二氨基醇以及它們作為腎素抑制劑的應用的製作方法

2023-06-18 02:25:56

專利名稱：二氨基醇以及它們作為腎素抑制劑的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型氨基醇，製備本發明化合物的方法，包含它們的藥物製劑以及它們作為活性成分在藥物中的應用，特別是用作腎素抑制劑。
例如根據EP 519433已知氨基-化合物表現了腎素抑制性質。
首先，本發明提供了通式化合物 其中R1是a)氫，羥基或氨基；或b)C1-C8-烷基、C3-C8環烷基、C1-C8-烷醯基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基-C0-C4烷基或雜環基-C0-C4-烷基，其基團可以被1-4個C1-C8-烷基、滷素、氧代、羥基、三氟甲基、C1-C8-烷醯基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環基取代；R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-環烷基、C1-C8-烷基磺醯基、C3-C8環烷基磺醯基、芳基-C0-C8-烷基磺醯基、雜環基磺醯基、C3-C12-環烷基-C1-C8-烷醯基、芳基-C1-C8-烷醯基、芳基-C3-C8-環烷醯基、C1-C8-烷醯基、C1-C8-烷氧羰基、任選N-單或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲醯基-C0-C8-烷基、芳基-C0-C4烷基或雜環基-C0-C4-烷基，其基團可以被1-4個C1-C8-烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-C6-烷醯基氨基、C1-C8-烷氧基-羰基氨基、滷原子、氧代、氰基、羥基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環基取代；或b)與R1以及它們所鍵聯的氮原子一起是飽和或部分不飽和的、4-8-元雜環系，其可包含其它的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團，其它的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷醯基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜芳基取代，此時該雜環系可以是雙環或三環環系的部分，該環系具有至多16個成員且第二個環還可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團，第二個環的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷醯基、C1-C8-烷氧基-羰基、芳基或雜芳基取代，所述的所有環系可被1-4個C1-C8-烷基、滷原子、羥基、氧代、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷醯基氨基、C1-C8-烷基氨基、N，N-二-C1-C8-烷基氨基、芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、雜環基-C0-C4-烷基、雜環基氧基-C0-C4-烷基、雜芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基或雜環基氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷醯基；R4是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷醯基；各R5獨立是氫、C1-C8-烷基，或與它們所鍵聯的碳原子一起是C3-C8-環亞烷基；R6是氫或羥基；在各種情況下，R獨立是1-4個選自下列的基團氫、滷原子、C1-C8-烷基、3-至8-元環烷基、多滷代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、3-至8-元環烷氧基-C1-C4-烷基、羥基、C1-C8-烷醯基氧基-C1-C4-烷基、羥基-C2-C8-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷基磺醯基-C1-C4-烷基、噻唑基硫基-C1-C4-烷基、噻唑啉基硫基-C1-C4-烷基、咪唑基硫基-C1-C4-烷基、任選N-氧化的吡啶基硫基-C1-C4-烷基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷基、任選部分氫化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺醯氨基-C1-C4-烷基、三氟-C1-C8烷基磺醯基-氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷-C1-C4-烷基、哌啶-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N』-C1-C4烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N』-C2-C8-烷醯基哌嗪-C1-C4-烷基、嗎啉-C1-C4-烷基、硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲醯基-C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲醯基-C1-C4-烷基、未取代或單-、二-或三個-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-羥基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-滷素-或-三氟甲基-取代的苯基或萘基、羥基-C2-C8-烷氧基、滷素-C2-C8-(羥基)烷氧基、C1-C8-烷基磺醯基-C1-C4-(羥基)-烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、任選部分氫化的吡啶基或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N』-C1-C4-烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N』-C2-C8-烷醯基哌嗪-C1-C4-烷基、嗎啉-C1-C4-烷基、硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷醯基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、在高於α-位置含有烷醯基的C1-C8-烷醯基-C2-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基、3-至8-元環烷氧基、C2-C8-鏈烯基氧基、3-至8-元環烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-鏈烯基、C2-C8-鏈烯基氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-鏈烯基氧基、C2-C8-鏈烯基氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺醯基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-(羥基)烷氧基、未取代或單-、二-或三個-C1-C4-烷基-、-C1-C4-烷氧基-、-羥基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-滷素-和/或-三氟甲基-取代的苯基-或萘基-C1-C4-烷氧基、多滷代-C1-C4-烷氧基、任選部分氫化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷氧基、噻唑基-C1-C4-烷氧基、任選N-氧化的嗎啉-C1-C4-烷氧基、噻唑硫基-C1-C4-烷氧基、噻唑啉基硫基-C1-C4烷氧基、咪唑基硫基-C1-C4-烷氧基、任選N-氧化吡啶基硫基-C1-C4-烷氧基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷醯基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺醯基氨基-C1-C4-烷氧基、三氟-C1-C8-烷基磺醯基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷-C1-C4-烷氧基、哌啶-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲醯基-C1-C4-烷氧基、N-C1-C8-烷基氨基甲醯基-C1-C4-烷氧基或N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基、羧基-C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲醯基-C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲醯基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲醯基-C1-C8-烷氧基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲醯基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基，及其鹽，優選其藥學上適用的鹽。
芳基和例如芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳基-C3-C8-環烷醯基、芳基-C1-C8-烷醯基和芳基-C0-C8-烷基磺醯基中的芳基通常包含1-14、優選6-10個碳原子，並例如是苯基、茚基如2-或4-茚基或萘基如1-或2-萘基。優選是具有6-10個碳原子的芳基，特別是苯基或1-或2-萘基。所述基團可以未取代或單-或多取代，例如被C1-C8-烷基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C0-C6-烷基羰基氨基、滷原子、氧代、氰基、羥基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環基單-或二取代，取代基可以在任何位置，例如在苯基的鄰、間或對位，或在1-或2-萘基的3-或4-位，還可存在多個相同或不同的取代基。
芳基-C0-C4-烷基例如是苯基、萘基或苄基。
芳基-C0-C8-烷基磺醯基是經由磺醯基或經由C1-C8-烷基磺醯基與化合物其餘部分鍵聯的上述芳基之一，例如苯基磺醯基、苄基磺醯基或苯基二亞甲基磺醯基雜環基通常包含4-8個特別是5-7個環原子，並還可具有1或2個稠合的苯基或環烷基，或作為螺環化合物存在。實例包括吡咯烷、哌啶、吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚啉基、2，3-二氫苯並咪唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，3-苯並二嗪基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯並二嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯並嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪基、3，4-二氫-2H-1，3-苯並噻嗪基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯並嗪基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯並噻嗪基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、1-氮雜環戊烷(azepan)-1-基、2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、八氫異吲哚-2-基、4-氮雜三環[5.2.1.02，6]癸-4-基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、3-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並[6，7-b]氮雜環丁烷基和5，6-二氫菲啶基。所述基團可以未取代或N-取代和/或C-取代，此時特別可存在1、2或3個取代基。
在氮雜環的情況下，雜環基可通過氮或通過環碳鍵連。
雜環基磺醯基是通過磺醯基與化合物其它部分鍵連的一種上述雜環基。
滷原子例如是氟、氯、溴或碘，優選氟和氯。
氨基甲醯基-C0-C8-烷基例如是氨基甲醯基、氨基甲醯基甲基、2-氨基甲醯基乙基、3-氨基甲醯基丙基、2-(3-氨基甲醯基)丙基、2-氨基甲醯基丙基、3-(1-氨基甲醯基)丙基、2-(2-氨基甲醯基)丙基、2-氨基甲醯基-2-甲基丙基、4-氨基甲醯基丁基、1-氨基甲醯基丁基、1-(1-氨基甲醯基-2-甲基)丁基、3-(4-氨基甲醯基-2-甲基)丁基。
3-至8-元環烷氧基優選是3-、5-或6-元環烷氧基，比如環丙基氧基、環戊基氧基、環己基氧基。
3-至8-元環烷基優選是3-、5-或6-元環烷基，比如環丙基、環戊基、環己基。
C3-C12-環烷基-C1-C8-烷醯基是通過C1-C8-烷醯基與化合物其它部分鍵連的一種上述環烷基，例如金剛烷甲醯基、環丁基甲醯基、環戊基甲醯基、環己基甲醯基、環己基-乙醯基、2-環戊基-2-甲基丙醯基、2-環己基丙醯基、3-環己基丙醯基或2-環己基-2-甲基-丙醯基。
C3-C8-環烷基磺醯基例如是環戊基磺醯基、環己基磺醯基或環庚基磺醯基，以及環丙基磺醯基、環丁基磺醯基或環辛基-磺醯基。
N，N-二-C1-C6-烷基氨基例如是二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
