用於預防或治療癌症的芳烷基胺化合物的製作方法

2023-06-05 23:58:26

本發明涉及癌症的預防和治療領域，特別是抑制腫瘤表現。本發明也涉及應用於該領域的化合物。本發明還涉及用於預防和治療癌症的藥物製劑、特別是藥物，特別是抑制腫瘤表現的藥物製劑、特別是藥物，以及出於同樣目的的方法。
背景技術：
：腫瘤抑制的機理是當今的一個熱門研究領域。人們做了大量的努力去使用那些可使細胞免於踏上通向癌症之路的腫瘤抑制基因或抗癌基因。對於多種人類癌細胞的形成，這類基因的缺失甚至比原癌基因或致癌基因的激活更重要(weinberg,roberta2014)。人們嘗試了各種各樣的治療方法。比如刺激或幫助免疫系統抗擊癌症的免疫療法，從1997年進入視野，並且依然是一個活躍的研究領域(waldmant.a.2003)。然而，旨在抑制腫瘤表現的治療的結果是高度不確定的。長時間以來已經認識到某些化合物增強大腦中兒茶酚胺或血清素的活性，這可能和單胺氧化酶b(mao-b)的抑制無關(knollandmiklya,1994)。這個增強子的調控與在大腦中能在顯著更高的活性水平上瞬間起作用的增強子敏感性神經元的存在有關。已經發現，一種內源性增強子物質苯乙胺(pea)增強了衝動傳播介導的單胺類物質的釋放，這些單胺類物質包括兒茶酚胺類的多巴胺和去甲腎上腺素、及血清素[參見knollj(2001)cnsdrugrev7:317-345和knollj(2003)neurochemres28:1187-1209]。增強子物質在特定的增強子-敏感神經元上可能有自己的受體，這些增強子敏感性神經元可以促進取決於神經元放電活動的神經遞質的釋放。增強子調控在發展習得性內驅力的發展中上也起到重大的作用，習得性內驅力是我們終身的活力活動與平衡的重要影響因素決定因素。這些皮質神經元的增強子調控是表現習得性內驅力和達到我們的目標所需要的。增強子調控影響我們的學習能力並通過感覺神經元調控我們的知覺。這些皮質神經元和腦幹神經元的理想活力依賴於它們的內源性增強子物質來使其保持活躍和平衡。隨著我們年齡增長，擁有適當且活躍的增強子活性對長久、充實、活躍、健康的壽命來說是必不可少的[參見knollj(2003)neurochemres28:1187-1209]。這些增強子化合物是一類「神經增強劑(neuroampliers)」。它們增強了細胞連接區的突觸間隙連接的電子耦合，為了更好的神經遞質釋放脈衝的信號強度。此作用與增強信噪比以獲得更強的放電信號有關。因此，在這一機理下，單胺神經元遞質的釋放會更加高效地與觸發該釋放的電子脈衝耦合，然後單胺能神經元的活動會上調，而產生一個快而強的活動。這些發現被已被預示為在帕金森病和阿爾茨海默病中對認知增強或者臨床意義是非常重要的，其中，黑質紋狀體束和中腦皮質迴路功能低下並且有效治療因多巴胺和去甲腎上腺素神經元活性不足引起的抑鬱[ep1052259b1對應於wo2000/026204,ep0957080b1對應於wo1999/007667,knollj(2001)cnsdrugrev7:317-345,miklyai(2011)intechopenaccespublisher(www.intechopen.com),pp.77-100.]。這個兒茶酚胺和血清素系統保持較活躍的大腦中樞，並且在生命後期階段中腦增強子調控的連續下降一定程度上跟年齡相關[knollj(1994)pharmacoltoxicol75:65-72]。許多潛在具有增強子活性的化合物已經被合成出來，並被建議用於治療各種神經型疾病。比如，已經公開的許多乙胺衍生物。在ep110,781中，描述了某些6-(2-氨乙基)苯並惡唑酮的衍生物作為抗焦慮藥物和治療心力衰竭的藥物。