，殘餘物經矽膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯(100％)、再改為15％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液)。殘餘物使用30wt％溴化氫的乙酸溶液(1ml)處理，將混合物在室溫攪拌2小時。向反應混合物中加入甲苯(1ml)，真空除去全部溶劑(x3)。殘餘物經反相HPLC純化(5-95％乙腈的TFA水溶液)得到標題化合物(26mg)。1HNMR90℃δ(DMSO)7.34-7.21(7H，m)，7.16-7.15(2H，m)，6.83(1H，d)，6.74(1H，d)，4.76(1H，m)，3.57(2H，t)，3.27-3.19(6H，m)，3.15-3.11(6H，m)，3.00-2.94(4H，m)，2.83(2H，t)。MS(多模式+)545.2[(M-鹽)+H]+實施例42N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例41步驟ii)製備的丙烯醯胺(200mg)溶於乙醇(15ml)，加入3-氯苯乙胺(160mg)，將混合物在室溫攪拌5天。真空除去溶劑，殘餘物經矽膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯(100％)、再改為1％0.880氨水和10％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液)。殘餘物使用30wt％溴化氫的乙酸溶液(3ml)處理，將混合物在室溫攪拌2小時。向反應混合物中加入甲苯(1ml)，真空除去全部溶劑(x3)。殘餘物經反相HPLC純化(5-95％乙腈的TFA水溶液)得到標題化合物(19mg)。1HNMR90℃δ(DMSO)7.34-7.27(3H，m)，7.21(3H，d)，7.14(2H，s)，6.81(1H，d)，6.72(1H，d)，4.73(1H，t)，3.55(2H，s)，3.21-3.11(12H，m)，2.51(2H，m)，2.95(2H，m)，2.80(2H，t)。MS(多模式+)579.2[(M-鹽)+H]+實施例43N1-(2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用3-甲氧基苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.18-10.12(1H，m)，8.89-8.47(4H，m)，7.28-7.22(1H，m)，6.88-6.80(4H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.75(3H，dd)，3.64-3.56(2H，m)，3.26-3.07(10H，m)，2.94-2.75(6H，m)，0.98-0.87(9H，m)。MS(多模式+)529.2[(M-鹽)+H]+實施例44N1-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用3-氟苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16-10.12(1H，m)，8.85-8.49(4H，m)，7.42-7.35(1H，m)，7.18-7.07(3H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.77-6.73(1H，m)，3.64-3.56(2H，m)，3.28-3.07(10H，m)，2.96(2H，t)，2.87-2.75(4H，m)，0.97-0.87(9H，m)。MS(多模式+)517.2[(M-鹽)+H]+實施例45N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(2-甲基-2-苯基丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]{2-[(2-甲基-2-苯基丙基)氨基]乙基}氨基甲酸苄基酯將實施例1步驟ii)製備的醛(2.0g)加至(2-甲基-2-苯基丙基)胺(1.54g)在THF(40ml)、水(9ml)和乙酸(592μl)的混合物中的溶液，反應混合物在室溫攪拌30分鐘。加入氰基硼氫化鈉(0.65g)，將反應混合物繼續攪拌18小時。反應用碳酸氫鈉飽和水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取(x3)，鹽水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發。殘餘物經矽膠快速色譜法純化(使用甲醇的二氯甲烷溶液(1、2、5、10％)作為洗脫液)，得到副標題化合物(1.65g)。MS(APCI+)520[M+H]+ii)N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(2-甲基-2-苯基丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例6步驟iv)的方法，使用實施例45步驟i)製備的胺和4當量氯代三甲基矽烷。加入第二份醯氯的二氯甲烷溶液，將混合物繼續攪拌3小時。反應混合物用甲醇稀釋後真空除去溶劑，再溴化氫脫保護。1HNMRδ(DMSO)11.75(1H，s)，10.18-10.13(1H，m)，8.76-8.48(4H，m)，7.44-7.16(10H，m)，6.82(1H，d)，6.77-6.73(1H，m)，3.53-3.46(2H，m)，3.25-2.71(16H，m)，1.39-1.26(6H，m)。MS(多模式+)561.2[(M-鹽)+H]+實施例46N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i){2-[丙烯醯基(4，4-二氟環己基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例4步驟i)製備的胺(1g)溶於THF(20ml)，加入N，N-二異丙基乙胺(0.779g，1.05ml)，接著加入丙烯醯氯(0.448g，0.402ml)，將反應混合物在室溫攪拌5小時。加入0.5M氫氧化鋰水溶液(9.89ml)，將混合物繼續攪拌20小時。混合物用2MHCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，鹽水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發。殘餘物經矽膠快速色譜法純化(使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)，得到副標題化合物，為白色固體(0.29g)。1HNMRδ(DMSO)7.42-7.26(5H，m)，6.78(1H，m)，6.69(1H，m)，6.26-5.64(3H，m)，5.06(2H，s)，3.41(2H，m)，3.20(2H，m)，3.05(1H，m)，2.70(2H，m)，2.51(2H，m)，2.07-1.87(4H，m)，1.81-1.45(4H，m)。MS(APCI+)560[M+H]+ii)N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用實施例46步驟i)製備的丙烯醯胺和2當量2-氯苯乙胺。真空除去溶劑，將殘餘物與乙腈和甲苯共沸。將殘餘物溶於乙酸而不是二氯甲烷中進行溴化氫脫保護，再與甲苯和乙腈共沸後經反相HPLC純化。1HNMRδ(DMSO)10.14(1H，s)，7.48(1H，m)，7.40(1H，m)，7.33(2H，m)，6.86(1H，m)，6.76(1H，m)，3.87(1H，m)，3.45(2H，t)，3.26-3.04(8H，m)，3.01(2H，t)，2.86(2H，t)，2.80(2H，t)，2.16-1.93(4H，m)，1.84-1.60(4H，m)。MS(多模式+)581.2[(M-鹽)+H]+實施例47N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例46步驟ii)的方法，使用3-氯苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)7.36(3H，m)，7.25(1H，m)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，6.54(2H，s)，3.85(1H，m)，3.43(2H，t)，3.26-3.16(4H，m)，3.12(2H，t)，3.01-2.89(4H，m)，2.84(2H，t)，2.79(2H，t)，2.72(2H，t)，1.81-1.60(4H，m)，2.14-1.92(4H，m)。MS(多模式+)581.2[(M-鹽)+H]+實施例48N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例46步驟ii)的方法，使用4-氯苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)10.15(1H，s)，7.41(2H，d)，7.30(2H，d)，6.86(1H，m)，6.76(1H，m)，3.85(1H，m)，3.44(2H，t)，3.20(2H，t)，3.19(2H，t)，3.13(2H，t)，3.07-2.77(6H，m)，2.72(2H，t)，2.12-1.91(4H，m)，1.84-1.60(4H，m)。MS(多模式+)581.2[(M-鹽)+H]+實施例49N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例46步驟ii)的方法，使用3，4-二氯苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)10.15(1H，s)，7.61(2H，m)，7.29(1H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，3.85(1H，m)，3.44(2H，t)，3.25(2H，t)，3.19(2H，t)，3.13(2H，t)，3.03-2.90(4H，m)，2.87-2.77(4H，m)，2.15-1.92(4H，m)，1.84-1.60(4H，m)。MS(多模式+)615.1[(M-鹽)+H]+實施例50N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例36的方法，使用3-氯苯乙胺。1HNMR90℃δ(DMSO)7.37-7.22(4H，m)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.73-3.67(1H，m)，3.47(2H，t)，3.27-2.95(12H，m)，2.83(2H，t)，1.74-1.45(12H，m)。MS(多模式+)559.2[(M-鹽)+H]+實施例51N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例36的方法，使用4-氯苯乙胺，反應混合物在50℃攪拌18小時後在室溫繼續攪拌3天，脫保護後與甲苯和甲醇共沸。1HNMR90℃δ(DMSO)7.37(2H，d)，7.29(2H，d)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.72-3.65(1H，m)，3.49(2H，t)，3.25-2.83(14H，m)，1.74-1.45(12H，m)。MS(多模式+)559.2[(M-鹽)+H]+實施例52N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(噻吩-2-基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例51的方法，使用2-(噻吩-2-基)乙胺。1HNMRδ(DMSO)7.36(1H，d)，6.99-6.97(2H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.73-3.66(1H，m)，3.49(2H，t)，3.28-2.83(14H，m)，1.75-1.47(12H，m)。MS(多模式+)531.2[(M-鹽)+H]+實施例53N1-環庚基-N3-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例37的方法，使用3，4-二氟苯乙胺鹽酸鹽，反應在60℃繼續攪拌18小時。將殘餘物溶於乙酸而不是二氯甲烷中進行溴化氫脫保護。1HNMRδ(DMSO)7.40(2H，m)，7.15(1H，m)，6.90(1H，m)，6.78(1H，m)，3.67(1H，m)，3.46(2H，t)，3.25-3.12(6H，m)，3.06(2H，t)，2.94(2H，t)，2.82(4H，m)，1.75-1.59(8H，m)，1.53-1.44(4H，m)。MS(多模式+)561.2[(M-鹽)+H]+實施例54N1-環庚基-N3-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例37的方法，使用{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基}胺鹽酸鹽。將殘餘物溶於乙酸而不是二氯甲烷中進行溴化氫脫保護。