N，N-二-C1-C8-烷基氨基甲醯基-C0-C8-烷基例如是氨基甲醯基、2-二甲基氨基甲醯基-乙基、3-二甲基氨基甲醯基丙基、2-二甲基氨基甲醯基丙基、2-(二甲基氨基甲醯基)-2-甲基丙基或2-(1-二甲基氨基甲醯基)-3-甲基丁基。
C1-C8-烷醯基特別是C2-C6-烷醯基比如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基或戊醯基。
C1-C6-烷醯基氨基例如是甲醯氨基、乙醯氨基或戊醯氨基。
C1-C6-烷基氨基例如是C1-C4-烷基氨基，比如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲-丁基氨基或叔-丁基氨基。
C1-C8-烷基氨基甲醯基-C0-C8-烷基例如是N-C1-C8-烷基氨基甲醯基-C1-C4-烷基，比如甲基-或二甲基氨基甲醯基-C1-C4-烷基，例如甲基氨基甲醯基甲基、2-甲基-氨基甲醯基乙基、3-甲基氨基甲醯基丙基或特別是2-甲基氨基甲醯基-2-甲基丙基。
C1-C8-烷氧基例如是C1-C5-烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基或戊氧基，但也可是己氧基或庚氧基。
C1-C8-烷氧基羰基優選是C2-C5-烷氧基羰基，比如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基或叔-丁氧基羰基。
C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基例如是2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基，特別是3-甲氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基例如是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，比如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基甲基、2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基)乙基、3-(3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基)丙基或4-(2-甲氧基-丁氧基)丁基，特別是2-(3-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基丁氧基)乙基。
C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基例如是乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙基或4-甲氧基丁基，特別是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
C1-C8-烷基可以是直鏈或支鏈的，例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基或戊基、己基或庚基。
C1-C8-烷基磺醯基例如是甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、仲-丁基磺醯基、叔-丁基磺醯基、或戊基-、己基-、庚基-或辛基磺醯基。
取決於存在的不對稱碳原子，本發明化合物還可以以對映體混合物形式存在，特別是外消旋體，或以純對映體形式存在，特別是光學對映體。
具有成鹽基團化合物的鹽特別是酸加成鹽、與鹼形成的鹽或在存在多個成鹽基團是，有時還是混合鹽或內鹽。
鹽主要是式I化合物的藥學上可用的或無毒的鹽。
這些鹽例如由式I化合物與酸性基團如羧基或磺基形成，以及例如是與適宜鹼的鹽，比如衍生於元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金屬的無毒金屬鹽，例如鹼金屬特別是鋰、鈉或鉀鹽，鹼土金屬如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，包括與有機胺形成的鹽比如任選羥基取代的單-、二-或三烷基胺特別是單-、二-或三(低級烷基)胺，或與四級銨鹼例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，單-、二-或三(2-羥基(低級烷基))胺比如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羥甲基)甲胺或2-羥基-叔-丁胺、N，N-二(低級烷基)-N-(羥基(低級烷基))胺比如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羥基-乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺或四級銨氫氧化物比如叔-丁基氫氧化銨。具有鹼基例如氨基的式I化合物可形成酸加成鹽，例如與適宜的無機酸，即氫滷酸比如氫氯酸、氫溴酸、被取代了一個或兩個質子的硫酸、被取代了一個或多個質子的磷酸(即原磷酸或偏磷酸)、或被取代了一個或多個質子的焦磷酸，或與有機羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基甲磺酸，即乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、embonic acid、煙酸、異煙酸以及胺基酸例如上述胺基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸酯、葡萄糖6-膦酸酯、N-環己基氨基磺酸(具有cyclamates的結構)或與其它酸性有機化合物比如抗壞血酸。具有酸性或鹼性基團的式I化合物還可形成內鹽。
藥學上不適合的鹽也可用於分離和純化。
本文所述化合物的前藥衍生物是其衍生物，當體內施用時，通過化學或生理過程釋放原化合物。例如，噹噹達到生理pH時或通過酶促轉化，前藥可轉化為原化合物。前藥衍生物例如可以是自由可得的羧酸的酯，硫醇/醇或酚的S-和O-醯基衍生物，以及上文定義的醯基。優選的藥學上可用的酯衍生物，其可在生理介質中經溶劑分解轉化為原羧酸，例如低級烷基酯、環烷基酯、低級鏈烯基酯、苄酯、單-或二取代的低級烷基酯比如低級ω-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-烷基酯或比如低級α-(烷醯基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；如此，戊醯基氧基甲基酯和類似的酯以常規方式使用。
由於游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的關係密切，本發明的某一化合物還可包括其前藥衍生物和鹽形式，這是可能的且是適當的。
式(I)化合物還包括其中一個或多個原子被它們穩定的、非放射活性同位素替代的那些化合物，例如，氫原子被氕替代。
式(I)化合物以及它們藥學上適用的鹽具有抑制天然腎素的作用。後者經由腎進入血液，致使血管緊張素原斷裂以生成十肽的血管緊張素I，其然後在肺、腎和其它器官內斷裂成八肽的血管緊張素II。血管緊張素II直接通過動脈收縮或間接通過醛固酮激素升高血壓，醛固酮激素抑制腎上腺釋放鈉離子，其與細胞內液體容量升高相關。這一升高有助於血管緊張素II自身或由此生成的作為斷裂產物的七肽血管緊張素III的作用。腎素酶促活性抑制劑致使血管緊張素I的生成降低，因此生成較少量的血管緊張素II。該活性肽激素的濃度降低是腎素抑制劑降壓活性的直接原因。
一種檢測腎素抑制劑作用的試驗方法是通過體內試驗，其中測量不同系統內(人血漿、純的人腎素連同合成或天然腎素底物)血管緊張素I生成的降低。所用的一種體外試驗根據後面的Nussberger et.al(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.、Vol.9，p.39-44進行。這一測試測量了人血漿中血管緊張素I的生成。生成血管緊張素I的量在隨後的放射免疫測定中確定。在該系統中通過加入不同濃度的抑制劑測試這些物質對於血管緊張素I生成的作用。IC50是指具體抑制劑降低50％的血管緊張素I生成時的濃度。本發明化合物在體外系統中於約10-6至約10-10mol/l的最小濃度顯示了抑制作用。
在鹽-消耗動物體內，腎素抑制劑引起血壓降低。人腎素不同於其它物種的腎素。為了測試人腎素抑制劑，使用了靈長目動物(狨猴，Callithrixjacchus)，因為人腎素和靈長目動物腎素在酶促激活區基本上是同源的。所用的體內試驗之一如下測試化合物針對正常血壓的狨猴進行測試，既有雄性又有雌性狨猴，體重約350g，其是有意識的，能自由行走並置於它們的常規籠中。使用降主動脈內的導管測量血壓和心率並輻射測量記錄。通過1周低鹽飲食並聯合單次肌內注射呋塞米(5-(氨基磺醯基)-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激腎素的內源性釋放。注射呋塞米16小時後，或者通過注射插管的方式將測試物直接給予股動脈內或通過管飼法作為懸浮液或溶液給予胃內，評價它們對於血壓的作用和心率。本發明化合物在所述的體內測試中以約0.003-約0.3mg/kg i.v.的劑量和約0.3-約30mg/kg p.o.的劑量有效地降低血壓。
本發明化合物可用於治療高血壓，充血性心力衰竭，心臟肥大，心臟的纖維化，梗塞後心肌病(cardiomyopathy postinfarction)，糖尿病併發症比如腎病、血管病變和神經病，紊亂的該心臟的容器，血管成形術後再狹窄，增加的眼內壓力，青光眼，異常的血管生長，醛固酮過多症，焦慮狀態和認知紊亂。
下述化合物基團不得被認為是封閉的，而是這些化合物基團的一部分，可相互交換或與上面給出或以合理方式省略的定義相交換，例如一般性定義被更具體的定義替代。
本發明有優選涉及式I化合物，其中R1是a)氫，或b)C1-C8-烷基或C3-C8-環烷基；R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-環烷基、C1-C8-烷醯基、雜環基-C1-C8-烷醯基、C3-C12-環烷基-C1-C8-烷醯基或芳基-C1-C8-烷醯基，其中基團可被1-4個C1-C8-烷基、C1-6-烷基氨基、氰基、滷原子、羥基、C1-C6-烷醯基氨基、C1-C8-烷氧基-羰基氨基、C1-C8-烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或b)與R1和它們所鍵連的氮原子一起是飽和的或部分飽和的4-8-元雜環，其可包含其它的氮或氧原子，此時，其它的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷醯基取代，該雜環可以是雙環或三環環系的一部分，總共具有至多16個還原子且第二個環還可包含氮或氧原子，此時第二個環的氮原子任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷醯基取代，且所述所有環系可被1-4個C1-C8-烷基、羥基、氧代、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷醯基氨基、C1-C8-烷氧基羰基氨基或芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氫；R4是氫；R5各自獨立是氫或-C1-C8-烷基；R6是氫；R各自獨立是1-4個選自下列的取代基氫、C1-C8-烷基、滷原子、三氟甲基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，及其藥學上適用的鹽。
給出了各情況下特別優選的式I化合物，其中主鏈上至少一個例如一個、兩個或優選全部三個不對稱碳原子具有式Ia所示的立體化學(各情況下為「S」) 其中取代基各自如上定義，以及其藥學上適用的鹽。
式(I)化合物還可製備成光學純形式。可通過本身已知的方法得到分離的對映體，或優選在合成的早期通過與光學活性的酸例如(+)-或(-)扁桃酸成鹽並通過分段結晶分離該非對映鹽，或優選在相對後其通過與手性輔助構建塊例如(+)-或(-)-樟腦醯氯(camphanoyl chloride)衍生並通過色譜法和/或結晶分離該非對映產物並隨後斷裂與手性助劑的鍵。為了確定本哌啶的絕對構型，可使用通常的光譜法分析純淨的非對映鹽和衍生物，其中對於單晶使用X-射線波譜法構成的特別適合的方法。
式(I)或(Ia)化合物以及它們藥學上使用的鹽可用作藥物，例如以藥物製劑的形式。藥物製劑可以經腸給藥，比如口服，例如以片劑、包衣片、糖包衣片、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式，經鼻例如鼻噴霧劑的形式，經直腸例如栓劑形式，或透皮例如軟膏劑或貼片。還可以經胃腸外給藥，比如肌內或靜脈內，例如以注射液的形式。
為了製備片劑、包衣片、糖包衣片和硬明膠膠囊，式(I)或(Ia)化合物及其藥學上適用的鹽可以與藥學惰性、無機或有機賦形劑一起加工。例如用於片劑、包衣片和硬明膠膠囊的這些賦形劑可以是乳糖、玉米澱粉和其衍生物、滑石粉、硬脂酸和其鹽等。
適宜的軟明膠膠囊賦形劑例如是菜油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適用於製備溶液和糖漿的賦形劑例如是水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
適用於注射液的賦形劑例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、膽汁酸、卵磷脂等。
適用於栓劑的賦形劑例如是天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
該藥物製劑還可包含防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝劑、塗層(Coatings)或抗氧化劑。它們還可包含其它有治療價值的物質。
本發明還提供了式(I)或式(Ia)化合物及其藥學上適用的鹽在治療或預防高血壓和心力衰竭、以及青光眼、心臟梗塞、腎衰竭和再狹窄中的應用。