此外，在fr2,035,749中，描述了氨基苯並惡嗪酮的衍生物是作為治療中樞神經系統損傷的有用藥。此外，在jp06-99,420(審查公開)中教導了作用於精神的烷基胺類在藥物中的應用。通常這些化合物，雖然能夠將兒茶酚胺從其在中樞神經系統的貯存中釋放，但實際上很容易造成兒茶酚胺過量導致諸如神經毒性的副作用，就像興奮劑一樣。這個圈子裡最突出的化合物之一是(-)-丙炔苯丙胺(deprenyl)(司立吉林(selegiline)，咪多吡(eldepryl)，克金平(jumex)，司立吉林透皮劑(emsam)，澤勒帕(zelepar))，起初是作為b型單胺氧化酶(mao)抑制劑的第一選擇提出的。丙炔苯丙胺被註冊為可以治療帕金森病、阿茲海默病、多數抑鬱病，而且被廣泛用作抗衰老化合物。之前本發明的發明人小組證明過較低劑量的(-)-丙炔苯丙胺，作為一個高度特效兒茶酚胺活性增強子物質是缺乏mao-b抑制效力的。它增強衝動傳播產生遞質釋放。早期用(-)-丙炔苯丙胺進行的長壽研究已經證明，因為它的增強子作用，終身供給(-)-丙炔苯丙胺的大鼠們跟安慰劑處理的對照組相比，它們的學習能力和性活動顯著地維持更長，並且活得顯著更長(knollandmiklya,1995)。pea對大腦的供應的與年齡有關的衰減(由於在逐漸變老的大腦中mao-b活性的漸進性增加)，以及，多巴胺對大腦的供應的與年齡有關的衰減(由於在生命的後期階段超過多巴胺能神經元活動的平均衰退)，均是隨衰老而來的不可抗拒的生化損傷。以前的研究發現，丙炔苯丙胺(圖1)可以延長生命，在大鼠、小鼠、倉鼠、和狗中(表1)被證實。表1以前的長壽研究和發現的證實(m-雄性；f-雌性)已顯示，從斷奶到性成熟，在兒茶酚胺能神經元和血清胺能神經元中進行了提高的增強子調控。該機理結束髮育期，並且構成從青春期過渡到成年的基礎(knolletal.,2000)。增強子-敏感性兒茶酚胺能神經元和血清胺能神經元在斷奶前以「經濟的」低水平工作，在斷奶後急劇增強。從斷奶到性成熟這段生命的發育期，這種緊張的興奮保持不變。性激素(雌激素酮、睪酮)時增強使增強的兒茶酚胺活性和血清素活性返回到斷奶前、「經濟的」水平，結束生命的這一發展發育期。這個變化也了是增強子調控的緩慢的、連續的衰減(老化)直至「自然死亡」的開始。顯然，只有在完成性成熟後立刻開始發展一個安全有效的預防性藥物幹預，才會顯著地減緩大腦老化。在其可以發揮它們的特異性增強子效應的極低的劑量範圍裡，增強子物質選擇性地將較低性能的增強子敏感神經元轉變為性能更好的增強子敏感神經元。回顧1994年出版的第二階段長壽研究的結果，是該機理第一個確定無疑的證據。在長壽研究中，從1600隻28周大的雄性、健康的、長壽命的wistar-logan血統大鼠中，挑選出94隻性功能最差的(lp)和99隻性功能最強的(hp)，並分別終身用鹽水和丙炔苯丙胺處理。用鹽水處理的lp組大鼠(n＝44)存活了134.58±2.29周，其hp對照組存活了151.24±1.36周(pch2，或亞乙基、即>ch-ch2，>nh，>nch3-或-o-r1是氫、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c2-4烷基羰基，r2是氫、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c2-4烷基羰基、c6-10芳基或c7-11芳基烷基；r3是氫、甲基或乙基，其中，如果r1、r2和r3中的任一個不是氫，彼此獨立地為未取代的或取代的，其中如果有取代的話，優選地，該取代基選自由氫、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基和滷素組成的組，附帶條件是，如果這個取代基是c1-4烷基或c1-4烷氧基，該取代基要比取代有它的r1、r2或r3短，即有更少的碳原子。