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.13(1H，s)，8.61(2H，bs)，8.54(2H，bs)，7.41(1H，m)，7.24(1H，t)，7.16(1H，m)，7.10(2H，m)，6.87(1H，m)，6.75(1H，m)，3.68(1H，m)，3.45(2H，t)，3.24-3.10(6H，m)，3.05(2H，bs)，2.96(2H，m)，2.81(4H，m)，1.75-1.60(8H，m)，1.49(4H，m)。MS(多模式+)591.2[(M-鹽)+H]+實施例55N1-環庚基-N3-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例54的方法，使用2，4-二氟苯乙胺鹽酸鹽。1HNMRδ(DMSO)7.42(1H，m)，7.23(1H，m)，7.09(1H，m)，6.89(1H，m)，6.77(1H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.21-3.12(6H，m)，3.06(2H，t)，2.96(2H，t)，2.82(4H，m)，1.75-1.60(8H，m)，1.47(4H，m)。MS(多模式+)561.2[(M-鹽)+H]+實施例56N1-環庚基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例54的方法，使用2，3-二氟苯乙胺鹽酸鹽。1HNMRδ(DMSO)7.33(1H，m)，7.21(2H，t)，6.90(1H，m)，6.78(1H，m)，3.67(1H，m)，3.46(2H，t)，3.26-3.12(6H，m)，3.05(4H，m)，2.81(4H，m)，1.73-1.60(8H，m)，1.49(4H，m)。MS(多模式+)561.2[(M-鹽)+H]+實施例57N3-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例54的方法，使用2-氯-4-氟苯乙胺鹽酸鹽。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.13(1H，s)，8.61(4H，bs)，7.47(2H，m)，7.25(1H，t)，6.87(1H，m)，6.76(1H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.20(6H，m)，3.05(4H，t)，2.83(4H，m)，1.76-1.60(8H，m)，1.48(4H，m)。MS(多模式+)577.2[(M-鹽)+H]+實施例58N1-環庚基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例37的方法，使用3，5-二氟苯乙胺鹽酸鹽。1HNMR90℃δ(DMSO)7.03-6.98(3H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.71-3.66(1H，m)，3.48(2H，t)，3.29-2.83(14H，m)，1.74-1.45(12H，m)。MS(多模式+)561.2[(M-鹽)+H]+實施例59N1-(1-金剛烷基甲基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i){2-[(1-金剛烷基甲基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例1步驟ii)的化合物(2.7g)製備的醛溶於THF(66.6ml)，加入水(13.3ml)，再先後加入1-金剛烷甲胺(2.3g)和乙酸(0.42ml)，將混合物攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(0.88g)，將混合物在室溫攪拌18小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，先後用水、鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾後蒸發。殘餘物吸附純化，然後由SCX柱洗脫，得到副標題化合物(3g)。MS(APCI+)536[M+H]+ii)N1-(1-金剛烷基甲基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例59步驟i)製備的胺(0.8g)溶於二氯甲烷(60ml)，加入氯代三甲基矽烷(0.54g)和三乙胺(0.51g)，將混合物在室溫攪拌90分鐘。加入實施例5步驟ii)製備的醯氯(1eq)，將混合物在室溫攪拌3小時。加入另一部分氯代三甲基矽烷(0.54g)和三乙胺(0.81g)，將混合物在室溫攪拌90分鐘。加入又一部分醯氯溶液(1eq)，將混合物在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯，用水、碳酸氫鈉飽和溶液、稀HCl水溶液和鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾後蒸發。殘餘物經矽膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)作為洗脫液)。殘餘物(0.18g)溶於乙酸(3.6ml)，加入30wt％溴化氫的乙酸溶液(1.8ml)，將混合物在室溫攪拌4小時。加入甲醇得到透明溶液，混合物使用反相HPLC純化(5-40％乙腈的TFA水溶液)，得到標題化合物(62mg)。1HNMRδ(DMSO)7.35(2H，t)，7.28(3H，d)，6.88(1H，d)，6.77(1H，m)，3.58(2H，m)，3.35(8H，m)，3.04(2H，s)，2.94(2H，t)，2.82(4H，m)，1.98(2H，bs)，1.92(1H，s)，1.69(3H，t)，1.61(3H，d)，1.53(4H，s)，1.49(2H，s)。MS(多模式+)577.2[(M-鹽)+H]+實施例60N1-(1-金剛烷基甲基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)N-[(苄氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-β-丙氨酸副標題化合物如下製備通過實施例3步驟i)的方法，使用3-氟苯乙胺。1HNMRδ(CDCl3)8.72(1H，bs)，7.34(3H，m)，7.20(3H，m)，6.96-6.77(3H，m)，5.15(1H，bs)，5.10(1H，bs)，3.82(2H，d)，3.49(4H，m)，2.58(2H，d)。MS(APCI-)344[M-H]-ii)(3-氯-3-氧代丙基)[2-(3-氟苯基)乙基]氨基甲酸苄基酯副標題化合物如下製備通過實施例5步驟ii)的方法，使用實施例60步驟i)的酸。產物醯氯直接用於接下來的步驟。iii)N1-(1-金剛烷基甲基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例59步驟ii)的方法，使用實施例60步驟ii)製備的醯氯，加入額外的1.3當量三乙胺，同時首次加入醯氯。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.15-10.13(1H，2xs)，7.38(1H，m)，7.12(3H，m)，6.86(1H，dd)，6.75(1H，dd)，3.58(2H，s)，3.10(12H，m)，2.81(4H，m)，1.98(2H，s)，1.92(1H，s)，1.72-1.49(12H，m)。MS(多模式+)595.3[(M-鹽)+H]+實施例61N1-(1-金剛烷基甲基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例60的方法，使用4-氟苯乙胺。在HPLC純化之前不加入甲醇。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16-10.14(1H，2xs)，8.53-8.56(3H，m)，7.31(2H，m，7.16(2H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.58(2H，m)，3.16(9H，m)，3.04(1H，s)，2.92(2H，t)，2.81(4H，m)，1.98(2H，s)，1.93(1H，s)，1.72-1.49(12H，m)。MS(多模式+)595.2[(M-鹽)+H]+實施例62N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-N1-(四氫-2H-噻喃-4-基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例6步驟iii)和iv)的方法，使用四氫-4H-噻喃-4-酮。在步驟iv)中，將產物進一步與乙醇(x2)和乙腈(x2)共沸。將殘餘物溶於乙醇，使用10％鈀-碳處理，在5bar的壓力對對混合物進行氫化18小時。過濾除去催化劑，真空除去溶劑。殘餘物隨後按照步驟iv)純化。MS(多模式+)529.2[(M-鹽)+H]+實施例63N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(1-丙基丁基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]{2-[(1-丙基丁基)氨基]乙基}氨基甲酸苄基酯副標題化合物如下製備通過實施例1步驟iii)的方法，使用4-庚胺。向反應混合物中加入乙酸，將混合物在室溫攪拌30分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉。反應在室溫攪拌過夜。處理後，殘餘物經矽膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯作為洗脫液)，再吸附，然後由SCX柱洗脫。將殘餘物溶於乙酸乙酯，先後用0.25MHCl水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾後蒸發。1HNMRδ(DMSO)7.41-7.27(5H，m)，6.82-6.64(2H，m)，5.10-4.99(2H，m)，3.41(2H，t)，3.20-3.07(2H，m)，2.77-2.64(2H，m)，2.58-2.52(2H，m)，2.43-2.27(1H，m)，1.35-1.13(8H，m)，0.92-0.74(6H，m)。MS(多模式+)486.2[M+H]+ii){2-[丙烯醯基(1-丙基丁基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例63步驟i)製備的胺與6當量三乙胺、5當量氯代三甲基矽烷和1.3當量丙烯醯氯使用實施例7步驟i)的方法反應。反應混合物用2MHCl水溶液而不是飽和碳酸氫鈉洗滌，使用乙酸乙酯作為快速色譜法純化的洗脫液，得到副標題化合物。1HNMRδ(DMSO)11.69-11.55(1H，m)，9.97-9.87(1H，m)，7.46-7.27(5H，m)，6.86-6.65(2H，m)，6.45-6.37(1H，m)，6.19-5.94(2H，m)，5.71-5.57(1H，m)，5.13-4.99(2H，m)，4.47-4.25(1H，m)，3.89-3.68(1H，m)，3.51-3.37(2H，m)，2.81-2.62(2H，m)，1.49-0.94(10H，m)，0.90-0.64(6H，m)。MS(APCI+)540[M+H]+iii)N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(1-丙基丁基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用實施例63步驟ii)製備的丙烯醯胺和3-氟苯乙胺。將反應溫度升至60℃，將反應混合物繼續攪拌24小時。反應體積濃縮至大約3ml，將混合物在60℃繼續攪拌3小時。反應混合物通過吸附純化，然後由SCX柱洗脫。將殘餘物溶於乙酸而不是二氯甲烷中進行溴化氫脫保護，與甲苯共沸後經反相HPLC純化。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17(1H，s)，8.80-8.57(2H，m)，7.43-7.34(1H，m)，7.20-7.05(3H，m)，6.87(1H，d)，6.76(1H，d)，3.69-3.58(1H，m)，3.46-3.35(2H，m)，3.31-3.12(6H，m)，3.05-2.91(4H，m)，2.88-2.70(4H，m)，1.50-1.37(4H，m)，1.31-1.11(4H，m)，0.93-0.81(6H，m)。MS(多模式+)545.2[(M-鹽)+H]+實施例64N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(1-丙基丁基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例63步驟iii)的方法，使用4-氟苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.74-8.52(2H，m)，7.34-7.28(2H，m)，7.21-7.13(2H，m)，6.87(1H，d)，6.75(1H，d)，3.71-3.32(5H，m)，3.27-3.11(4H，m)，3.03-2.89(4H，m)，2.86-2.70(4H，m)，1.50-1.37(4H，m)，1.31-1.11(4H，m)，0.93-0.81(6H，m)。