式(I)或式(Ia)化合物及其藥學上適用的鹽，還可與一種或多種具有心血管作用的藥物聯合，例如α-和β-阻滯劑比如酚妥拉明、苯氧基-苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨醯心安、美託洛爾、萘羥心安、心得安、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管擴張劑比如肼苯噠嗪、長壓定、二氮嗪、硝普鹽、氟司喹南等；鈣拮抗劑比如氨利酮、苄環庚烷、地爾硫卓、苯乙二苯丙胺、氟桂嗪、硝吡胺甲酯、尼莫地平、perhexilene、異搏定、戈洛帕米、尼非地平等；ACE抑制劑比如西拉普利、甲巰丙脯酸、依那普利、賴諾普利等；鉀活化劑比如吡那地爾；抗血清素源性的比如酮色林；血栓素-合成酶抑制劑；中性肽鏈內切酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張素II拮抗劑；以及利尿劑比如雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙醯唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、苄噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚達立酮、美託拉宗、螺甾內酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神經阻滯藥這些甲基多巴、可樂寧、胍那苄、利血平；以及適於治療人類和動物體內與糖尿病或腎紊亂比如急性或慢性腎衰竭相關的高血壓、心力衰竭或血管疾病的其它藥物。這些聯合可以單獨使用或在含有大量組分的製劑中使用。
可用於與式(I)和(Ia)化合物相聯合的其它物質是WO 02/40007第1頁上(i)至(ix)類化合物(其中進一步列出的參考文獻和實施例)以及WO 03/027091第20和21頁上的具體化合物。
劑量可以在廣泛限制內變化，當然在個例中必須適應個體情形。儘管如果發現其是適當的，可超過指定的上限，但通常，對於口服給藥，適當的日劑量可以是每人(70kg)約3mg-約3g，優選約10mg-約1g，例如約300mg，優選分為1-3個單獨劑量，其例如可以是等劑量；通常，兒童根據其年齡和體重接受較低劑量。
式(I)和(Ia)化合物可以通過與文獻已知的製備方法相類似的方式製備。進行製備法的起始原料例如描述於EP 0678503中。本發明的式I化合物以及具有至少一個成鹽基團的此類化合物的鹽可通過本身已知的方法獲得，例如通過a)縮合式II化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽與式R1R2NH(III)化合物，其中R1和R2各自如上定義，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，並除去存在的保護基。當R1和R2是飽和或部分不飽和的氧代-取代雜環(例如內醯胺)時，適用強鹼作為試劑，通過環氧化物開環生成的烷氧化物可與存在的保護基之一反應(例如N-Boc)並生成唑烷酮，其可斷裂生成產物，例如與氫氧化鋰，或b)縮合式II化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽與疊氮化物，將疊氮基還原為氨基，然後取決於R1和R2的定義，單-和雙烷基化、單-和雙醯基化以及任選磺醯化氨基，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，並除去存在的保護基，或c)縮合式IV化合物
其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽與氰化物或硝基甲烷，將腈基或硝基還原為氨基，然後然後取決於R1和R2的定義，單-和雙烷基化、單-和雙醯基化以及任選磺醯化氨基，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，並除去存在的保護基。
式(II)化合物可以通過與文獻已知的製備方法相類似的方式製備，例如通過a)縮合式IV化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽與methylide(例如參見Tet.Lett.30(40)、5425-5428，1989)，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，並除去存在的保護基，或b)環氧化式IV化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽(例如參見J.Med.Chem.35(10)1685-1701、1992和J.Org.Chem.59(3)、653-657，1994)，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，並除去存在的保護基，或c)二羥基化式V化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽，對甲苯磺醯化伯醇並隨後與鹼如氫氧化鉀混合(例如參見WO 03050073)，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，並除去存在的保護基，或d)由式VI化合物製備活性酯 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽，混合其與重氮甲烷，混合重氮甲烷與48％HBr，然後還原溴酮並隨後混合其與鹼比如氫氧化鉀(例如參見WO 03050073)，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，並除去存在的保護基。
根據實施例可得出具體製備變量的詳細信息。
下面的實施例舉例說明了本發明。所有報導的溫度均為攝氏度，壓力為mbar。除非另有說明，反應於室溫發生。縮寫「Rf＝xx(A)」例如意指在溶劑系統A中測定的Rf值xx。溶劑相互之間的比例總是以體積比報導。終產物和中間體的化學名稱藉助AutoNom 2000(自動命名)程序產生。
薄層色譜法的洗脫系統A 二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝200∶20∶1B 二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝40∶10∶1C 二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝200∶10∶1
D 二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝E 二氯甲烷-甲醇-水-濃乙酸＝150∶54∶10∶1HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5um)上；柱4×125mmI 90％水/*10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在5分鐘+2.5分鐘內(1.5ml/min)II 95％*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在40分鐘內(0.8ml/min)*包含0.1％三氟乙酸。
使用了下面的縮寫Rf 在薄層色譜法中，物質穿行距離與洗脫劑前沿距起點距離的比值Rt 在HPLC中，物質的保留時間(分鐘)m.p.熔點(溫度)通用方法A(N-BOC脫保護)於0℃攪拌0.2mmol「N-BOC衍生物」的2ml 4NHCl/二氧六環溶液2-6小時。反應混合物與二氧六環混合，在液氮中冷凍並高真空凍幹過夜。從殘留物中得到標題化合物。
實施例1 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-哌啶-1-基-庚-2(S)-醇二氫氯酸鹽類似於方法A，0.255g{1(S)-(1(S)-羥基-2-哌啶-1-基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯用於製備標題化合物。
起始原料如下製備a){1(S)-羥基-2-哌啶-1-基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯於70℃攪拌0.25g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-環氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯的4ml異丙醇溶液和0.99ml哌啶1小時。蒸發濃縮反應混合物，殘留物與水混合併用叔丁基甲基醚萃取(2X)。合併的有機相經水和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.24(9∶1二氯甲烷-甲醇)；Rt＝17.40(梯度II)。
b){3(S)-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基-4-甲基-1(S)-(R)-環氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯3.87g三甲基亞硫醯鎓(sulphoxonium)碘化物和1.98g叔丁醇鉀叔於高真空攪拌過夜，與24ml四氫呋喃混合後冷卻至0℃。逐滴加入4.00g{1(S)-甲醯基-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯[CAS172900-83-3]的24ml二甲基亞碸溶液。2小時後，反應混合物在水和叔丁基甲基醚之間分配並再次使用叔丁基甲基醚(2X)萃取水相。合併的有機相相繼經水(3X)和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮。首先通過快速色譜法(SiO260F)然後通過結晶(己烷)從殘留物得到標題化合物，為無色結晶。Rf＝0.43(1∶1EtOAc-庚烷)；Rt＝21.90(梯度II)；m.p.59-65℃。
實施例2 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}哌啶-2-酮氫氯酸鹽於100℃攪拌0.050g 1-(4(S)-{2(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-2-氧代唑烷-5(S)-基甲基)哌啶-2-酮和0.050g氫氧化鋰水合物的1.5ml乙醇和1.5ml水溶液2小時。將反應混合物冷至室溫，傾至冰水上並使用乙酸乙酯(3X)萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為游離鹼。將其溶解於0.5ml二氧六環中，與20μl 4N HCI/二氧六環混合，在液氮中冷凍並高真空凍幹過夜。從殘留物中得到標題化合物。
起始原料如下製備a)1-(4(S)-{2(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基}-2-氧代唑烷-5(S)-基甲基)哌啶-2-酮室溫攪拌0.115g哌啶-2-酮和0.136g叔丁醇鉀在3ml二甲基亞碸中的混合物30分鐘，與0.25g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-環氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(字體大小由Arial 10變化為11)(實施例1b)並隨後室溫攪拌過夜。將反應混合物傾至冰水上並使用叔丁基甲基醚(2X)萃取。合併的有機相相繼經水和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.33(95∶5二氯甲烷-甲醇)；Rt＝3.94(梯度1)。
根據實施例1和2描述的方法，以類似方式製備下面的化合物實施例3 3(S)-氨基-1-(順式-2，6-二甲基哌啶-1-基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽4 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(S)-醇 二氫氯酸鹽5 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(R)-醇 二氫氯酸鹽6 N-(1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(S)-基)乙醯胺 氫氯酸鹽7 N-(1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(R)-基)乙醯胺 氫氯酸鹽8 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-嗎啉-4-基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽9 3(S)-氨基-1-氮雜環戊烷-1-基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽10 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}氮雜環戊烷-2-酮 氫氯酸鹽