優選地，q被1或2個取代基取代，或者是未取代的。優選地，r1、r2和r3中的任何一個被1或2個取代基取代，或者是未取代的。優選地，q是具有離域π電子體系的c6環或雜環基團。該離域π電子體系能或不能延伸到整個環。優選地，這個π電子體系是芳香族的，因此優選地，q是芳基。根據通式i所述的化合物是在所述手性中心或立體中心或者是s構型、或者是r構型的化合物，優先地，是根據cahn-ingold-prelog順序規則所述的r構型的化合物，並且該化合物具有式i：其中q、x、r1、r2和r3如上或此處所定義。該化合物以特異性增強子劑量用於預防或治療癌症或癌症轉移。在一個優選實施例中，式i的化合物中，x是亞甲基，即ch2。在一個進一步的優選實施例中，式i的化合物中，x是亞甲基，即ch2，並且該化合物是r構型的化合物，並且該化合物具有通式ii該單胺能活性增強子化合物是兒茶酚胺能活性增強子(cae)物質，並且該單胺能神經元是兒茶酚胺能神經元。優選地，以特異性增強子劑量給藥該化合物。在一個進一步的優選實施例中，本發明涉及根據通式ii所述的單胺能活性增強子化合物或其藥學上可接受的鹽，應用於預防或抑制癌症、或癌症轉移。其中，在通式ii中q是由取代的或未取代的、優選芳香族的不飽和六元環構成的基團，該六元環可能有或沒有一個或兩個雜原子，其中，如果q是有取代的，該取代基選自由氫、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基和滷素組成的組，優選地，q被一個或兩個取代基取代、或者是未取代的，r1是c1-5烷基，優選是甲基或乙基或丙基；r2是c1-4烷基，c2-4烯基或c2-4炔基；優選是c2-3烯基或c2-3炔基；r3是氫、甲基或乙基。在一個優選實施例中，q是未取代的、芳香族六元環。可選的，本發明涉及根據通式ii所述的單胺能活性增強子化合物或其藥學上可接受的鹽應用於預防或抑制癌症、或癌症轉移，優選地，以刺激大腦中的增強子敏感性神經元並對其具有特異性增強子效應的用量應用於預防或抑制癌症、或癌症轉移，其中，在通式ii中q是取代的或未取代的苯基，其中如果該苯基是取代的，該取代基選自由氫、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基和滷素組成的組，優選地，該苯基是未取代的，r1是c1-5烷基，優選是甲基或乙基或丙基；r2是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；優選是c2-3烯基或c2-3炔基；r3是氫、甲基或乙基，優選氫或甲基。可選地，本發明涉及根據通式ii所述的單胺能活性增強子化合物或其藥學上可接受的鹽，應用於預防或抑制癌症、或癌症轉移，其中，在通式ii中q是取代的或未取代的苯基，其中如果該苯基是取代的，該取代基選自由氫、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基和滷素組成的組，優選地，該苯基取代有一個或兩個取代基、或者是未取代的，r1是甲基、乙基或丙基；r2是c2-4烯基，c2-4炔基或c2-4烷基羰基；r3是氫、甲基或乙基。藥學上可接受的鹽可以是酸加成鹽。在一個實施例中，q中的六元環包含一個或兩個雜原子，其中優選地，q中的這一個或兩個雜原子選自o或n。優選地，根據本發明所述供使用的化合物中，r2選自c2-3烯基和c2-3炔基。優選地，q是苯基。優選地，q是苯基，並且r1選自甲基和乙基，並且r2選自c2-3烯基和c2-3炔烴。在一個優選實施例中，q是苯基，並且r1是甲基、乙基、丙基或丁基，優選甲基、乙基或丙基；r2是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；r3是氫、甲基或乙基。