MS(多模式+)545.2[(M-鹽)+H]+實施例65N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i){2-[丙烯醯基(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例39步驟i)製備的胺與6當量三乙胺、5當量氯代三甲基矽烷和1.5當量丙烯醯氯使用實施例7步驟i)的方法反應，反應混合物溫熱至室溫過夜。反應混合物用2MHCl水溶液而不是飽和碳酸氫鈉洗滌。將殘餘物溶於THF和水的混合物(10∶3)，加入氫氧化鋰單水合物(1.6eq)，將混合物在室溫攪拌2小時。加入乙酸(3.3eq)，反應蒸發至幹。橙色殘餘物經矽膠快速柱色譜法純化，使用乙酸乙酯∶THF(1∶1)加上數滴880氨水得到副標題化合物。1HNMRδ(DMSO)7.46-7.22(5H，m)，6.84-6.61(2H，m)，6.17-5.96(1H，m)，5.66-5.55(1H，m)，5.44-5.35(1H，m)，5.07-4.94(2H，m)，3.67-2.89(10H，m)，2.77-2.58(2H，m)，0.78(3H，s)，0.70(3H，s)。MS(多模式+)528.2[M+H]+ii)N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用實施例65步驟i)製備的丙烯醯胺和2-氯苯乙胺。溴化氫脫保護以後，反應混合物使用氫氧化鋰單水合物(6eq)在甲醇和水混合物(2∶1)中的溶液處理，將混合物在室溫攪拌3小時。加入過量的乙酸，反應混合物儲存於冷藏箱過周末。真空除去溶劑，殘餘物使用氫氧化鋰單水合物(6eq)在甲醇和水混合物(2∶1)中的溶液處理，將混合物在室溫攪拌過夜。加入過量的乙酸，反應混合物蒸發至幹，然後經反相HPLC純化(同實施例7ii))。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.12(1H，s)，8.61(2H，s)，7.50-7.28(4H，m)，6.88-6.82(1H，m)，6.78-6.72(1H，m)，3.62-3.42(12H，m)，3.20-3.09(4H，m)，2.87-2.77(4H，m)，0.90-0.79(6H，m)。MS(多模式+)549.2[(M-鹽)+H]+實施例66N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例65步驟ii)的方法，使用3-氯苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，8.99-8.41(4H，m)，7.47-7.17(4H，m)，6.91-6.81(1H，m)，6.80-6.71(1H，m)，3.76-3.52(12H，m)，3.26-3.08(2H，m)，2.97-2.93(2H，m)，2.87-2.79(4H，m)，0.94-0.74(6H，m)。MS(多模式+)549.2[(M-鹽)+H]+實施例67N3-[2-(2，3-二氯苯基)乙基]-N1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例65步驟ii)的方法，使用2，3-二氯苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，9.00-8.51(4H，m)，7.57(1H，s)，7.37(2H，s)，6.90-6.80(1H，m)，6.80-6.71(1H，m)，3.63-3.52(2H，m)，3.34-3.01(14H，m)，2.94-2.74(4H，m)，0.94-0.74(6H，m)。MS(多模式+)583.2[(M-鹽)+H]+實施例68N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用實施例12步驟i)製備的丙烯醯胺和4-甲氧基苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17-10.12(1H，m)，8.64-8.43(4H，m)，7.21-7.16(2H，m)，6.93-6.82(3H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.73(3H，s)，3.55-3.44(2H，m)，3.22-2.95(9H，m)，2.90-2.76(6H，m)，1.82-1.04(10H，m)。MS(多模式+)541[(M-鹽)+H]+實施例69N3-{2-[4-(氨磺醯基)苯基]乙基}-N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用實施例12步驟i)製備的丙烯醯胺和4-(2-氨基乙基)苯磺醯胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.18-10.12(1H，m)，8.91-8.53(4H，m)，7.63(4H，dd)，7.35(2H，s)，6.89-6.83(1H，m)，6.75(1H，d)，3.59-3.10(9H，m)，3.06-2.96(4H，m)，2.87-2.77(4H，m)，1.83-1.02(10H，m)。MS(多模式+)590[(M-鹽)+H]+實施例70N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用實施例12步驟i)製備的丙烯醯胺和2.5當量3-甲氧基苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.76-11.72(1H，m)，10.17-10.13(1H，m)，8.85-8.44(4H，m)，7.26(1H，t)，6.87-6.83(4H，m)，6.75(1H，d)，3.75(3H，s)，3.58-3.10(9H，m)，3.04-2.96(2H，m)，2.93-2.87(2H，m)，2.85-2.77(4H，m)，1.82-1.22(9H，m)，1.14-1.06(1H，m)。MS(多模式+)541.2[(M-鹽)+H]+實施例71N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用實施例12步驟i)製備的丙烯醯胺和2.5當量3-羥基苯乙胺鹽酸鹽，同時向反應混合物中加入2.5當量三乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.20-10.14(1H，m)，9.48-9.40(1H，m)，8.76-8.50(4H，m)，7.11(1H，t)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，6.68-6.64(3H，m)，3.58-3.44(3H，m)，3.23-3.10(6H，m)，3.04-2.97(2H，m)，2.88-2.76(6H，m)，1.81-1.22(9H，m)，1.14-1.03(1H，m)。MS(多模式+)527.4[(M-鹽)+H]+實施例72N3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)乙基]-N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例71的方法，使用2-(5-氯-噻吩-2-基)乙胺鹽酸鹽。1HNMRδ(DMSO)11.79-11.72(1H，m)，10.15-10.11(1H，m)，8.61-8.40(4H，m)，7.01(1H，d)，6.89-6.84(2H，m)，6.75(1H，d)，3.59-3.07(11H，m)，3.04-2.96(2H，m)，2.86-2.75(4H，m)，1.83-1.22(9H，m)，1.15-1.02(1H，m)。MS(多模式+)551[(M-鹽)+H]+實施例73N1-環己基-N3-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例71的方法，使用3，4-二氟苯乙胺鹽酸鹽。1HNMRδ(DMSO)11.80-11.71(1H，m)，10.11(1H，s)，8.60-8.37(4H，m)，7.46-7.36(2H，m)，7.17-7.11(1H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.77-6.73(1H，m)，3.58-3.10(9H，m)，3.02-2.90(4H，m)，2.84-2.75(4H，m)，1.83-1.24(9H，m)，1.15-1.01(1H，m)。MS(多模式+)547.2[(M-鹽)+H]+實施例74N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-羥基-2-苯基乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將實施例12步驟i)製備的丙烯醯胺(96mg)溶於乙醇(1.5ml)，加入(1S)-2-氨基-1-苯基乙醇(75mg)，將混合物在50℃攪拌18小時。真空除去溶劑，將殘餘物再次溶於98％甲酸(3ml)，在氮氣下劇烈攪拌。每隔15分鐘分份加入鈀黑(8×10mg)。反應混合物過濾後，用甲酸(1ml)洗滌，濾液在氮氣下劇烈攪拌。每隔15分鐘分份加入鈀黑(8×10mg)。反應混合物過濾後真空除去溶劑。殘餘物通過吸附純化，然後由SCX柱洗脫，再經反相HPLC純化(5-50％乙腈的TFA水溶液)得到標題化合物(40mg)。1HNMRδ(DMSO)11.77-11.72(1H，m)，10.15-10.10(1H，m)，8.76-8.34(4H，m)，7.42-7.31(5H，m)，6.89-6.83(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，6.22(1H，s)，4.93-4.86(1H，m)，3.60-2.96(11H，m)，2.88-2.77(4H，m)，1.83-1.02(10H，m)。MS(多模式+)527.2[(M-鹽)+H]+實施例75N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例74的方法，使用(1R)-2-氨基-1-苯乙醇。1HNMRδ(DMSO)11.76-11.70(1H，m)，10.18-10.12(1H，m)，8.86-8.35(4H，m)，7.43-7.29(5H，m)，6.89-6.83(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，6.25-6.20(1H，m)，4.95-4.86(1H，m)，3.60-2.96(11H，m)，2.89-2.77(4H，m)，1.83-1.02(10H，m)。MS(多模式+)527.2[(M-鹽)+H]+實施例76N3-[2-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)乙基]-N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用實施例12步驟i)製備的丙烯醯胺和3，4-亞甲二氧苯乙胺鹽酸鹽，同時向反應混合物中加入3當量三乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.17-10.11(1H，m)，8.86-8.41(4H，m)，6.89-6.82(3H，m)，6.78-6.69(2H，m)，5.99(2H，s)，3.57-2.93(11H，m)，2.89-2.71(6H，m)，1.83-1.00(10H，m)。MS(多模式+)555.2[(M-鹽)+H]+實施例77N3-[2-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺三(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用實施例12步驟i)製備的丙烯醯胺和1H-苯並咪唑-2-乙醯胺二鹽酸鹽，同時向反應混合物中加入3當量三乙胺。由於反應在50℃持續18小時後尚未完成，因此接著加入3當量三乙胺，將混合物在70℃攪拌18小時。反應混合物通過吸附純化，然後由SCX柱洗脫，再經反相HPLC純化。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.14(1H，s)，8.85-8.53(2H，m)，7.58(2H，dd)，7.24(2H，dd)，6.85(1H，d)，6.76(1H，q)，3.62-3.42(5H，m)，3.34-3.21(4H，m)，3.19-3.06(2H，m)，3.05-2.95(2H，m)，2.89-2.75(4H，m)，1.83-1.01(10H，m)。MS(多模式+)551.2[(M-鹽)+H]+實施例78N1-環己基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例76的方法，使用3，5-二氟苯乙胺鹽酸鹽。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17-10.11(1H，m)，8.85-8.48(4H，m)，7.18-7.02(3H，m)，6.88-6.83(1H，m)，6.75(1H，d)，3.59-3.10(9H，m)，3.04-2.94(4H，m)，2.86-2.76(4H，m)，1.83-1.02(10H，m)。MS(多模式+)547.2[(M-鹽)+H]+實施例79N1-環己基-N3-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例76的方法，使用2，5-二氟苯乙胺鹽酸鹽。反應混合物通過吸附純化，然後由SCX柱洗脫，再經反相HPLC純化。