11 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(2-(S)-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇二氫氯酸鹽12 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(2(R)-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽13 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(3(R，S)-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽14 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽15 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-(3(S)-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽16 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-(3(R)-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽17 3(S)-氨基-1-二甲基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽18 3(S)-氨基-1-異丁基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽19 3(S)-氨基-1-氮雜環丁烷-1-基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽20 3(S)-氨基-1-苄基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽21 3(S)-氨基-1-(苄基甲基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽22 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-吡咯烷-1-基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽23 3(S)-氨基-1-異丙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽24 3(S)-氨基-1-環丙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽25 3(S)-氨基-1-乙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽26 3(S)-氨基-1-二乙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽
27 3(S)-氨基-1-叔-丁基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽28 3(S)-氨基-1-環戊基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽29 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-丙基氨基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽30 3(S)-氨基-1-(異丙基甲基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽31 3(S)-氨基-1-(1-乙基丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽32 3(S)-氨基-1-(苄基異丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽33 3(S)-氨基-1-(環丙基甲基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽35 3(S)-氨基-1-[異丙基-(2-甲氧基乙基)氨基]-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽37 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(2(S)-三氟甲基吡咯烷-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽40 3(S)-氨基-1-(2(R)-乙基吡咯烷-1-基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽41 3(S)-氨基-1-((S)-仲-丁基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽42 3(S)-氨基-1((R)-仲-丁基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽43 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(1(R)-甲基戊基氨基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽44 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(1(S)-甲基戊基氨基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽45 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(1(S)-甲基己基氨基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽46 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-(2S)-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽
47 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-(2R)-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽48 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(1(R)-甲基己基氨基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽49 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(2(R)-丙基吡咯烷-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽55 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基-1-(噻唑-2-基氨基)庚-2(S)-醇 氫氯酸鹽57 2(S)-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基氨基}丙醯胺 氫氯酸鹽58 2-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基氨基}乙醯胺 氫氯酸鹽77 3(S)-氨基-1-(1，1-二甲基丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽78 3(S)-氨基-1-(1-乙基-甲基丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽實施例34 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-N-甲基乙醯胺 氫氯酸鹽類似於方法A，使用0.050g{1(S)-[2-(乙醯基甲基氨基)-1(S)-羥乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}甲酸叔丁酯製備標題化合物。
起始化合物如下製備a){1(S)-[2-(乙醯基甲基氨基)-1(S)-羥乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}甲酸叔丁酯於60℃攪拌0.050g{3(S)-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基-4-甲基-1(S)-(R)-環氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實施例1b)的1.0ml異丙醇溶液和0.10ml甲胺2小時。蒸發濃縮該反應混合物至幹。將殘留物溶解於2ml二氯甲烷中，相繼與0.017ml吡啶和0.026ml乙酸酐混合併於室溫攪拌1小時。反應溶液與水混合併經叔丁基甲基醚(2X)萃取。合併的有機相相繼經1M HCl、水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.13(95∶5二氯甲烷-甲醇)；Rt＝4.47(梯度I)。
實施例36 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6甲基庚基}乙醯胺 氫氯酸鹽類似於方法A，0.026g{1(S)-(2-乙醯基氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯用於製備標題化合物。
起始原料如下製備a){1(S)-(2-乙醯基氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯0.040g{1(S)-(2-氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的2ml二氯甲烷溶液與0.007ml吡啶和0.011ml乙酸酐相繼混合併室溫攪拌1小時。反應溶液與水混合併經叔丁基甲基醚(2X)萃取。合併的有機相相繼經1M HCl、水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.37(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝17.25(梯度II)。
b){1(S)-(2-氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯0.185g{1(S)-(2-疊氮-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的6ml甲醇溶液在0.037g10％Pd/C存在下氫化2小時。反應混合物經過濾澄清並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為淺灰色(greyish)油狀物。Rf＝0.08(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝15.47(梯度II)。
c)(S)-(2-疊氮基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯3.10g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-環氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實施例1b)的64ml甲醇溶液與1.04g疊氮鈉和0.62g氯化銨混合併回流攪拌6小時。冷卻反應溶液，傾至冰水上並經叔丁基甲基醚(2X)萃取。合併的有機相相繼經水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)並隨後結晶(二異丙基醚)從殘留物得到標題化合物，為白色結晶。Rf＝0.29(1∶2EtOAc-庚烷)；Rt＝21.60(梯度II).m.p.98-99℃。
實施例39 N-{3(S)-氨基-2(S)3-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-N-異丙基甲醯胺氫氯酸鹽類似於方法A，使用0.031g{1(S)-[2-(甲醯基異丙基氨基)-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯製備標題化合物。
起始物質如下製備a){1-(S)-[2-(甲醯基異丙基氨基)-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯於60℃攪拌0.030g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-環氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實施例1b)1.0ml異丙醇溶液和0.165ml異丙胺2小時。反應混合物經揮發濃縮至幹。將殘留物溶解於1.22ml二氯甲烷中，相繼與0.006ml吡啶和0.013g 4-硝基苯基甲酸酯混合併室溫攪拌1小時。該反應溶液與水混合併經叔丁基甲基醚(2X)萃取。合併的有機相相繼經1M HCl、水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為淡黃色油狀物。Rf＝0.51(95∶5二氯甲烷-甲醇).
實施例51 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}吡咯烷-2-酮 氫氯酸鹽類似於方法A，使用0.028g{1(S)-[1(S)-羥基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯製備標題化合物。
起始物質如下製備a){1(S)-[1(S)-羥基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯0.025g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基}-4-甲基-1(S)-(R)-環氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實施例1b)的0.50ml異丙醇溶液相繼與0.027g 4-氨基丁酸和0.13ml 1M NaOH混合併於60℃攪拌3小時。將反應混合物冷至0℃並與0.13ml 1M HCl混合，蒸發濃縮至幹。將殘留物溶解於2.5ml二氯甲烷中，相繼與0.016g N，N-二環己基碳二醯亞胺和0.012mg 1-羥基苯並三唑混合，室溫攪拌18小時。該反應溶液與1M碳酸氫鈉溶液混合併經乙酸乙酯(2X)萃取。合併的有機相經鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.32(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝4.51(梯度I).