在一個優選實施例中，根據本發明所述的化合物具有通式iv其中，在通式iv中r1、r2和r3如實施例中所定義的，其中，q是由取代的或未取代的、優選芳香族的不飽和六元環構成的基團，該六元環可能有或沒有一個或兩個雜原子。在一個優選實施例中，q是苯基，並且r1是乙基或丙基；r2是甲基、乙基或丙基，優選乙基；r3是氫、甲基或乙基，優選氫或甲基，更優選氫。在一個高度優選實施例中，該單胺能活性增強子化合物是(r)-1-苯基-n-丙基戊烷-2-胺[(-)-ppap]。在一個優選實施例中，q是苯基，並且r1是甲基或乙基，並且r2是c2-3烯基或c2-3炔基。優選地，r3是氫、甲基或乙基。在一個優選實施例中，r2是乙炔基。在一個高度優選實施例中，該單胺活性增強子化合物是(r)-n-甲基-n-(1-苯基丙烷-2-基)丙-2-炔-1-胺(selegiline或(-)-丙炔苯丙胺)。優選地，該化合物以能刺激增強子敏感性神經元的用量或以能增強大腦或中樞神經系統中兒茶酚胺釋放的用量使用。優選地，該化合物以能增強大腦或中樞神經系統中兒茶酚胺釋放的用量使用。優選地，該化合物以低於0.01毫克每千克體重的日劑量給藥，優選地，低於0.005、0.0025mg/kg體重。優選地，該化合物以低於0.0025mg/kg體重的日劑量給藥。優選地，這是特異性增強子劑量。預防或治療癌症或癌症轉移，優選地伴隨著對癌症表現的抑制；在這種情況下，可理解為抑制所述癌症的表現或轉移。在一個實施例中，癌症是惡性腫瘤或贅生物，選自由惡性上皮腫瘤、惡性間葉腫瘤、白血病、淋巴瘤和生殖細胞瘤組成的組。在一個優選實施例中，該惡性腫瘤是惡性上皮腫瘤或惡性間葉腫瘤，優選地，是結締組織的惡性上皮腫瘤或惡性間葉腫瘤。在一個高度優選實施例中，該惡性腫瘤選自由纖維粘液肉瘤、腺癌、結腸癌和轉移性肝癌組成的組。在一個實施例中，受試者是溫血動物，優選哺乳動物，優選人類。優選地，該化合物以低劑量給藥，以該低劑量，特異性增強子效應得以發揮。優選地，該化合物以低劑量給藥，以該低劑量，沒有增強子效應(特異性增強子效應)之外的其他效應被已知、或者可以被示出、或發揮。優選地，該化合物長期給藥至受試者，優選地，至少1、2、3、5、6、8或10個月，或者至少1、2、3、4、5或6年，或者長於受試者的預期壽命的1％、2％、或者優選5％。優選地，該受試者是成人並且給藥的時間周期長於1年、2年、或優選5年。在一個優選實施例中，該受試者是性成熟的受試者，優選成年受試者。在一個優選實施例中，受試者沒有示出癌症表現，例如惡性腫瘤或贅生物。優選地，該化合物用來預防或防治癌症或癌症轉移。本發明也涉及藥物組合物或藥物，該藥物組合物或藥物包含根據本發明所述供使用的、以一用量作為活性成分的所述化合物，在該用量中，該化合物增強中樞神經系統兒茶酚胺的釋放。優選地，該藥物包含如上文或此處或下文所定義的根據本發明所述供使用的所述化合物，該化合物作為活性成分，其中該化合物的光學純度高70％，優選地，高於80％、90％、95％、97％、98％或99％。本發明也涉及預防或治療癌症或癌症轉移的方法，或者對受試者進行治療以抑制該受試者中的癌症表現或癌症轉移的方法，包括向該受試者以治療量給藥如上文或此處所定義的化合物。定義本發明中的「藥物組合物」是物質的組合物，包含至少一種如本文所定義的適用於治療癌症的生物活性物質。藥物組合物還可以包含例如用於聯合治療的其他的生物活性物質，例如化療化合物，可以是細胞毒素劑。此外，該組合物可以包含輔助性化合物以預防或降低與化療相關的噁心和嘔吐的發生率。輔助劑在本領域是眾所周知的。此外，該組合物可以包括免疫治療劑。