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.14-10.10(1H，m)，8.74-8.48(4H，m)，7.31-6.95(3H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.59-3.10(9H，m)，3.04-2.94(4H，m)，2.85-2.76(4H，m)，1.82-1.01(10H，m)。MS(多模式+)547.2[(M-鹽)+H]+實施例80N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(3，3，3-三氟丙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例76的方法，使用3，3，3-三氟丙胺鹽酸鹽。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17-10.12(1H，m)，8.83-8.56(4H，m)，6.89-6.83(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.59-3.06(9H，m)，3.04-2.96(2H，m)，2.87-2.65(6H，m)，1.82-1.01(10H，m)。MS(多模式+)503.2[(M-鹽)+H]+實施例81N1-環己基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用實施例12步驟i)製備的丙烯醯胺和2，3-二氟苯乙胺。反應混合物通過吸附純化，然後由SCX柱洗脫，再經反相HPLC純化。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.16-10.11(1H，m)，8.83-8.54(4H，m)，7.40-7.32(1H，m)，7.24-7.16(2H，m)，6.89-6.83(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.59-3.10(9H，m)，3.08-2.96(4H，m)，2.86-2.76(4H，m)，1.82-1.02(10H，m)。MS(多模式+)547.2[(M-鹽)+H]+實施例82N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)通過實施例36的方法，使用2-(3-三氟甲基苯基)乙胺製備標題化合物。1HNMRδ(DMSO))7.62-7.55(4H，m)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.72-3.67(1H，m)，3.47(2H，t)，3.30-2.82(14H，m)，1.76-1.46(12H，m)。MS(多模式+)593.2[(M-鹽)+H]+實施例83N1-環庚基-N3-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例54的方法，使用2，5-二氟苯乙胺鹽酸鹽。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.14(1H，s)，8.64(4H，s)，7.27(2H，m)，7.17(1H，m)，6.87(1H，m)，6.75(1H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.17(6H，m)，3.05(2H，s)，2.98(2H，t)，2.82(4H，m)，1.75-1.60(8H，m)，1.47(4H，m)。MS(多模式+)561.2[(M-鹽)+H]+實施例84N1-環庚基-N3-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例54的方法，使用2，6-二氟苯乙胺鹽酸鹽。1HNMRδ(DMSO)11.75(1H，m)，10.14(1H，m)，8.67(4H，m)，7.40(1H，m)，7.13(2H，m)，6.87(1H，m)，6.76(1H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.19(6H，m)，3.03(4H，m)，2.82(4H，m)，1.76-1.60(8H，m)，1.48(4H，m)。MS(多模式+)561.2[(M-鹽)+H]+實施例85N1-環庚基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例36的方法，使用3-甲基苯乙胺。將殘餘物溶於乙酸而不是二氯甲烷中進行溴化氫脫保護。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，m)，10.14(1H，m)，8.63(2H，s)，8.52(2H，s)，7.23(1H，m)，7.07(3H，m)，6.87(1H，m)，6.75(1H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.19(6H，m)，3.05(2H，s)，2.89(2H，m)，2.82(4H，m)，2.29(3H，s)，1.75-1.60(8H，m)，1.48(4H，m)。MS(多模式+)539.2[(M-鹽)+H]+實施例86N1-環庚基-N3-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例85的方法，使用3，4-二甲氧基苯乙胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，m)，8.64(2H，s)，8.48(2H，s)，6.91-6.85(3H，m)，6.79-6.74(2H，m)，3.75(3H，s)，3.72(3H，s)，3.68(1H，m)，3.45(2H，m)，3.18(6H，m)，3.05(2H，m)，2.84(6H，m)，1.72-1.60(8H，m)，1.47(4H，m)。MS(多模式+)585.2[(M-鹽)+H]+實施例87N1-環庚基-N3-[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例54的方法，使用7-(2-氨基乙基)-4-羥基-1，3-苯並噻唑-2(3H)-酮氫溴酸鹽。1HNMRδ(DMSO)6.89(2H，m)，6.78(2H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.16(6H，m)，3.06(2H，t)，2.84(6H，m)，1.75-1.60(8H，m)，1.48(4H，m)。MS(多模式+)614.2[(M-鹽)+H]+實施例88N1-環庚基-N3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例85的方法，使用2-(2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)乙胺。1HNMRδ(DMSO)6.89(1H，m)，6.77(4H，m)，4.21(4H，s)，3.67(1H，m)，3.45(2H，t)，3.16(6H，m)，3.05(2H，t)，2.82(6H，m)，1.75-1.60(8H，m)，1.48(4H，m)。MS(多模式+)583.2[(M-鹽)+H]+實施例89N3-[2-(3-氯-4-羥基苯基)乙基]-N1-環己基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用3-氯-4-羥基苯乙胺，同時向反應混合物中加入2當量三乙胺。將殘餘物溶於冰醋酸而不是二氯甲烷中進行溴化氫脫保護。1HNMRδ(DMSO)11.75-11.72(1H，m)，10.18-10.10(2H，m)，8.87-8.42(4H，m)，7.27-7.24(1H，m)，7.03(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.86(1H，d)，6.78-6.73(1H，m)，3.60-3.43(3H，m)，3.22-3.10(6H，m)，3.04-2.96(2H，m)，2.86-2.76(6H，m)，1.82-1.02(10H，m)。MS(多模式+)561.2[(M-鹽)+H]+實施例90N1-環辛基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)--N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)[2-(環辛基氨基)乙基][2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯副標題化合物如下製備通過實施例1步驟iii)的方法，使用環辛胺。1HNMRδ(DMSO)7.35(5H，m)，6.74(2H，m)，5.06(2H，m)，3.42(2H，t)，3.38-3.17(2H，m)，2.90(1H，m)，2.73(4H，m)，1.78-1.30(14H，m)。MS(APCI+)498[M+H]+ii){2-[丙烯醯基(環辛基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例90步驟i)製備的胺(0.2g)溶於THF(10ml)，加入N，N-二異丙基乙胺(0.28ml)和氯代三甲基矽烷(0.107ml)，將混合物在室溫攪拌1小時。加入丙烯醯氯，將混合物在室溫攪拌20小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾並蒸發得到副標題化合物。1HNMRδ(DMSO)7.43-7.32(5H，m)，6.77(1H，m)，6.70(1H，m)，6.40-5.25(3H，m)，5.08(2H，s)，3.42(2H，m)，3.30(2H，m)，3.24(1H，m)，3.15(1H，m)，3.05(1H，m)，2.71(2H，m)，1.73-0.83(14H，m)。MS(APCI+)552.2[M+H]+iii)N1-環辛基-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例7步驟ii)的方法，使用2當量3-羥基苯乙胺鹽酸鹽、5當量三乙胺，反應混合物加熱至60℃，持續48小時。將殘餘物溶於冰醋酸而不是二氯甲烷中進行溴化氫脫保護。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.13(1H，s)，9.43(1H，s)，8.59(2H，s)，8.44(2H，s)，7.12(1H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，6.67(3H，m)，3.76(1H，m)，3.49-3.33(2H，m)，3.16(6H，m)，3.06(2H，m)，2.82(6H，m)，1.79-1.43(14H，m)。MS(多模式+)555.2[(M-鹽)+H]+實施例91N1-(4，4-二甲基環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i){2-[(4，4-二甲基環己基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯副標題化合物如下製備通過實施例1步驟iii)的方法，使用1.5當量4，4-二甲基環己胺鹽酸鹽，同時加入1.5當量碳酸氫鈉。將混合物攪拌過夜。處理後，殘餘物經矽膠快速柱色譜法純化(使用10％1M甲醇氨水的二氯甲烷溶液)得到副標題化合物。1HNMRδ(DMSO)7.41-7.30(5H，m)，6.81-6.67(2H，m)，5.07(2H，m)，3.60(2H，m)，3.42(2H，t)，2.95-2.75(1H，m)，2.75-2.66(2H，m)，1.76(2H，m)，1.72(1H，m)，1.64(1H，m)，1.42-1.06(6H，m)，0.87(6H，m)。MS(APCI+)498[M+H]+ii){2-[丙烯醯基(4，4-二甲基環己基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯副標題化合物如下製備通過實施例90步驟ii)的方法，使用實施例91步驟i)製備的胺。1HNMRδ(DMSO)7.36(5H，m)，7.24(1H，m)，7.16(1H，m)，6.82-6.63(2H，m)，6.18-5.95(1H，m)，5.08(2H，m)，3.52-2.97(7H，m)，2.68(2H，m)，1.70-1.01(8H，m)，0.88(6H，m)。MS(APCI+)552.2[M+H]+iii)N1-(4，4-二甲基環己基)-N1-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羥基苯基)乙基]-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例90步驟iii)的方法，使用實施例91步驟ii)製備的丙烯醯胺。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.12(1H，s)，9.41(1H，s)，8.57(2H，s)，8.44(2H，s)，7.12(1H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，6.66(3H，m)，3.50(3H，m)，3.16(6H，m)，3.01(2H，m)，2.81(6H，m)，1.64(2H，m)，1.46(4H，m)，1.32(2H，m)，0.95(3H，s)，0.91(3H，s)。