實施例52 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}苯甲醯胺氫氯酸鹽類似於方法A，使用0.025g{1(S)-(2-苯甲醯氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯製備標題化合物。
起始物質如下製備a){1(S)-(2-苯甲醯基氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯0.025g{1(S)-(2-氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實施例36b)和0.8ml二氯甲烷的溶液相繼與0.006ml三乙胺和0.007ml苯甲醯氯混合併室溫攪拌1小時。該反應溶液與水混合併經叔丁基甲基醚(2X)萃取。合併的有機相相繼經水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.74(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝5.01(梯度I).
實施例56 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2、2-二甲基丙醯胺 氫氯酸鹽類似於方法A，使用0.010g{1(S)-[2-(2、2-二甲基丙醯基氨基)-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯製備標題化合物。
起始物質如下製備a){1(S)-[2-(2，2-二甲基丙醯基氨基)-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯於0℃，使攪拌著的0.025g{1(S)-(2-氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實施例36b)與0.230ml乙酸乙酯的混合溶液相繼與0.230ml 2M碳酸鈉溶液和0.007ml戊醯氯混合，並室溫繼續攪拌4小時。該反應溶液與水混合併經叔丁基甲基醚(2X)萃取。合併的有機相相繼經水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.61(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝5.05(梯度I)。
實施例60 143 (S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}四氫嘧啶基-2-酮 氫氯酸鹽類似於方法A，使用0.018g{1(S)-[1(S)-羥基-2-(2-氧代四氫嘧啶基-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸酯製備標題化合物。
起始物質如下製備a){1(S)-[1(S)-羥基-2-(2-氧代四氫嘧啶基-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基苯基}氨基甲酸叔丁酯使0.035g{1(S)-[1(S)-(叔-丁基二甲基甲矽烷基氧基)-2-(2-氧代四氫嘧啶基-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的0.65ml四氫呋喃溶液與0.064ml 1M四丁基氟化銨(於四氫呋喃中)混合併室溫攪拌18小時。該反應溶液與水混合併經叔丁基甲基醚(2X)萃取。合併的有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.36(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝4.44(梯度I)。
b){(S)-R1(S)-(叔-叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-2-(2-氧代四氫嘧啶-1-基)乙基}-3(S)-3-[4-甲氧基-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯將0.042g{1(S)-[2-(3-氨基丙基氨基)-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的1.2ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃並相繼與0.035g 2，6-二甲基吡啶和0.054g叔-丁基二甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯混合。於0℃攪拌該反應混合2小時，傾至水上並經二氯甲烷(3X)萃取。合併的有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。濾液經咪唑調節至pH8.0，與0.013g N，N-碳醯二咪唑混合併於室溫攪拌48小時。蒸發濃縮反應混合物並通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.38(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)。
c){1(S)-[2-(3-氨基丙基氨基)-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯於60℃攪拌0.050g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-環氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實施例1b)的1.0ml異丙醇和0.071ml 1，2-二氨基丙烷的混合物3小時。反應混合經蒸發濃縮並通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.15(40∶10∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝3.70(梯度I).
實施例65 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基-3-氯-22-二甲基丙醯胺 氫氯酸鹽類似於方法A，使用0.022g{1(S)-[2-(3-氯-2，2-二甲基丙醯基氨基]-1(S)-羥基乙基}-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯製備標題化合物。
起始物質如下製備a){1(S)-[2-(3-氯-2，2-二甲基丙醯基氨基]-1(S)-羥基乙基}-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯於0℃使0.016g 3-氯-2，2-二甲基丙酸的1ml二氯甲烷溶液與0.020ml 1-氯-N，N-三甲基丙烯胺混合併於0℃繼續攪拌該反應溶液1小時。反應混合物經蒸發濃縮並將殘留物溶解於0.5ml乙酸乙酯中。將溶液加至0.025g{1(S)-(2-乙醯基氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實施例36b)在0.5ml乙酸乙酯和1ml飽和碳酸鈉水溶液的混合物中，室溫攪拌該反應混合物1小時。該反應溶液與水混合併經乙酸乙酯(2X)萃取。合併的有機相相繼經水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為微黃色油狀物。Rf＝0.24(3∶2EtOAc-庚烷)；Rt＝5.14(梯度I)。
根據實施例34、36、39、51、52、56、60和65，以類似的方法製備了下列化合物38 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-N-異丙基乙醯胺 氫氯酸鹽53 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-甲氧基苯甲醯胺 氫氯酸鹽54 1-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基]-4(R)-羥基吡咯烷-2-酮 氫氯酸鹽59 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}異丁醯胺 氫氯酸鹽61 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}金剛硼-1-羧醯胺 氫氯酸鹽62 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2，2，N-三甲基丙醯胺 氫氯酸鹽63 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-N-乙基-2，2-二甲基丙醯胺 氫氯酸鹽64 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-乙基丁醯胺 氫氯酸鹽66 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-甲氧基乙醯胺 氫氯酸鹽67 3-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1，1-二甲基脲 氫氯酸鹽68 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-羥基-2-甲基丙醯胺70 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙基)苄基-6-甲基庚基-1-甲基環丙烷羧醯胺 氫氯酸鹽71 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-甲基環己烷羧醯胺 氫氯酸鹽72 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基-2-苯基}異丁醯胺 氫氯酸鹽73 3-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1，1-二乙基脲 氫氯酸鹽74 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}2-甲氧基-2-甲基丙醯胺 氫氯酸鹽75 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2(R)-甲氧基丙醯胺 氫氯酸鹽76 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2(S)-甲氧基丙醯胺 氫氯酸鹽79 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基]-2，2-二甲基丁醯胺 氫氯酸鹽80 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2，2-二甲基戊烷醯胺 氫氯酸鹽81 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基]-2，2-二甲基己烷醯胺 氫氯酸鹽82 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-三氟甲基環丁烷羧醯胺 氫氯酸鹽84 2-乙醯基氨基-N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-甲基丙醯胺 氫氯酸鹽92 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-乙基-2-甲基丁醯胺 氫氯酸鹽93 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2，2-二乙基丁醯胺 氫氯酸鹽94 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-環己基異丁醯胺 氫氯酸鹽95 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-環戊基異丁醯胺 氫氯酸鹽96 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-苯基環丙烷羧醯胺 氫氯酸鹽97 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-N-羥基-2，2-二甲基丙醯胺98 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-苯基環丁羧醯胺 氫氯酸鹽99 N-(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-6-甲基庚基}-1-苯基環戊烷羧醯胺 氫氯酸鹽100 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(3-氟苯基)異丁醯胺氫氯酸鹽101 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(3-羥基苯基)異丁醯胺 氫氯酸鹽102 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮 氫氯酸鹽103 1-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3-二甲基哌啶-2-酮 氫氯酸鹽104 1-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}3，3-二甲基氮雜環戊烷-2-酮 氫氯酸鹽105 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基)-2-(4-氯苯基)異丁醯胺 氫氯酸鹽106 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基)-2-(3-氯苯基)異丁醯胺 氫氯酸鹽107 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-環己基環丁烷羧醯胺 氫氯酸鹽108 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(4-甲氧基苯基)異丁醯胺 氫氯酸鹽109 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(3-甲氧基苯基)異丁醯胺 氫氯酸鹽110 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-對-甲苯基異丁醯胺 氫氯酸鹽111 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基]}-2-間-甲苯基異丁醯胺 氫氯酸鹽112 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(4-氟苯基)異丁醯胺 氫氯酸鹽113 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-哌啶-1-基異丁醯胺 二氫氯酸鹽114 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-嗎啉-4-基異丁醯胺 二氫氯酸鹽115 N-3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-(4-氯苯基)環丁烷羧醯胺 氫氯酸鹽116 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-環己基氧基-2-甲基丙醯胺 氫氯酸鹽117 N-{3-氨基-2-羥基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(2-氟苯基)異丁醯胺 氫氯酸鹽起始物質如下製備a)2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯在烘乾的圓底燒瓶中，於氬氣下將2.60ml環己胺溶解於15ml脫氣的無水甲苯中。在冰浴中冷卻溶液並逐滴加入8.20ml丁基鋰(1.6M的己烷溶液)。室溫攪拌繼續混合物15分鐘並隨後與1.28ml異丁酸甲酯的5ml甲苯溶液混合。繼續攪拌反應混合物15分鐘。在烘乾的Schlenk燒瓶中，最初在氬氛中注入0.117g二(二苄叉丙酮)-鈀和1.77g1-溴-2-氟苯並經由套管將反應混合物引入該Schlenk燒瓶中。避光的反應混合物與0.060g三-叔-丁基鏻四氟硼酸鹽混合併室溫攪拌18小時。反應混合物經120ml二氯甲烷稀釋，與20ml 1M HCl混合併通過Hyflo過濾。濾餅經二氯甲烷(2×10ml)洗滌並從濾液除去水相。有機相相繼經1M HCl和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.20(5∶95EtOAc-庚烷)；Rt＝4.38(梯度I)。