「藥物」是藥物組合物，其在動物身上的療效受到了證據的支持，例如在溫血動物身上或在哺乳動物身上或在人類身上，優選地，是在國家或地區或多國共同體的衛生許可部門或衛生組織所註冊的藥物組合物。化合物的「治療量」是指化合物有效治療、拮抗、減輕、預防或改善癌症病情的用量，特別是針對此處公開的癌症或癌症轉移。優選地，本發明化合物的治療量是較低的，優選地，顯著低於它發揮例如mao抑制、例如mao-b抑制的其他治療效應的用量。「癌症」在此被理解成受試者的一種病情，特徵在於該受試者的癌細胞的惡性不受調控的或失控性增殖。這種增殖通常會導致或發展成腫塊或細胞團，被稱為「贅生物」或「腫瘤」，其包括在術語癌症中。癌症在此被認為是「惡性」的，如果它有著導致受試者病情漸進性惡化、即在受試者身上存在有毒效應，並且可能導致他/她/它死亡的趨勢。在一個實施例中，如果腫塊或細胞團(如贅生物或腫瘤)的發展最初表現為或診斷為不是惡性的，即，「良性」，但(i)帶有成為惡性的風險、或(ii)之後會變為惡性的，則癌症是惡性的或者也可以被認為是惡性的。癌症的「表現」在此被理解為出現了可檢測的或可測量的信號或指徵或具體的證據證明癌症是存在的，優選地，當至少其中一個徵兆存在時癌症被表現出來。癌症的「表現」可以被定量表徵或表現等級從而可以被評價。癌症的表現的「抑制」是治療(或治療性幹預)或處理的結果，其中癌症的表現不再出現，或不常出現、例如在較少的情況下或以較小的概率出現，或癌症的表現被抑制或降低；或與適當的對照或對照處理相比，表現等級是較低的。對照可以是這樣的設置或處理，其中，例如在同一受試者或對照受試者或對照組受試者中，不提供治療或處理，或施用安慰劑；或者該對照可以是對照值。「轉移」是個過程，其中源於癌症的癌細胞通過淋巴系統或血流從它們的原始部位擴散到身體的其他部分，而該過程導致「轉移(metastasis)」或多發性「轉移(metastases)」。「動物」指脊椎動物，優選溫血動物，優選哺乳動物。在更廣義上，術語動物及優選地哺乳動物包括人類。可選的，在更狹義上術語動物不包括人類。所述動物可以選自魚類、爬行動物、兩棲動物、鳥類或哺乳動物。優選地，該動物是哺乳動物。「受試者」在此被理解為被提供或將被提供治療的動物或人類，該治療包括應用本發明的製劑或組合物的預防性治療。優選地，受試者是溫血動物、哺乳動物或人。優選地，該受試者是患者。「患者」是在醫學診斷、觀察或治療下的受試者。優選地，該患者是患有癌症的受試者。優選地，治療是預防性的或治療性的。「增強子化合物」是神經元活性增強子化合物(優選單胺類活性增強子化合物，特別地或更優選「兒茶酚胺增強子化合物」、cae化合物物，或「血清素增強子化合物」、sae化合物)，能夠以劑量依賴性方式刺激至少一個子類的增強子敏感性神經元，優選釋放單胺神經元遞質的(優選兒茶酚胺能和血清素能)神經元，分別不抑制單胺氧化酶a(mao-a)，優選地，不抑制mao-b。特別是可以定義一個劑量範圍，其中該化合物增強了衝動傳播介導的中樞神經系統中單胺能神經元的單胺神經元遞質的釋放。優選地，由於作用於優選為兒茶酚胺或血清素的單胺神經元遞質的增強效應，通過膜電位依賴性胞吐作用的放大發生釋放。優選地，增強子化合物增強子敏感性神經元的興奮性。優選地，增強子化合物增強大腦或中樞神經系統中兒茶酚胺的釋放(cae化合物)。這個兒茶酚胺的增強子效應(cae效應)通過下面方法等是可測量的或可檢測的：-通過測量從離體哺乳動物大腦釋放至電刺激的[3h]-去甲腎上腺素、[3h]-多巴胺的量，該離體哺乳動物大腦優選腦幹，優選大鼠腦幹；-通過迴避性條件反射(car)試驗，例如用例如因丁苯那嗪處理引起的有學習障礙的鼠類進行的試驗，可以通過合成的cae物質或a-型mao抑制劑與之拮抗，但是對b型mao的選擇性抑制或者對兒茶酚胺或血清素再攝取的抑制分別是無效的；以及-通過候選的兒茶酚胺能增強子化合物在非常寬劑量範圍內的給藥，其中雙峰、鐘形的濃度效應曲線是增強子效應的特性；其中較低的範圍顯示了「特異性增強子效應」，而較高的範圍顯示了「非特異性增強子效應」(兩個範圍或至少該較低的範圍，是低於典型的mao抑制的劑量的)。