MS(多模式+)555.2[(M-鹽)+H]+實施例92N-環己基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)i)[2-(環己基{N-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-β-丙氨醯基}氨基)乙基][2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例12步驟i)製備的{2-[丙烯醯基(環己基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(0.33g)、三乙胺(0.176mL)和3，5-二氟苯乙胺鹽酸鹽(0.244g)在乙醇(3mL)中、60℃攪拌44小時。將混合物冷卻至室溫，用水猝滅(30mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾後真空蒸發。殘餘物通過矽膠快速色譜法純化，使用10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液。純餾分蒸發至幹得到副標題產物(0.35g)，為無色膠狀物。MSAPCI(+ve)681[M+H]+ii)N-環己基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)將溴化氫/乙酸(33％，2mL)加至步驟i)的氨基甲酸酯(0.350g)的乙酸(2mL)溶液中，將反應混合物攪拌1小時。溶液用叔丁基甲基醚(20mL)稀釋，所得到的沉澱濾出後，用更多叔丁基甲基醚(10mL)洗滌，乾燥得到粉紅固體。將固體漿化於乙醇(7.5mL)，過濾後乾燥得到標題產物(0.22g)，為白色固體。1HNMRδ(DMSO)10.07(1H，s)，7.14(1H，m)，7.07(2H，m)，6.88(1H，m)，6.75(1H，m)，3.55(1H，m)，3.48(2H，m)，3.29(2H，m)，3.15(4H，m)，3.00(4H，m)，2.83(4H，m)，1.79(2H，m)，1.70(2H，m)，1.63(1H，m)，1.56-1.23(4H，m)，1.10(1H，m)。實施例93N-環己基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)i)[2-(環己基{N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-β-丙氨醯基}氨基)乙基][2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將實施例12步驟i)製備的{2-[丙烯醯基(環己基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(0.33g)、2，3-二氟苯乙胺鹽酸鹽(0.244g)和三乙胺(0.176mL)溶於乙醇(3mL)，在60℃加熱48小時。將混合物冷卻至室溫，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾後真空蒸發得到副標題產物(0.420g)，為淺褐色膠狀物。MSAPCI(+ve)681[M+H]+ii)N-環己基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)將步驟(i)的氨基甲酸酯(0.4g)的乙酸(2mL)溶液使用溴化氫/乙酸(33％，2mL)處理，同時攪拌1小時。加入甲苯(10mL)，混合物真空蒸發，殘餘物經反相HPLC純化，使用0.2％TFA水溶液/乙腈作為洗脫液，純餾分真空蒸發。將固體殘餘物溶於乙醇(5mL)和乙腈(15mL)的混合物中，使用氫溴酸的乙腈水溶液(16％，1.8mL)處理。逐漸沉澱析出固體，用乙腈洗滌後漿化於乙醇中。固體過濾後，用少量乙醇洗滌並乾燥得到標題產物(0.036g)，為白色固體。1HNMRδ(DMSO)10.07(1H，s)，8.49(4H，m)，7.36(1H，m)，7.21(2H，m)，6.88(1H，m)，6.76(1H，m)，3.52(3H，m)，3.28-2.95(6H，m)，3.14(2H，m)，3.03(4H，m)，2.82(2H，m)，1.79(2H，m)，1.70(2H，m)，1.63(1H，m)，1.47(2H，m)，1.33(2H，m)，1.09(1H，m)MSAPCI(+ve)547[M+H]+實施例94N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)i)3-氯-3-氧代丙基(3，4-二氯苯乙基)氨基甲酸苄基酯3-((苄氧羰基)(3，4-二氯苯乙基)氨基)丙酸(0.5g)按照實施例1步驟iv)的步驟製備，只是使用2，3-二氯苯乙胺而不是苯乙胺，將其溶於二氯甲烷(10mL)，用草醯氯(0.132mL)和DMF(0.05mL)處理。反應在室溫攪拌直到氣體不再逸出，真空除去溶劑得到油狀物，其直接用於步驟ii)。ii){2-[{N-[(苄氧基)羰基]-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-β-丙氨醯基}(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯向冷卻後的實施例22步驟i)製備的[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基][2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯(2.5g)的二氯甲烷(40mL)溶液中先後加入三乙胺(2.95mL)和氯代三甲基矽烷(2.69mL)。反應攪拌30分鐘後，加入步驟i)的醯氯(2.198g)的二氯甲烷(20mL)溶液。反應攪拌2小時後，混合物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用水(150mL)和飽和碳酸氫鈉(150mL)洗滌，有機層用硫酸鈉乾燥，過濾後蒸發得到粗產物。將其通過矽膠快速色譜法純化後，乙酸乙酯洗脫。純餾分蒸發至幹得到副標題產物(3.10g)，為白色泡沫。1HNMR90℃δ(DMSO)7.43(1H，d)，7.39(1H，s)，7.35-7.26(10H，m)，7.13(1H，d)，6.72(1H，d)，6.67(1H，d)，5.06-5.00(4H，m)，3.84-3.78(2H，m)，3.50-3.14(13H，m)，2.82-2.77(2H，m)，2.73-2.67(2H，m)，2.58-2.53(2H，m)，1.68-1.58(2H，m)，1.44-1.36(2H，m)。iii)N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)向步驟ii)的產物(1g)的乙酸(5mL)溶液加入33％溴化氫的乙酸溶液(5mL)。反應在室溫攪拌2.5小時。反應混合物與甲苯混合後蒸發得到泡沫。加入更多的甲苯，蒸發得到固體。該固體由乙醇重結晶得到白色固體，在50℃真空乾燥過夜得到標題產物(370mg)。1HNMRδ(DMSO)11.81-11.65(1H，m)，10.06(1H，m)，8.81-8.38(4H，m)，7.58-7.53(2H，m)，7.30(1H，dd)，6.89(1H，d)，6.77(1H，d)，3.95-3.90(3H，m)，3.57(2H，d)，3.46-3.37(2H，m)，3.29-3.13(6H，m)，3.10-3.01(4H，m)，2.98-2.89(4H，m)，1.84-1.61(4H，m)。CHNS理論值C43.62％H4.88％N7.54％S4.31％實測值C42.64％H4.77％N7.59％S4.30％實施例95N-環庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)i)[2-(環庚基{N-[2-(3-氟苯基)乙基]-β-丙氨醯基}氨基)乙基][2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將2-(3-氟苯基)乙胺(0.573mL)加至實施例23步驟ii)製備的{2-[丙烯醯基(環庚基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(0.786g)的乙醇(15mL)溶液中。所得到的溶液在50℃攪拌32小時。真空除去揮發物，粗產物通過矽膠快速色譜法純化，洗脫梯度為0.5∶0.5∶19至1∶7∶13的7MNH3的甲醇溶液∶乙醇∶乙酸乙酯。純餾分蒸發至幹得到副標題產物(0.759g)，為淺黃色泡沫。1HNMR90℃δ(DMSO)δ7.38-7.24(6H，m)，7.03-6.98(2H，m)，6.93(1H，td)，6.74(1H，d)，6.68(1H，d)，5.07(2H，s)，3.72-3.64(1H，m)，3.44(2H，t)，3.23-2.71(14H，m)，1.61-1.36(12H，m)。MSAPCI(+ve)677[M+H]+ii)N-環庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)在0℃，將溴化氫(33％乙酸溶液)(2.031mL)加至步驟i)的產物(0.759g)的乙酸(3mL)溶液中。所得到的溶液在室溫攪拌2小時，然後加入叔丁基甲基醚(10mL)，將混合物攪拌10分鐘。形成膠狀固體，過濾後用叔丁基甲基醚研磨(4×5mL)形成極淺橙色固體(0.888g)，將其由熱乙醇(～12mL)重結晶。白色結晶放置4小時，過濾後乾燥得到標題產物(0.475g)。1HNMR90℃δ(DMSO)7.37(1H，q)，7.14-7.10(2H，m)，7.07-7.03(1H，m)，6.88(1H，d)，6.75(1H，d)，3.74-3.68(1H，m)，3.53-3.49(2H，m)，3.28-2.84(14H，m)，1.78-1.46(12H，m)。實施例96N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)i){3-[環己基(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基}[2-(3-氟苯基)乙基]氨基甲酸苄基酯N-[(苄氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-β-丙氨酸(5g)按照實施例1步驟iv)的步驟製備，只是使用3-氟苯乙胺替代苯乙胺，將其在氮氣下攪拌溶於二氯甲烷(50mL)，歷時10分鐘先後逐滴加入二甲基甲醯胺(2滴)和草醯氯(1.64mL)。將混合物在室溫攪拌1小時，真空濃縮後再次溶於二氯甲烷(25mL)。在0℃、氮氣下，將溶液逐滴加至預先形成的N-(2，2-二甲氧基乙基)環己胺(2.71g)和三乙胺(3.0mL)在二氯甲烷(25mL)的混合物中。混合物在0℃攪拌1小時，然後加入水(25mL)，分離各層。有機層用2M鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌，然後乾燥(MgSO4)、過濾並蒸發，得到副標題化合物(7.45g)，為油狀物。1HNMRδ(DMSO)7.35(5H，s)，7.25-7.15(1H，m)，7.02-6.76(3H，m)，5.12(2H，d)，4.62-4.52(1H，m)，4.39-4.26(0.5H，m)，4.23-4.09(0.5H，m)，3.59-3.46(4H，m)，3.38(6H，s)，3.35-3.23(2H，m)，2.92-2.45(4H，m)，1.88-0.99(10H，m)。MSAPCI(+ve)515[M+H]+ii){3-[環己基(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}[2-(3-氟苯基)乙基]氨基甲酸苄基酯將對甲苯磺酸單水合物(10.4g)加至步驟i)的產物(9.4g)的二氯甲烷(94mL)溶液。將混合物在室溫攪拌40分鐘，加入碳酸氫鈉(4.6g)的飽和水(100mL)溶液。分離各層，有機相用碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)和水(50mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾後濃縮。所得到的油狀物再次溶於N-甲基吡咯烷酮(30mL)，然後加至7-(2-氨基乙基)-4-羥基-1，3-苯並噻唑-2(3H)-酮氫溴酸鹽(6.0g)和三乙胺(2.9mL)的N-甲基吡咯烷酮(30mL)和水(3mL)的溶液中。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(6.0g)，將混合物在室溫攪拌3小時，然後傾入水(600mL)，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。有機層用氯化鈉水溶液(100mL)洗滌。由有機層沉澱析出固體，部分真空濃縮，沉澱通過過濾收集後用乙酸乙酯洗滌，得到副標題化合物(7.7g)，為無色固體。1HNMRδ(DMSO)δ7.41-7.24(5H，m)，7.10-6.93(3H，m)，6.86(1H，d)，6.77(1H，m)，5.05(2H，d)，3.63-3.26(8H，m)，3.13-3.01(2H，m)，2.99-2.76(6H，m)，2.62-2.52(1H，m)，1.79-0.95(10H，m)MSAPCI(+ve)663[M+H]+iii)N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)向在室溫攪拌後的步驟ii)的產物(1g)的乙酸(3mL)溶液中加入氫溴酸的乙酸溶液(33％，3mL)。將混合物攪拌80分鐘後加入叔丁基甲基醚(8mL)。將混合物攪拌5分鐘後過濾，用叔丁基甲基醚(8mL)洗滌。通過由熱乙醇(20mL)重結晶純化，得到標題化合物(0.82g)，為固體。