118 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(1H-吲哚-3-基)異丁醯胺 氫氯酸鹽119 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-吡啶-3-基異丁醯胺 二氫氯酸鹽120 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(四氫吡喃-4-基)異丁醯胺 氫氯酸鹽121 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-吡啶-2-基異丁醯胺 二氫氯酸鹽122 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基l-6-甲基庚基}-2-哌啶-4-基異丁醯胺 二氫氯酸鹽起始原料如下製備a)4-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將0.052g 2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯氫氯酸鹽置於2ml二氧六環中並使該混合物與2ml 3M NaOH混合。室溫攪拌該反應混合物30分鐘並加入0.079g二-叔-丁基焦碳酸酯。隨後室溫攪拌反應混合物16小時，用2M HCl調節至pH＝6並用乙酸乙酯(2X)萃取。合併的有機相經鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.45(1∶2EtOAc-庚烷)。
b)2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯氫氯酸鹽在高壓釜中將0.115g 2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸甲酯(CAS79757-27-0)溶解於5ml甲醇中。使該溶液與0.35ml 1.2M HCl甲醇和0.012g氧化鉑(IV)混合併於4巴和23°氫化該反應混合物46小時。催化劑經Hyflo過濾並蒸發濃縮濾液。得到標題化合物，為淺棕色固體。Rf0.05(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)。
123 2(R)-N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯胺氫氯酸鹽
124 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(1，2-二氫螺[3H-3，4』-哌啶]-1』-基)異丁醯胺 二氫氯酸鹽125 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(順式-4-羥基環己-1-基)異丁醯胺 氫氯酸鹽起始原料如下製備a)2-(順式-4-羥基-環己基)-2-甲基-丙酸將0.200g 2-(順式-4-羥基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解於4ml甲醇中。加入4ml 1M氫氧化鋰水溶液並室溫攪拌該混合物16小時。然後用1M HCl中和反應混合物並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基於其Rf值由殘留物鑑定標題化合物。
b)2-(順式-4-羥基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯和2-(反式-4-羥基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯將2.0g 2-(順式/反式-4-羥基-環己基)-2-甲基-丙酸的40ml甲醇溶液冷至0℃。逐滴加入20ml 2M三甲基甲矽烷二氮雜甲烷的己烷溶液並使該反應溶液於室溫靜置1小時。減壓濃縮該溶液並將殘留物置於乙酸乙酯中。溶液經飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。殘留物經快速色譜法(SiO260F)純化得到標題化合物，為無色油狀物，首先洗脫順式異構體。Rf(順式)＝0.11(1∶3EtOAc-庚烷)；Rf(反式)＝0.09(1∶3EtOAc-庚烷)c)2-(順式/反式-4-羥基-環己基)-2-甲基-丙酸將2.690g 2-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸(29913-51-7)溶解於20ml水和30ml 1M NaOH溶液中。加入0.200g雷尼鎳，並於50巴和150℃氫化反應混合物24小時。經Hyflo過濾除去催化劑並蒸發濃縮濾液。將殘留物置於200ml水中並使用1M HCl中和至pH6。然後使用二氯甲烷二氯甲烷(2×200ml)和乙酸乙酯(2×20ml)萃取反應混合物，合併的有機相經硫酸鈉乾燥並經蒸發濃縮得到標題化合物，為約1∶4的順式/反式-異構體混合物。白色固體用於下一步驟而無需純化。
126 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(反式-4-羥基環基-1-基)異丁醯胺 氫氯酸鹽127 N-{3-氨基-2-羥基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(順式-4-甲氧基環己基-1-基)異丁醯胺 氫氯酸鹽起始原料如下製備a)2-(順式-4-甲氧基-環己基)-2-甲基-丙酸將0.200g 2-(順式-4-甲氧基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解於4ml甲醇中。加入4ml 1M氫氧化鋰水溶液並室溫攪拌該混合物16小時。然後反應混合物經1M HCl中和並減壓濃縮。通過快速快速色譜法(SiO260F)基於其Rf值由殘留物鑑定標題化合物。
b)2-(順式-4-甲氧基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯將0.500g 2-(順式-4-羥基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯(實施例125b)溶解於5ml乾燥四氫呋喃中。分批加入0.120g氫化鈉(60％懸浮液)並於40℃攪拌該混合物5小時。然後冷卻該反應混合物至室溫，用5ml水猝滅並用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速快速色譜法(SiO260F)基於其Rf值由殘留物鑑定標題化合物。
128 N-{3-氨基-2-羥基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-(反式-4-甲氧基環庚-1-基)異丁醯胺 氫氯酸鹽129 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基-2-環己基-2(R)-甲氧基乙醯胺 氫氯酸鹽起始物質如下製備a)(R)-環己基-甲氧基乙酸向高壓釜中注入1.00g(R)-α-甲氧基-苯基乙酸的20ml甲醇溶液。加入0.100g Nishimura催化劑並於4巴、20℃氫化該混合物1小時。混合物經Hyflo過濾並蒸發濃縮濾液得到標題化合物，為無色油狀物。粗物質無需進一步純化而使用。Rf＝0.84(150∶54∶10∶1二氯甲烷-甲醇-水-乙酸).
130 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基E-2(R)-甲氧基-2-苯基乙醯胺 氫氯酸鹽131 N-{3((S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2(R)-甲氧基-3，3-二甲基丁醯胺 氫氯酸鹽132 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-三氟甲基丙醯胺 氫氯酸鹽133 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基-2-甲基丙醯胺 氫氯酸鹽134 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2(S)-甲氧基-2-甲基丙醯胺 氫氯酸鹽135 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6甲基庚基}-2-環己基-3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基丙醯胺 氫氯酸鹽136 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2(R)-甲氧基-2-苯基丙醯胺 氫氯酸鹽137 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-2-環己基-2(R)-甲氧基丙醯胺 氫氯酸鹽138 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-甲氧基環戊烷羧醯胺 氫氯酸鹽139 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-1-甲氧基環己烷羧醯胺 氫氯酸鹽140 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2(R)-甲氧基-3-苯基-丙醯胺-氫氯酸鹽141 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2(R)-甲氧基-丁醯胺-氫氯酸鹽142 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2哌啶-3(R，S)-基-異丁醯胺-二乙酸鹽起始物質根據實施例122所述方法製備。
143 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-3-環己基-2(R)-甲氧基-丙醯胺-氫氯酸鹽起始物質根據實施例129所述方法製備。
144 N-(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2-哌啶-2(R，S)-基-異丁醯胺-二氫氯酸鹽145 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2(R)-甲氧基-2-甲基-3-苯基-丙醯胺-氫氯酸鹽起始物質如下製備a)(R)-2-甲氧基-2-甲基-3-苯基-丙酸將1.69g(R)-2-甲氧基-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯溶解於40ml甲醇中。加入40ml 1M氫氧化鋰水溶液並室溫攪拌該混合物2.5小時。反應混合物經1M HCl中和並蒸發濃縮。殘留物經快速色譜法(SiO260F)純化得到標題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.70(35∶13∶5二氯甲烷-甲醇-乙酸)。
146 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2(R，S)-(反式-2-羥基-環己基)-異丁醯胺-氫氯酸鹽起始物質如下製備a)反式-2-[2-叔-丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-環己基]-2-甲基-丙酸將咪唑(0.310g)加入0.337g反式-(2-(2-羥基-環己基)-2-甲基丙酸(34440-72-7)和0.682g叔-丁基-二甲基-氯矽烷的7ml N，N-二甲基甲醯胺的溶液中。室溫靜置該混合物2小時然後升溫至50℃維持12小時。將反應混合物傾入水(30ml)中並用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。合併的有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘留物置於9ml甲醇和3ml四氫呋喃中並使用10％碳酸鉀水溶液(3ml)處理1小時。減壓濃縮反應溶液至原先體積的一半，使用1M HCl調節pH至5。混合物經叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取，合併的有機相經鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘留物經快速色譜法(SiO260F)純化得到標題化合物，為白色固體。Rf 0.64(1∶2EtOAc-庚烷).