上述方法中的一個或多個以及可選的一個或多個進一步的方法可以被應用於評價或檢測增強子效應。術語「包含(comprise(s)，comprising)」或「包括(including)」在此被解釋為具有非詳盡的含義並且允許進一步的特徵或方法步驟或組分加入或引入到包含所列的特徵或方法或組分的任何對象中。「基本上由…組成(consistingessentiallyof)」或「主要包含(comprisingsubstantially)」的表述被理解為由在例如權利要求的清單中列出的強制性的特徵或方法步驟或組分組成，但是允許額外含有其他的不實質影響作用、方法、組合物或其他主題本質特性的特徵或方法步驟或組分。可以理解的是，「包含(comprise(s)，comprising)」或「包括(including)」在此可以被「基本上由…組成(consistingessentiallyof)」或「主要包含(comprisingsubstantially)」替代(即在此被限定為)，或如果需要的話，沒有新物質的加入。可以理解的是，如果需要的話，「包含(comprise(s)，comprising)」或「包括(including)」也可以被限定為「由…組成(consistingof)」。「一個或多個」表示一個或多於一個，優選一個、兩個或三個、或一個或兩個。「低級」烷基、烷氧基等表示優選c1-6、c1-4、c1-3或c1-2烷基或烷氧基等。如在此所用的，單獨或結合使用中的術語「烷基」表示含有優選自1個到6個，、優選1個到4個、或1個到3個碳原子、或1個到2個碳原子的直鏈或支鏈烴基(即「c1-6」、「c1-4」或「c1-3」或「c1-2」烷基)，比如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。如在此所用的，術語「烷氧基」表示烷基-o-基團，其中的烷基如前文描述。適用的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基，優選甲氧基。通過醚氧與母體部分連接。如在此所用的，術語「芳基」指單芳環或雙芳環，可選的，芳雜環，例如-苯基、吡啶基、吡喃基、二嗪基、惡嗪基或二噁英基，-萘基，優選1-萘基或2-萘基，-吲哚基，優選1-吲哚-2-基或1-吲哚-基，-苯並二唑基，特別是1,3-苯並二唑基，優選1,3-苯並二唑-2-基，-苯並呋喃基，特別是1-苯並呋喃基，優選1-苯並呋喃-2-基或1-苯並呋喃-3-基；或者-苯並二氧雜環戊烯基，特別是1,3-苯並二氧雜環戊烯基，優選1,3-苯並二氧雜環戊烯-2-基。如在此所用的，「雜環」化合物或基團或環狀結構表示除碳原子之外還有至少一個非碳元素的原子作為環上成員的環狀化合物。優選地，該雜環化合物是5到6元環。如在此所用的，單獨或結合使用中的「烯基」表示直鏈或支鏈的含有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和烴基，該烴基含有優選2個到6個、優選2個到4個、或2個到3個、或2個碳原子(即「c2-6」、「c2-4」或「c2-3」或「c2-2」烷基)。如在此所用的，單獨或結合使用中的「炔基」表示直鏈或支鏈的含有至少一個碳-碳三鍵的不飽和烴基，該烴基含有優選2個到6個、優選2個到4個、或2個到3個、或2個碳原子(即「c2-6」、「c2-4」或「c2-3」或「c2-2」烷基)如在此所用的，「烷基羰基」表示烷基-co-基團，包含一個烷基和一個由一個碳原子和一個氧原子雙鍵結合所組成的羰基，其中該烷基基團如前文描述。