1HNMRδ(DMSO)11.72(1H，s)，10.08(1H，s)，8.60(4H，s)，7.39(1H，q)，7.22-7.03(3H，m)，6.88(1H，d)，6.81-6.72(1H，m)，3.65-3.47(3H，m)，3.32-3.08(6H，m)，3.07-2.95(4H，m)，2.94-2.81(4H，m)，1.76(3H，t)，1.68-1.22(5H，m)，1.19-1.02(2H，m)MSAPCI(+ve)529[M+H]+實施例97N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(D-扁桃酸鹽)將部分實施例96的二(氫溴酸鹽)懸浮於四氫呋喃和水(5∶1)中，使用飽和碳酸氫鈉(3moleq)的水溶液處理，將混合物攪拌15分鐘。真空除去四氫呋喃，加入氯化鈉，混合物用氯仿萃取。合併的有機餾分用氯仿萃取。合併後的有機餾分用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾後使用D-扁桃酸(3moleq)的乙腈(40mL)溶液處理。將混合物攪拌2小時，過濾後用乙腈洗滌並乾燥得到標題化合物，為無色固體。1HNMRδ(DMSO)7.40(4H，d)，7.38-7.14(7H，m)，7.05(3H，t)，6.82-6.67(2H，m)，4.75-4.69(2H，m)，4.10-3.97(0.5H，m)，3.53-3.44(0.5H，m)，3.35-3.22(2H，m)，3.07-2.97(4H，m)，2.92-2.73(6H，m)，2.72-2.61(4H，m)，1.78-1.69(2H，m)，1.65-1.55(2H，m)，1.52-1.17(5H，m)，1.13-1.00(1H，m)。MSAPCI(+ve)529[M+H]+實施例98N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)i){3-[(2-{[(苄氧基)羰基][2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)(環庚基)氨基]-3-氧代丙基}(2-苯基乙基)氨基甲酸苄基酯將氯代三甲基矽烷(1.323mL)加至冷卻後的(0℃)實施例23步驟i)製備的2-(環庚基氨基)乙基(2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫苯並[d]噻唑-7-基)乙基)氨基甲酸苄基酯(1.260g)和三乙胺(1.81mL)的二氯甲烷(35mL)溶液中。反應混合物在室溫攪拌2小時後加入實施例5步驟ii)製備的3-氯-3-氧代丙基(苯乙基)氨基甲酸苄基酯(0.991g)的二氯甲烷(10mL)溶液。反應混合物在室溫攪拌4小時後，用乙酸乙酯稀釋，用2M鹽酸(x2)和飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，用水和飽和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾後蒸發。粗產物經矽膠快速色譜法純化(Biotage)，洗脫梯度1-6％甲醇的二氯甲烷溶液。含有產物的餾分蒸發至幹得到產物，為黃色泡沫(1.416g)。該產物直接用於接下來的步驟中。ii)N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(氫溴酸鹽)在0℃，將溴化氫(33％乙酸溶液)(0.54mL)加至步驟i)的產物(0.238g)的乙酸(0.8mL)溶液中。所得到的溶液在室溫攪拌2小時後加入叔丁基甲基醚(3mL)，將混合物攪拌10分鐘。形成膠狀固體後濾出，用叔丁基甲基醚研磨(4×3mL)形成淺橙色固體(0.888g)。固體在45℃乾燥1小時後由熱乙醇(～3mL)重結晶得到標題產物，為白色固體(0.040g)。1HNMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.10-10.08(1H，m)，8.72-8.39(4H，m)，7.38-7.25(5H，m)，6.91-6.86(1H，m)，6.77-6.74(1H，m)，3.73-3.65(1H，m)，3.49-2.80(16H，m)，1.80-1.46(12H，m)。MSAPCI(+ve)525[M+H]+實施例99N-環庚基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(苯甲酸鹽)將部分按照實施例98製備的二(氫溴酸鹽)懸浮於四氫呋喃和水(5∶1)中，使用飽和碳酸氫鈉(3moleq)的水溶液處理，將混合物攪拌30分鐘。混合物用2-甲基四氫呋喃稀釋後分離水層。有機層蒸發後，將殘餘物溶於2-甲基四氫呋喃，用水洗滌，硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘固體用乙腈漿化24小時，通過過濾收集固體游離鹼。將該固體游離鹼溶於甲醇，使用苯甲酸(2.1moleq)處理。所得到的溶液加熱至45℃，用乙腈稀釋直到油狀物沉澱析出。加入二(苯甲酸鹽)的晶種，將混合物在45℃加熱～1小時。形成稠沉澱物，在室溫攪拌2天。通過過濾收集沉澱，用冰冷的MeCN/10％MeOH洗滌後，在40℃真空乾燥2小時得到標題化合物，為無色固體。1HNMRδ(DMSO)7.93(4H，d)，7.53-49(2H，m)，7.41(4H，m)，7.29-7.22(5H，m)，6.82(2H，m)，6.71(2H，m)，4.0(0.5H，m)，3.65(0.5H，m)，3.27(2H，m)，2.98(2H，m)，2.9-2.6(6H，m)，2.51-2.49(6H，m)，1.69-1.41(6H，m)。MSAPCI(+ve)525[M+H]+實施例100N-苄基-4-[2-({3-[環庚基(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲醯胺二(三氟乙酸鹽)i)4-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯甲酸將氫氧化鈉(0.398g)的水(5mL)溶液加至攪拌後的4-(2-氨基乙基)-苯甲酸鹽酸鹽(0.822g)的1，4-二氧雜環己烷(10mL)溶液中。混合物均勻後將其冷卻(0℃)，加入Boc-酸酐(1.196g)。反應混合物在室溫攪拌18小時，然後部分真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋。加入2M鹽酸水溶液直到溶液pH為1，然後分離各層，水層再用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後乾燥(Na2SO4)，揮發物蒸發得到白色固體(0.762g)，其直接用於接下來的步驟中沒有進一步純化。1HNMRδ(DMSO)7.85(2H，d)，7.30(2H，d)，6.89(1H，t)，3.16(2H，q)，2.76(2H，t)，1.35(9H，s)。ii)[2-(4-苄基氨甲醯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯將4-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯甲酸(0.307g)溶於甲醇(5mL)，使用二乙基異丙胺(0.605mL)和苄胺(0.379mL)處理。混合物冷卻(0℃)後，分份加入HATU(1.32g)。反應混合物在室溫攪拌48小時，然後部分真空蒸發，在2M鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。有機層進一步用鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後乾燥(Na2SO4)並濃縮得到無色油狀物(＞0.41g)，其直接用於接下來的步驟中沒有進一步純化。iii)4-(2-氨基乙基)-N-苄基苯甲醯胺鹽酸鹽通過將乙醯氯(0.411mL)加至冷卻後的(0℃)甲醇(5mL)中，溶液攪拌1小時，製備得到甲醇鹽酸。隨後將其加至冷卻後的(0℃)步驟ii)的[2-(4-苄基氨甲醯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.41g)的甲醇(5mL)溶液，反應混合物攪拌1.5小時後真空濃縮得到淺黃色固體。該產物直接用於接下來的步驟中。iv){2-[[N-(2-{4-[(苄氨基)羰基]苯基}乙基)-β-丙氨醯基](環庚基)氨基]乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯將三乙胺(0.9mL)和乙醇(4mL)加至粗產物4-(2-氨基乙基)-N-苄基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.336g)中，然後蒸發除去揮發物。將所得到的固體和實施例23步驟ii)的丙烯醯胺(0.15g)懸浮於乙醇(4mL)，加入三乙胺(0.156mL)。反應混合物在55℃加熱32小時，然後冷卻並蒸發除去揮發物。粗混合物首先通過SCX柱純化，再通過快速色譜法純化(Isolute，1∶3∶16至1∶7∶127MNH3的甲醇溶液∶乙醇∶乙酸乙酯)，得到為黃色油狀物的產物(42mg)。MSAPCI(+ve)792[M+H]+v)N-苄基-4-[2-({3-[環庚基(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲醯胺將步驟iv)的產物(0.106g)溶於二氯甲烷(1.5mL)，冷卻至0℃。逐滴加入氫溴酸的乙酸溶液(33％，0.6mL)。反應混合物攪拌2小時後濃縮，與甲苯(x3)和甲醇(x3)共沸。粗產物經反相HPLC純化(75-5％0.2％TFA的乙腈水溶液)得到產物，為白色固體(0.027g)。1HNMR90℃δ(DMSO)8.70(1H，t)，7.86(2H，d)，7.37-7.20(7H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，4.48(2H，d)，3.72-3.67(1H，m)，3.48(2H，t)，3.29-2.82(14H，m)，1.76-1.45(12H，m)。MSAPCI(+ve)658[M+H]+實施例101N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基](2-{[(1R)-1-甲基戊基]氨基}乙基)氨基甲酸苄基酯將實施例1步驟ii)的醛(0.5g)和1(R)-甲基戊胺(0.197g)溶於THF(20mL)和水(2mL)的混合物中，攪拌30分鐘。加入乙酸(0.111mL)，將混合物攪拌15分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉(0.122g)，將混合物繼續攪拌20小時。反應用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾後真空蒸發。殘餘物經快速柱色譜法純化(用10％(1MNH3∶甲醇)/二氯甲烷洗脫)，得到副標題化合物(0.25g)，為無色膠狀物。1HNMRδ(DMSO)7.34(5H，m)，6.73(2H，m)，5.06(2H，m)，3.43(2H，t)，3.32(2H，m)，3.09-2.77(3H，m)，2.70(2H，m)，2.43(2H，m)，1.61-0.99(7H，m)，0.87(3H，m)。MSAPCI(+ve)472[M+H]+ii)N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將步驟i)的胺(0.12g)溶於二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.076mL)，接著加入實施例2步驟v)的醯氯(0.135g)，攪拌20小時。加入1MNH3/甲醇(2mL)，將混合物攪拌30分鐘，然後用水猝滅，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾後真空蒸發。將殘餘物溶於乙酸(1mL)，加入氫溴酸的乙酸溶液(33％，1mL)，將混合物攪拌1小時。加入甲苯，混合物真空蒸發，再次溶於乙腈，加入甲苯，再次真空蒸發。殘餘物經反相HPLC純化，用TFA水溶液/乙腈洗脫得到標題化合物(0.07g)，為白色固體。1HNMRδ(DMSO)10.14(1H，s)，8.74-8.46(4H，m)，7.34(2H，m)，7.27(3H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，3.80(1H，m)，3.49(2H，m)，3.36(6H，m)，3.02(2H，m)，2.93(2H，m)，2.79(4H，m)，1.47(2H，m)，1.35-1.17(4H，m)，1.15(3H，d)，0.88(3H，t)。MSAPCI(+ve)513[M+H]+實施例102N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1S)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物按照實施例98的步驟製備，只是在步驟i)中使用1(S)-甲基戊胺，得到為白色固體的產物。1HNMRδ(DMSO)10.17(1H，s)，7.34(2H，m)，7.27(3H，m)，6.87(1H，m)，6.76(1H，m)，3.80(1H，m)，3.49(2H，m)，3.18(6H，m)，3.03(2H，m)，2.94(2H，m)，2.80(4H，m)，1.46(2H，m)，1.33-1.15(4H，m)，1.15(3H，d)，0.88(3H，t)。