147 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-(3(S)-羥基-環己-1(R)-基)-異丁醯胺-氫氯酸鹽起始物質如下製備a)2-(3(S)-羥基-環己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸將1.00g 2-(順式-3-羥基-環己基)-2-甲基-丙酸乙酯溶解於30ml甲醇中。加入30ml 1M氫氧化鋰水溶液，室溫攪拌該混合物16小時。反應混合物經1M HCl中和並經蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基於其Rf值由殘留物鑑定標題化合物。
b)2-(3(S)-羥基-環己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸乙酯於0℃，將3ml 1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液加入1.00g 2-[3(S)-(叔-丁基-二甲基甲矽烷基氧基)-環己-(1R)-基]-2-甲基-丙酸乙酯的3ml四氫呋喃溶液中。反應物於室溫靜置1小時，然後經叔丁基甲基醚(20ml)稀釋，經水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基於其Rf值由殘留物鑑定標題化合物。
c)2-[3(S)-(叔-丁基-二甲基甲矽烷基氧基)-環己基-1(R)-基1-2-甲基-丙酸乙酯將21ml二異丙基胺化鋰(ca.1M四氫呋喃/己烷溶液)冷卻至-78℃。在15分鐘內逐滴加入3.72g[3(S)-(叔-丁基-二甲基-甲矽烷基-氧基)-環己-1(R)-基]-乙酸乙酯(197091-18-2)的20ml四氫呋喃溶液，同時維持-78℃。於-78℃攪拌該反應溶液30分鐘並一次性加入碘甲烷(1.31ml)。該反應混合物在30分鐘內升至0℃，然後再次冷至-78℃。在15分鐘內逐滴加入二異丙基胺化鋰-溶液(21ml)並於-78℃攪拌該反應溶液30分鐘。一次性加入碘甲烷(1.31ml)，反應混合物在16小時內升至室溫。反應混合物經0.1M HCl(50ml)猝滅然後經叔丁基甲基醚(3×50ml)萃取。合併的有機相經鹽水洗滌(50ml)、硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基於其Rf值由殘留物鑑定標題化合物。
148 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基-2-咪唑-1-基-異丁醯胺-二氫氯酸鹽起始物質如下製備a)2-咪唑-1-基-2-甲基-丙酸將1.54g 2-咪唑-1-基-2-甲基-丙酸乙酯(73828-88-3)溶解於20ml甲醇中。加入20ml 3M NaOH並於60℃攪拌該混合物16小時。反應混合物然後經1M HCl中並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基於其Rf值由殘留物鑑定標題化合物。
149 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}2-氰基-2，2-二甲基-乙醯胺-氫氯酸鹽150 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-，3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}2-(1-甲基哌啶-3(RS)-基)-異丁醯胺-氫氯酸鹽起始物質如下製備
a)2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R、S)-基)-丙酸將0.200g 2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R、S)-基)-丙酸甲酯溶解於4ml甲醇中。加入4ml 1M氫氧化鋰水溶液並室溫攪拌該混合物16小時。反應混合物經1M HCl中和並經乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合併有機相併蒸發濃縮。殘留物經快速色譜法(SiO260F)純化得到標題化合物，為無色油狀物。Rf 0.15(150∶54∶10∶1二氯甲烷-甲醇-乙酸-水)。
b)2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R，S)-基)-丙酸甲酯將0.370g 2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基-丙酸甲酯 氫氯酸鹽(實施例142)溶解於0.5ml 3M NaOH中。加入2ml甲酸和0.19ml甲醛(35％水溶液)並將該反應溶液升至60℃20小時。將該溶液冷至室溫，經3MNaOH中和至pH8-9，經二氯甲烷(3×10ml)萃取。合併的有機相經水(10ml)洗滌，硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮。殘留物經快速色譜法(SiO260F)純化得到標題化合物，為無色油狀物。Rf 0.19(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)151 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2-(1-甲基哌啶-2-基)-異丁醯胺-氫氯酸鹽根據實施例150中所述製備起始物質。
152 2-(反式-4-乙醯基氨基-環己基)-N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基}-6-甲基-庚基-異丁醯胺-氫氯酸鹽起始物質如下製備a)反式-2-(4-乙醯氨基-環己基)-2-甲基-丙酸將0.200g反式-2-(4-乙醯基氨基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解於4ml甲醇中。加入4ml 1M氫氧化鋰水溶液並室溫攪拌該混合物16小時。該反應混合物經1M HCl中和並經乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合併的有機相通過蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO2260F)基於其Rf值由殘留物鑑定標題化合物。
b)反式-2-(4-乙醯氨基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯向圓底燒瓶中注入0.422g反式-2-(4-疊氮基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯。加入0.71ml thiocetic acid並室溫攪拌該溶液1小時。完成反應後，蒸發濃縮反應混合物。通過快速色譜法(SiO260F)基於其Rf值由殘留物鑑定標題化合物。
c)反式-2-(4-疊氮基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯將疊氮鈉(0.761g)加入0.898g順式-2-(4-甲磺醯基氧基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯的7ml N，N-二甲基甲醯胺溶液中。將反應混合物升至100℃維持16小時。該混合物冷至室溫，經20ml水稀釋並經叔丁基甲基醚(3×30ml)萃取。合併的有機相經鹽水(20ml)洗滌，硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基於其Rf值由殘留物鑑定標題化合物。
d)順式-2-(4-甲磺醯基氧基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯將1.00g 2-(順式-4-羥基-環己基)-2-甲基-丙酸甲酯(實施例125b)、1.38ml三乙胺和0.061g 4-二甲基氨基吡啶的20ml二氯甲烷冷至0℃。加入甲磺醯氯(0.50ml)，室溫靜置溶液16小時。將溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中並分離各相。水相經二氯甲烷萃取(2×50ml)-合併的有機相經鹽水洗滌(50ml)，硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基於其Rf值由殘留物鑑定標題化合物。
153 2-(3(S)-乙醯基氨基-環己基-1(R)-基)-N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}異丁醯胺-氫氯酸鹽根據實施例152的描述由2-(3(S)-羥基-環己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸乙酯(實施例147b)製備起始物質。
154 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6甲基-庚基}-2，2-二氟-2-苯基-乙醯胺-氫氯酸鹽155 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-2-環己基-2，2-二氟-乙醯胺-氫氯酸鹽156 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基)2，2-二氟-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙醯胺實施例50 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}N-異丙基甲磺醯銨 氫氯酸鹽類似於方法A，使用0.046g{1(S)-[1(S)-羥基-2-(異丙基methane-磺醯基氨基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}-氨基甲酸叔丁酯製備標題化合物。
起始物質如下製備a){1(S)-[1(S)-羥基-2-(異丙基甲磺醯基氨基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯於60℃攪拌0.050g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-4-甲基-1(S)-(R)-環氧乙烷基戊基)氨基甲酸叔丁酯(實施例1b)的1.0ml異丙醇溶液和0.277ml異丙基胺3小時。蒸發濃縮反應混合物至幹。將殘留物溶解於1.5ml二氯甲烷中，相繼與0.018ml三乙胺和0.010g甲磺醯氯混合，室溫攪拌1小時。反應溶液與水混合併經叔丁基甲基醚(2X)萃取。合併的有機相相繼經1M HCl、水和鹽水洗滌。硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。殘留物經快速色譜法(SiO260F)純化得到標題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.17(1∶1 EtOAc-庚烷)；Rt＝5.16(梯度I)。
根據實施例50中描述的方法，以類似方式製備下面化合物69 N-{3(S)-氨基-2(s)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}甲磺醯胺 氫氯酸鹽83 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}苯磺醯胺 氫氯酸鹽85 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}噻吩-2-磺醯胺氫氯酸鹽86 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-C-苯基甲磺醯胺 氫氯酸鹽87 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}丙烷-1-磺醯胺 氫氯酸鹽88 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}丁烷-1-磺醯胺 氫氯酸鹽89 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}丙烷-2-磺醯胺 氫氯酸鹽90 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-環丙烷磺醯胺 氫氯酸鹽
91 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-6-甲基庚基}-乙烷磺醯胺氫氯酸鹽157 2-甲基-丙烷-2-磺酸{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苄基]-6-甲基-庚基}-醯胺氫氯酸鹽158 2-環己基-丙烷-2-磺酸{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚基}-醯胺氫氯酸鹽起始物質如下製備a)2-環己基-丙烷-2-磺醯氯將2mmol三氯氧磷加至1mmol 2-環己基-丙烷-2-磺酸的乙腈溶液中並加熱回流該反應混合物2小時。將反應混合物冷至室溫，小心地加入水猝滅並用叔丁基甲基醚萃取。有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。粗標題化合物無需進一步純化而使用。
b)2-環己基-丙烷-2-磺酸將10ml過氧化氫水溶液(30％wt)加至攪拌著的1mmol 2-環己基-丙烷-2-硫醇的乙酸溶液中，然後於60℃攪拌該混合物過夜。反應混合物冷至室溫並減壓除去溶劑。粗標題化合物無需進一步純化而使用。
c)2-環己基-丙烷-2-硫醇將1mmol硫脲加至攪拌著的1mmol(1-溴-1-甲基-乙基)-環己烷[BRN 2424910]的甲醇溶液中並室溫攪拌該混合物12小時。減壓除去溶劑，然後將殘留物懸浮於10ml 2N NaOH中並於60℃加熱3小時。反應混合物冷至室溫並經叔丁基甲基醚萃取(3x)。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮。粗標題化合物無需進一步純化而使用。
薄層色譜法洗脫系統A二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝200∶20∶1B二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝40∶10∶1C二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝200∶10∶1D二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝200∶40∶1E二氯甲烷-甲醇-水-濃乙酸＝150∶54∶10∶權利要求