與母體間的鍵是通過羰基碳原子。醚氧。如在此所用的，「芳基烷基」是指通過烷基與母體分子相連的芳基烷基基團，可選的，可以進一步取代有一個或多個、優選一個到三個、或一個到兩個如上所述的取代基。在「飽和」基團、環或化合物中，碳原子鏈只通過單鍵連接在一起。「不飽和」基團、環或化合物含有碳-碳雙鍵或三鍵或例如芳香性的離域π電子體系，比如分別在烯烴或炔烴或芳基中發現的那些。如在此所用的，術語「稠環」表示環與基團稠合以構成這樣化學式的雙環基團，在該化學式中，這些環的兩個成員原子間的單鍵，連同所述兩個成員原子一起，為兩個環共有，即由兩個環共享。「烷基取代基」不會比取代有它的例如q、r1、r2、或r3的基團、部分大，優選地比其小，即比其短，即由不會比其多，優選比其少的鏈原子、優選碳原子構成。附圖說明圖1a司立吉林/(-)-丙炔苯丙胺的化學結構式；系統(國際理論和應用化學聯合會(iupac))命名：(r)-n-甲基-n-(1-苯基丙基-2-基)丙-2-炔-1-胺。圖2(-)-ppap((-)-1-苯基-2-丙基氨基戊烷)的化學結構式；系統(iupac)命名：(r)-1-苯基-n-丙基戊烷-2-胺。圖3穿梭箱裡的長壽研究中(-)-丙炔苯丙胺的最佳劑量的選擇。測量的：(s)鹽水處理(對照組)大鼠的處理條件性迴避反應(cars)的能力；(t1)培訓前一小時以1mg/kg丁苯那嗪皮下注射處理的大鼠的學習能力的抑制；[t1+(-)-丙炔苯丙胺](-)-丙炔苯丙胺以劑量相關的方式與丁苯那嗪的抑制效應拮抗的能力。通過多因素方差分析(anova)評價組間表現的顯著性。*p<0.05；**p<0.01,***p<0.001圖4穿梭箱裡的長壽研究中(-)-bpap最佳劑量的選擇。測量的：(s)鹽水處理(對照組)大鼠處理條件性迴避反應(cars)的能力；(t1)培訓前一小時以1mg/kg丁苯那嗪皮下注射處理的大鼠的學習能力的抑制；[t1+(-)-bpap](-)-bpap以劑量相關的方式與丁苯那嗪的抑制效應拮抗的能力。通過多因素方差分析(anova)評價組間表現的顯著性。*p<0.01；**p<0.001圖5長期以0.1mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺處理對存活率的影響。(n＝40)圖6長期以0.001mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺處理對存活率的影響。(n＝40)圖7長期以0.05mg/kg的(-)-bpap處理對存活率的影響。(n＝40)圖8長期以0.0001mg/kg的(-)-bpap處理對存活率的影響。(n＝40)圖9長期以0.1mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺處理的腫瘤表現抑制效應。(n＝40)圖10長期以0.001mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺處理的腫瘤表現抑制效應。(n＝40)圖11長期以0.05mg/kg的(-)-bpap處理的腫瘤表現抑制效應。(n＝40)圖12長期以0.0001mg/kg的(-)-bpap處理的腫瘤表現抑制效應。(n＝40)圖13分別長期以(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap處理的大鼠的從腫瘤表現直到死亡的時間跨度。圖14以增強子物質(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap處理達1.5年的fvb/n小鼠的肺癌表現的抑制。