MSAPCI(+ve)513[M+H]+實施例103N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物如下製備通過實施例15的方法，只是使用2-氟苯乙胺，得到白色固體。1HNMRδ(DMSO)11.73(1H，s))，10.21-10.15(1H，m)，8.98-8.62(4H，m)，7.39-7.30(2H，m)，7.24-7.16(2H，m)，6.89-6.84(1H，m)，6.78-6.74(1H，m)，3.60-2.95(13H，m)，2.87-2.77(4H，m)，1.82-1.03(10H，m)。MSAPCI(+ve)529[M+H]+實施例104N-環庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)i)[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基](1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸苄基酯將碳酸氫鈉(1.16g)加至7-(2-氨基-乙基)-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮氫溴酸鹽(4.0g)的水(30mL)和THF(60mL)溶液中，將混合物攪拌15分鐘。加入乙酸(1.57mL)，接著加入1，1-二甲氧基丙酮(1.98mL)，將混合物攪拌30分鐘。反應隨後用冰冷卻，歷時10分鐘分份加入氰基硼氫化鈉(1.73g)。反應混合物攪拌3天，然後加入EtOAc(100mL)和NaHCO3(3.46g)的水(50mL)溶液，將混合物劇烈攪拌。加入氯甲酸苄基酯(1.45mL)，3小時後接著加入一部分氯甲酸苄基酯(0.725mL)。2小時後分離有機相，先後用水、0.1MHCl、水和鹽水洗滌。所得到的溶液蒸發後，將殘餘物再次溶於丙酮(75mL)，加入2MHCl(50mL)，將混合物攪拌2天。蒸發除去丙酮，水溶液用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥後蒸發得到白色泡沫(5g)。LC-MS顯示主要成分為所需要醛和相應水合物的混合物(M+H419/401)。該粗產物直接用於接下來的步驟中。ii)[2-(環庚基氨基)-1-甲基乙基][2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯向[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基](1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸苄基酯(2.5g)的THF(60mL)和水(10mL)的溶液中加入環庚胺(1.59mL)。反應放置攪拌30分鐘，然後加入乙酸(0.714mL)，反應再攪拌30分鐘。加入氰基硼氫化鈉(0.784g)，在室溫攪拌過夜。加入飽和NaHCO3，將反應混合物攪拌15分鐘，然後用EtOAc(100mL)稀釋。分離各相，水相用EtOAc萃取，合併後的有機相用鹽水洗滌，乾燥後蒸發得到油狀物(5g)。將該油狀物吸收在MeOH中，應用至SCX柱(預先用MeOH潤溼)，然後用MeOH洗滌，MeOH-10％0.880氨水洗脫。蒸發得到紅色泡沫，將其溶於EtOAc，用0.25MHCl、NaHCO3溶液洗滌，乾燥後蒸發得到副標題產物，為黃色泡沫(460mg)。1HNMRδ(DMSO)7.44-7.28(m，5H)，6.82-6.61(m，2H)，5.15-5.08(m，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.28-3.18(m，2H)，2.77-2.65(m，2H)，2.55-2.40(m，4H)，1.75-1.59(m，2H)，1.60-1.37(m，7H)，1.36-1.12(m，5H)，1.07-0.97(m，3H)。MSAPCI(+ve)498[M+H]+iii){2-[丙烯醯基(環庚基)氨基]-1-甲基乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯向[2-(環庚基氨基)-1-甲基乙基][2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(0.46g)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙胺(0.773mL)和氯化三甲基矽烷(0.586mL)，將混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物用冰冷卻，加入丙烯醯氯(0.0976mL)。混合物緩慢溫熱至室溫，用CH2Cl2稀釋，用2MHCl和鹽水洗滌。乾燥後蒸發得到橙色泡沫(470mg)，其直接用於接下來的步驟中。MSAPCI(+ve)552[M+H]+iv)N-環庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)將{2-[丙烯醯基(環庚基)氨基]-1-甲基乙基}[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(0.235g)溶於無水乙醇(10mL)，使用3-氟苯乙胺(0.166mL)在50℃處理過夜。反應溫度升至60℃，反應繼續放置24h。部分蒸發除去溶劑至更小體積(～3mL)，在60℃繼續加熱3h。混合物冷卻後應用至SCX柱，用乙醇充分洗滌，然後用MeOH/10％0.880氨水洗脫。蒸發得到褐色油狀物(270mg)。在氮氣、室溫和黑暗下，將該油狀物溶於1∶1HBr-AcOH和AcOH的混合物(2mL)中。1.5h後，反應用甲苯稀釋並蒸發。殘餘油狀物經HPLC純化後得到純餾分，蒸發後與甲苯共沸，再次溶於CH2Cl2，蒸發後高真空乾燥得到標題產物，為透明膠狀物(56mg)。1HNMRδ(DMSO)11.73(s，1H)，10.16(s，1H)，8.78-8.43(m，4H)，7.42-7.35(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.21-7.04(m，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，3.74-2.75(m，16H)，1.86-1.38(m，12H)MSAPCI(+ve)557[M+H]+實施例105N-環己基-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨醯胺二(三氟乙酸鹽)標題化合物按照實施例104的步驟製備，只是在步驟ii)中使用環己胺，在步驟iv)中使用苯乙胺，得到為無色泡沫的產物(0.034g)。1HNMRδ(DMSO)11.73(s，1H)，10.16(s，1H)，8.73-8.43(m，4H)，7.38-7.30(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.20-7.11(m，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，4.17-3.66(m，3H)，3.61-3.49(m，2H)，3.46-3.30(m，2H)，3.29-3.03(m，6H)，2.99-2.71(m，6H)，1.86-1.68(m，3H)，1.67-1.55(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.22-1.06(m，3H)。MSAPCI(+ve)525[M+H]+生物測定腎上腺素能β2介導的cAMP生成細胞製備在培養箱中，在37℃和5％CO2下，H292細胞在225cm2燒瓶中在包含10％(v/v)FBS(胎牛血清)和2mML-穀氨醯胺的RPMI培養基中生長。實驗方法通過用AccutaseTM細胞脫附溶液處理15分鐘，使附著的H292細胞從組織培養燒瓶脫離。在加溼培養箱中，在37℃和5％CO2下，將燒瓶孵育15分鐘。以0.05×106個細胞/mL，將脫附的細胞重新懸浮在RPMI培養基(包含10％(v/v)FBS和2mML-穀氨醯胺)中。以5000細胞/100μl的濃度加至組織培養處理96孔板的每個孔中，在加溼培養箱中，在37℃和5％CO2下，將細胞孵育過夜。將培養基取出，細胞用100μl測定緩衝液洗滌兩次，用50μl測定緩衝液(包含10mMHEPESpH7.4和5mM葡萄糖的HBSS溶液)置換。在室溫，將細胞放置20分鐘，在此之後，添加25μl的咯利普蘭(在包含2.4％(v/v)二甲基亞碸的測定緩衝液中製成1.2mM)。將細胞與咯利普蘭一起孵育10分鐘，在此之後，添加試驗化合物，在室溫將細胞孵育60分鐘。測定液中最終的咯利普蘭濃度為300μM，最終的載體濃度為1.6％(v/v)二甲基亞碸。反應通過除去上清液來停止，用100μl測定緩衝液洗滌一次，用50μl細胞溶解緩衝液置換。將細胞單層冷凍於-80℃，保持30分鐘(或過夜)。AlphaScreenTMcAMP檢測使用AlphaScreenTM方法學，測定細胞溶解物中cAMP(環腺苷酸)的濃度。在板振蕩器上，使冷凍的細胞板解凍20分鐘，然後將10μl的細胞溶解物轉移至96-孔白色板。將40μl與生物素化cAMP一起預孵育的混合的AlphaScreenTM檢測珠子加至每個孔，將板在室溫避光孵育10小時。按照製造商所推薦的設置，使用EnVision分光光度計(Perkin-ElmerInc.)，測量AlphaScreenTM信號。通過參考在相同實驗中使用標準cAMP濃度來確定的校正曲線，確定cAMP濃度。構建激動劑的濃度響應曲線，將數據擬合成四參數對數方程式，以確定pEC50和內在活性。在每個實驗中，將內在活性表達成對福莫特羅而確定的最大活性的分數。本發明化合物的結果顯示於表1中。選擇性測定腎上腺素能α1D膜製備膜從表達重組人α1D受體的人胚腎293(HEK293)細胞來製備。將這些膜稀釋在測定緩衝液(50mMHEPES，1mMEDTA，0.1％明膠，pH7.4)中，使最終的膜濃度能在最大和最小特異性結合之間提供明顯窗口(clearwindow)。實驗方法測定在U形底的96孔聚丙烯板中進行。將10μl[3H]-哌唑嗪(0.3nM最終濃度)和10μl的試驗化合物(10×最終濃度)加至每個試驗孔。對於每塊測定板，就在存在10μl載體(10％(v/v)DMSO的測定緩衝液；定義最大結合)或10μLBMY7378(10μM最終濃度；定義非特異性結合(NSB))情況下的[3H]-哌唑嗪結合而言，得到8個重複樣。然後，添加膜，使最終體積為100μL。將板在室溫孵育2小時，然後使用96孔板Tomtec細胞收集器，將板過濾到PEI塗覆的GF/B濾板(在測定緩衝液中預浸1小時)上。在4℃，用250μl洗滌緩衝液(50mMHEPES，1mMEDTA，pH7.4)洗滌五次，以除去未結合的放射性物質。將板乾燥，然後使用Packard板密封劑(platesealer)，從下面將板密封，將MicroScint-O(50μl)加至每個孔。將板密封(TopSealA)，用閃爍計數器(TopCount，PackardBioScience)，使用3分鐘計數方案，測量過濾器結合的放射性。通過從平均最大結合減去平均NSB，確定總特異性結合(B0)。也從所有其它孔的值減去NSB值。將這些數據表達成佔B0的百分比。使用通常範圍為0.1nM至10μM的系列稀釋度，確定化合物濃度-效應曲線(對[3H]-哌唑嗪結合的抑制作用)。將數據擬合成四參數對數方程式，以確定化合物效力，將其表達成pIC50(對[3H]-哌唑嗪結合產生50％抑制作用的摩爾濃度的負對數)。結果顯示於以下表1中。腎上腺素能β1膜製備包含重組人腎上腺素能β1受體的膜得自Euroscreen。將這些膜稀釋在測定緩衝液(50mMHEPES，1mMEDTA，120mMNaCl，0.1％明膠，pH7.4)中，使最終的膜濃度能在最大和最小特異性結合之間提供明顯窗口。實驗方法測定在U形底的96孔聚丙烯板中進行。將10μl[125I]-碘代氰基吲哚洛爾(Iodocyanopindolol)(0.036nM最終濃度)和10μl的試驗化合物(10×最終濃度)加至每個試驗孔。對於每塊測定板，就在存在10μl載體(10％(v/v)DMSO的測定緩衝液；定義最大結合)或10μl普萘洛爾(10μM最終濃度；定義非特異性結合(NSB))情況下的[125I]-碘代氰基吲哚洛爾結合而言，得到8個重複樣。然後，添加膜，使最終體積為100μL。將板在室溫孵育2小時，然後使用96孔板Tomtec細胞收集器，將板過濾到PEI塗覆的GF/B濾板(在測定緩衝液中預浸1小時)上。在4℃，用250μl洗滌緩衝液(50mMHEPES，1mMEDTA，120mMNaCl，pH7.4)洗滌五次，以除去未結合的放射性物質。將板乾燥，然後使用Packard板密封劑，從下面將板密封，將MicroScint-O(50μl)加至每個孔。將板密封(TopSealA)，用閃爍計數器(TopCount，PackardBioScience)，使用3分鐘計數方案，測量過濾器結合的放射性。通過從平均最大結合減去平均NSB，確定總特異性結合(B0)。也從所有其它孔的值減去NSB值。將這些數據表達成佔B0的百分比。使用通常範圍為0.1nM至10μM的系列稀釋度，確定化合物濃度-效應曲線(對[125I]-碘代氰基吲哚洛爾結合的抑制作用)。將數據擬合成四參數對數方程式，以確定化合物效力，將其表達成pIC50(對[125I]-碘代氰基吲哚洛爾結合產生50％抑制作用的摩爾濃度的負對數)。結果顯示於以下表1中。多巴胺D2膜製備包含重組人多巴胺D2s亞型受體的膜得自PerkinElmer。將這些膜稀釋在測定緩衝液(50mMHEPES，1mMEDTA，120mMNaCl，0.1％明膠，pH7.4)中，使最終的膜濃度能在最大和最小特異性結合之間提供明顯窗口。