1.下式化合物 其中R1是a)氫，羥基或氨基；或b)C1-C8-烷基、C3-C8環烷基、C1-C8-烷醯基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基-C0-C4烷基或雜環基-C0-C4-烷基，其基團可以被1-4個C1-C8-烷基、滷素、氧代、羥基、三氟甲基、C1-C8-烷醯基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環基取代；R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-環烷基、C1-C8-烷基磺醯基、C3-C8環烷基磺醯基、芳基-C0-C8-烷基磺醯基、雜環基磺醯基、C3-C12-環烷基-C1-C8-烷醯基、芳基-C1-C8-烷醯基、芳基C3-C8-環烷醯基、C1-C8-烷醯基、C1-C8-烷氧羰基、任選N-單或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲醯基-C0-C8-烷基、芳基-C0-C4烷基或雜環基-C0-C4-烷基，其基團可以被1-4個C1-C8-烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-C6-烷醯基氨基、C1-C8-烷氧基-羰基氨基、滷原子、氧代、氰基、羥基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環基取代；或b)與R1以及它們所鍵聯的氮原子一起是飽和或部分不飽和的、4-8-元雜環系，其可包含其它的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團，其它的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷醯基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜芳基取代，此時該雜環系可以是雙環或三環環系的部分，該環系具有至多16個成員且第二個環還可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團，第二個環的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷醯基、C1-C8-烷氧基-羰基、芳基或雜芳基取代，所述的所有環系可被1-4個C1-C8-烷基、滷原子、羥基、氧代、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷醯基氨基、C1-C8-烷基氨基、N，N-二-C1-C8-烷基氨基、芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、雜環基-C0-C4-烷基、雜環基氧基-C0-C4-烷基、雜芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基或雜環基氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷醯基；R4是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷醯基；各R5獨立是氫、C1-C8-烷基，或與它們所鍵聯的碳原子一起是C3-C8-環亞烷基；R6是氫或羥基；在各種情況下，R獨立是1-4個選自下列的基團氫、滷原子、C1-C8-烷基、3-至8-元環烷基、多滷代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、3-至8-元環烷氧基-C1-C4-烷基、羥基、C1-C8-烷醯基氧基-C1-C4-烷基、羥基-C2-C8-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷基磺醯基-C1-C4-烷基、噻唑基硫基-C1-C4-烷基、噻唑啉基硫基-C1-C4-烷基、咪唑基硫基-C1-C4-烷基、任選N-氧化的吡啶基硫基-C1-C4-烷基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷基、任選部分氫化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺醯氨基-C1-C4-烷基、三氟-C1-C8烷基磺醯基-氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷-C1-C4-烷基、哌啶-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N』-C1-C4烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N』-C2-C8-烷醯基哌嗪-C1-C4-烷基、嗎啉-C1-C4-烷基、硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲醯基-C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲醯基-C1-C4-烷基、未取代或單-、二-或三個-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-羥基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-滷素-或-三氟甲基-取代的苯基或萘基、羥基-C2-C8-烷氧基、滷素-C2-C8-(羥基)烷氧基、C1-C8-烷基磺醯基-C1-C4-(羥基)-烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、任選部分氫化的吡啶基或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N』-C1-C4-烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N』-C2-C8-烷醯基哌嗪-C1-C4-烷基、嗎啉-C1-C4-烷基、硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷醯基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、在高於α-位置含有烷醯基的C1-C8-烷醯基-C2-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基、3-至8-元環烷氧基、C2-C8-鏈烯基氧基、3-至8-元環烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-鏈烯基、C2-C8-鏈烯基氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-鏈烯基氧基、C2-C8-鏈烯基氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺醯基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-(羥基)烷氧基、未取代或單-、二-或三個-C1-C4-烷基-、-C1-C4-烷氧基-、-羥基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-滷素-和/或-三氟甲基-取代的苯基-或萘基-C1-C4-烷氧基、多滷代-C1-C4-烷氧基、任選部分氫化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷氧基、噻唑基-C1-C4-烷氧基、任選N-氧化的嗎啉-C1-C4-烷氧基、噻唑硫基-C1-C4-烷氧基、噻唑啉基硫基-C1-C4烷氧基、咪唑基硫基-C1-C4-烷氧基、任選N-氧化吡啶基硫基-C1-C4-烷氧基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷醯基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺醯基氨基-C1-C4-烷氧基、三氟-C1-C8-烷基磺醯基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷-C1-C4-烷氧基、哌啶-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲醯基-C1-C4-烷氧基、N-C1-C8-烷基氨基甲醯基-C1-C4-烷氧基或N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲醯基-C1-C4烷氧基、羧基-C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲醯基-C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲醯基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲醯基-C1-C8-烷氧基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲醯基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基，或其鹽或前藥，或其中一個或多個原子被它們穩定的、非放射活性同位素替代，優選其藥學上適用的鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1是a)氫；或b)C1-C8-烷基或C3-C8-環烷基R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-環烷基、C1-C8-烷醯基、雜環基-C1-C8-烷醯基、C3-C12-環烷基-C1-C8-烷醯基或芳基-C1-C8-烷醯基，其基團可被1-4個C1-C8-烷基、C1-6烷基氨基、氰基、滷素、羥基、C1-C6-烷醯基氨基、C1-C8-烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或b)與R1以及它們所鍵聯的氮原子一起是飽和或部分不飽和的、4-8-元雜環系，其可包含其它的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團，其它的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷醯基取代，此時該雜環系可以是雙環或三環環系的部分，該環系具有至多16個成員且第二個環還可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團，第二個環的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷醯基取代，所述的所有環系可被1-4個C1-C8-烷基、羥基、氧代、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷醯基氨基或芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氫；R4是氫；各R5獨立是氫或C1-C8-烷基；R6是氫；各R獨立是1-4個選自下列的基團氫、C1-C8-烷基、滷原子、三氟甲基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，或其藥學上適用的鹽。
3.根據權利要求1的下式化合物 其中R、R1、R2、R3、R4和R5各自如權利要求1中定義。
4.根據權利要求1的化合物，其中R2與R1以及它們所鍵聯的氮原子一起是取代或未取代的雜環，選自吡咯烷、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚啉基、2，3-二氫苯並咪唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，3-苯並二嗪基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯並二嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯並嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯並噻嗪基、3，4-二氫-2H-1，3-苯並噻嗪基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯並嗪基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯並噻嗪基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、1-氮雜環戊烷-1-基、2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、八氫異吲哚-2-基、4-氮雜三環[5.2.1.02，6]癸-4-基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、3-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並[6，7-b]氮雜環丁基和5，6-二氫菲啶基。
5.根據權利要求1-4任一項的化合物，用於治療人和動物體的方法。
6.一種藥物製劑，含有作為活性藥物成分的根據權利要求1-4任一項的化合物，該化合物為游離形式或可藥用的鹽。
7.權利要求1-4任一項的化合物在製備具有腎素抑制作用的藥物製劑中的應用。
8.權利要求1-4任一項的化合物在製備治療或預防高血壓、心衰、青光眼、心臟梗塞、腎衰或再狹窄的藥物製劑中的應用。
全文摘要
本申請涉及通式(I)的新型氨基醇，其中R、R
文檔編號C07C311/05GK1910141SQ200580002920
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月21日 優先權日2004年1月23日
發明者P·赫羅爾德, S·施塔茨, A·施託亞諾維克, V·欽克, C·馬蒂, M·奎爾姆巴赫 申請人:斯皮德爾實驗股份公司