實驗方法測定在U形底的96孔聚丙烯板中進行。將30μl[3H]-螺哌隆(spiperone)(0.16nM最終濃度)和30μl的試驗化合物(10×最終濃度)加至每個試驗孔。對於每塊測定板，就在存在30μl載體(10％(v/v)DMSO的測定緩衝液；定義最大結合)或30μl氟代哌啶醇(10μM最終濃度；定義非特異性結合(NSB))情況下的[3H]-螺哌隆結合而言，得到8個重複樣。然後，添加膜，使最終體積為300μL。將板在室溫孵育2小時，然後使用96孔板Tomtec細胞收集器，將板過濾到PEI塗覆的GF/B濾板(在測定緩衝液中預浸1小時)上。在4℃，用250μl洗滌緩衝液(50mMHEPES，1mMEDTA，120mMNaCl，pH7.4)洗滌五次，以除去未結合的放射性物質。將板乾燥，然後使用Packard板密封劑，從下面將板密封，將MicroScint-O(50μl)加至每個孔。將板密封(TopSealA)，用閃爍計數器(TopCount，PackardBioScience)，使用3分鐘計數方案，測量過濾器結合的放射性。通過從平均最大結合減去平均NSB，確定總特異性結合(B0)。也從所有其它孔的值減去NSB值。將這些數據表達成佔B0的百分比。使用通常範圍為0.1nM至10μM的系列稀釋，確定化合物濃度-效應曲線(對[3H]-螺哌隆結合的抑制作用)。將數據擬合成四參數對數方程式，以確定化合物效力，將其表達成pIC50(對[3H]-螺哌隆結合產生50％抑制作用的摩爾濃度的負對數)。就實施例化合物的代表性選擇而得到的結果顯示於以下表1中。開始測定(Onsetassay)Dunkin-Hartley豚鼠(交付時為200g至300g)由指定的飼養機構提供。這些豚鼠通過頸脫位法來處死，將氣管分離。將粘連的結締組織除去，然後將每根氣管都切成四個環。然後，將這些組織環連接到等長傳感器。將這些組織洗滌，然後將1g的力施加給每個環。在所有實驗中，都使用成對的曲線設計(pairedcurvedesign)。將致敏劑量的1-醋甲膽鹼施加給這些組織。然後，將組織洗滌(三次，各次洗滌間隔一分鐘)，重新施加維持不變的1g張力，使組織保持1小時，達到平衡。然後，用1μM醋甲膽鹼使組織收縮，一旦得到穩定的響應，就構建異丙腎上腺素的蓄積濃度響應曲線(10-9M-10-5M)。然後，將組織洗滌(三次，各次洗滌間隔一分鐘)，然後放置休息一小時。在此之後，用1μM醋甲膽鹼使組織收縮，添加p[A]50濃度的試驗化合物。一旦組織已達到最大鬆弛，就添加30×p[A]50濃度的試驗化合物。一旦組織響應已達到坪值(plateau)，就將10μM索他洛爾加至上述浴中，以確認鬆弛是β2介導的。使用ADInstrumentschart4forwindows軟體來收集數據，所述軟體測量激動劑的每個濃度所產生的最大張力。對於異丙腎上腺素蓄積濃度曲線的每個濃度，都將響應值計算成醋甲膽鹼所引起收縮的鬆弛百分比。將曲線描繪成log10[激動劑](M)與對醋甲膽鹼所引起收縮的抑制百分比。然後，將這些數據擬合成非線性回歸曲線擬合。對於每個實驗，都利用以下形式的4參數對數函數來對E/[A]曲線進行擬合E和[A]分別為藥理作用(鬆弛百分比)和激動劑的濃度；α、β、[A]50和m分別為漸近線參數、基線參數、位置參數和斜率參數。每條異丙腎上腺素曲線的p[A]50和IA都從這種擬合來確定，以確定組織是否可用於得出試驗化合物的起效時間。對於每個試驗化合物的p[A]50濃度，都將響應值計算成醋甲膽鹼所引起收縮的鬆弛百分比。將結果描繪成鬆弛百分比與時間，計算並且記錄達到90％鬆弛值所消耗的時間。添加30×p[A]50濃度，這使得能確定個體組織中的最大化合物作用。因此，計算並且記錄p[A]50濃度時的化合物作用佔最大化合物作用的百分比大鼠的藥物動力學使用合適的給藥載體，製備試驗化合物的給藥溶液。給藥溶液中化合物的濃度通過以下方法來確定將等分液稀釋至50μg·ml-1的標稱濃度(nominalconcentration)，並且憑藉以此濃度雙重注射標準溶液和QC標準來進行校正。化合物通過推注到尾靜脈內而以靜脈內的方式給予到多組大鼠(每組由三隻250-350g大鼠組成)(約1ml·kg-1)。對於口服給藥，另一組動物(由2或3隻動物組成)通過經口管飼法來給藥(3ml·kg-1)。所遞送的劑量通過失重來估計。通常在給藥之前沒有對動物禁食，雖然如果需要的話就對這種情況進行研究。從尾靜脈將血液樣品(0.25ml)採集到1ml注射器中，在樣品採集之後，立即將其轉移至EDTA試管，通過離心(5min，13000rpm)來製備血漿，之後貯存在-20℃。典型的採樣時間為2、4、8、15、30、60、120、180、240、300分鐘或直到準確地描述了終末半衰期(terminalt1/2)。血漿中分析物(或多種分析物)的濃度通過定量性質譜來測定。以甲醇中1mg/ml的濃度來製備標準和質控儲備溶液。將一定範圍的通過系列稀釋來製備的標準和QC儲備液加至對照大鼠血漿(50μl)。此濃度範圍覆蓋了大鼠樣品中分析物的水平的範圍。使用包含內標(被選擇為與分析物非常相似)的50μl有機溶劑和100μl有機溶劑，對標準物、QC物和樣品進行液體提取。然後，樣品通過反覆倒置來混合，在-20℃貯存至少1小時，然後在離心機中以3500rpm離心20分鐘。轉移每種樣品的等分液(120μl)，用於通過LC-MSMS進行分析。覆蓋試驗樣品中濃度範圍的標準和質控樣品處於上述標稱濃度的25％。利用WinNonlin來進行藥物動力學數據分析。利用標準的非房室分析(non-compartmentalanalysis)來估計參數，例如Tmax、Cmax、λ_z、t1/2_λ_z、AUCall、AUCINF(觀察值)、Cl(觀察值)、Vss(觀察值)。表1權利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中Ra和Rb獨立地為氫或C1-3烷基；或者Ra和Rb與它們所連接的碳一起形成環丙基環或環丁基環；R1是α-或β-支化的C3-12烷基，所述α-或β-支化的C3-12烷基任選被滷素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環烷基或R28取代；C3-12環烷基-CH2-，所述環烷基環任選被滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環烷基或R28取代；C3-12環烷基，所述C3-12環烷基任選被滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環烷基或R28取代；或R28；R6是5-至14-元芳族環系或5-至14-元雜芳族環系，所述5-至14-元芳族環系或5-至14-元雜芳族環系任選被下述基團取代滷素、羥基、羧基、任選被滷素或-NR7R8取代的C1-6烷基、任選被滷素或-NR9R10取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基羰基、-NR11R12、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷磺醯基氨基、苯磺醯基氨基、-C(O)NHR13、-SO2NHR14、任選被滷素取代的C1-6烷基S(O)p-、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基或R15-C0-6烷基-，或者苯基或5元雜芳族環或6元雜芳族環，所述苯基或5元雜芳族環或6元雜芳族環各自任選被滷素、三氟甲基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR16R17取代；R6還可以為C1-6滷代烷基；p是0、1或2；R13是氫、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR18R19-C2-6亞烷基-；或者R18和R19獨立地為氫或C1-6烷基，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成任選含有選自氮和氧的額外環雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環；R14是氫、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR20R21-C2-6亞烷基-；R15是飽和的5-元含氮環或飽和的6-元含氮環；R2、R3、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R17、R26、R27和R29獨立地為氫或C1-6烷基；R4是氫、羥基或C1-6烷基；或者R20和R21獨立地為氫或C1-6烷基，或者R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成任選含有選自氮和氧的額外環雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環；R28是含有環氮、氧或硫的4-、5-、6-或7-元雜環基，其中所述環氮原子任選被C1-6烷基C(O)-取代；所述環R28任選被C1-6烷基取代，且與環雜原子不相鄰的環碳原子任選被滷素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6滷代烷氧基、羥基、NR18R19、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12環烷基取代。2.如權利要求1所述的式(I)化合物，其中R2、R3、R4和R5均是氫。3.如權利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R29是氫。4.如權利要求1、2或3所述的式(I)化合物，其中Ra和Rb均是氫。5.如權利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中R1是α-或β-支化的C3-6烷基。6.如權利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中R1是任選被滷素或C1-4烷基取代的C5-8環烷基。7.如權利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中R1是環戊基、環庚基或任選被滷素取代的環己基。8.如前述權利要求中任一項所述的式(I)化合物，其中R6中5-至14-元芳族環系或5-至14-元雜芳族環系是苯基、吡啶基、噻吩基、苯並噻唑基或苯並咪唑基。9.如前述權利要求中任一項所述的式(I)化合物，其中R6任選被滷素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷代烷氧基或S(O)2NH2取代。10.製備如權利要求1所述式(I)化合物的方法，所述方法包括a.使式(II)化合物與式(III)化合物偶聯，以及將所得到的化合物脫保護，式(II)化合物如下其中PG是適宜的保護基團；式(III)化合物如下其中R29是C1-6烷基或者適宜的保護基團；或者b.當Ra和Rb均是氫時，用式(V)化合物對式(IV)化合物進行還原胺化，以及將所得到的化合物脫保護，式(IV)化合物如下其中R29是C1-6烷基或者適宜的保護基團；式(V)化合物如下11.一種藥物組合物，其中含有如權利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽及可藥用輔料、稀釋劑或載體。12.如權利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用於治療。13.如權利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽在製備用於治療對β2腎上腺素受體活性的調節是有益的人類疾病或病症的藥物中的用途。14.如權利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽在製備用於治療成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎的藥物中的用途。15.治療對β2腎上腺素受體活性的調節是有益的疾病或病症或者降低其危險性的方法，所述方法包括向有該需要的患者施用治療有效量的如權利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽。16.治療炎性疾病或病症或者降低其危險性的方法，所述方法包括向有該需要的患者施用治療有效量的如權利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽。17.根據權利要求15或權利要求16的方法，其中所述疾病或病症是成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎。18.一種組合，其中含有式(I)化合物和一種或多種選自下述的藥劑·非甾類糖皮質激素受體(GR-受體)激動劑；·甾類；·PDE4抑制劑；·毒蕈鹼受體拮抗劑；·趨化因子受體功能調節劑；或·激酶功能抑制劑。全文摘要本發明披露了式(I)化合物、製備它們的方法、包含它們的藥物組合物和它們在治療中的用途，其中Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R29如說明書中定義。文檔編號C07D285/14GK101611020SQ200780051602公開日2009年12月23日申請日期2007年12月19日優先權日2006年12月20日發明者史蒂芬·康諾利,亞歷山大·漢弗萊斯,普雷姆吉·梅格哈尼申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司