具體實施方式容易證明增強子物質提高了增強子敏感神經元的興奮性。如果我們測量，例如在3分鐘的收集期內，由離體大鼠腦幹釋放給電刺激的[3h]-去甲腎上腺素，[3h]-多巴胺或者[3h]-血清素的量，並在在最佳濃度的丙炔苯丙胺或bpap下重複該測量，其中丙炔苯丙胺或bpap發揮其特異性增強子效應，被標記的遞質的釋放量顯著較高。這表明增強子敏感性神經元群體作為一個整體，在合成的增強子物質的存在下，立即在更高的活性水平上起作用。單次衝洗後，神經元再次在正常的活性水平上立即起作用。由於神經元以「全或無」式對刺激作出響應，顯而易見的是，只有一部分神經元群體(最易興奮的那些)對電刺激作出響應。由於增強子物質放大了神經元的興奮性，在增強子物質的存在下，較高百分比的神經元群體被激發，並且釋放給電刺激的被標記的遞質的量顯著增加(審閱請見knoll，2005，3.1.3.)。這種生命的重要的由腦幹中的去甲腎上腺素能神經元、多巴胺能神經元和血清素能神經元所表現的中樞神經系統調控的增強子敏感性的論證，以及丙炔苯丙胺是pea衍生的合成cae物質的發現，引發了我們的第一個長壽研究，使用低劑量的丙炔苯丙胺，在該低劑量中丙炔苯丙胺發揮其「特異性的」和「非特異性的」增強子效應。因為我們早些時候論證了大鼠大腦中兒茶酚胺能系統和血清素能系統的增強子調控從斷奶到性成熟期間以顯著較高的活性水平起作用(knollandmiklya,1995)，性激素終止於大鼠斷奶後大腦特徵的顯著增強的兒茶酚胺能/血清素能神經，我們在2010年5月開始在2個月大的性成熟wistar雄性小鼠(查爾斯河(charlesriver))上進行長壽研究。這項研究揭露了迄今為止未知的增強子敏感性腫瘤表現抑制(tms)的調控在哺乳動物大腦中起作用。該發現構成本專利說明書的主題的基礎。目前的長壽研究揭露了，迄今為止未知的增強子敏感性腫瘤抑制機制(tsm)在我們的wistar大鼠的大腦中起作用。我們的亞系wistar大鼠的特徵是，在其生命的第一年完成之後，高百分比地開始發展快速增長的纖維粘液肉瘤浸潤包括肌肉的皮下組織。我們在雄性大鼠上開展長壽研究工作並觀察到50％的動物在其一生中發展出腫瘤。我們經歷了，每周3次用增強子物質[(-)-丙炔苯丙胺(0.1mg/kg)或者(-)-bpap(0.05或0.0001mg/kg)]處理2月齡之後的大鼠，其纖維粘液肉瘤的表現顯著減少。在一組40隻鹽水處理(對照組)的大鼠中，在第11個月齡有第一隻動物表現出腫瘤，並且該組中的20隻大鼠在其第30個月齡末發展出腫瘤。相比之下，在用0.0001mg/kg的(-)-bpap處理的40隻大鼠組中，表現出腫瘤的第一隻大鼠為20個月大。當這組大鼠第30個月齡時，只有8隻大鼠表現出纖維粘液肉瘤(p<0.001)。在用0.05mg/kg的(-)-bpap處理的40隻雄性大鼠組中，表現出腫瘤的第一隻大鼠為13個月大。當這組大鼠第30個月齡時，只有7隻大鼠表現出肉瘤(p<0.001)。用0.1mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺處理的40隻雄性大鼠組中，表現出腫瘤的第一隻大鼠為16個月大。當這組大鼠第30個月齡時，只有11隻大鼠表現出腫瘤(p<0.01)。因此，即使0.0001mg/kg的(-)-bpap在抑制腫瘤表現方面比0.1mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺更有效。正如(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap已知的增強子效應，tms效應也是一個核心效應。由於tms調控與腫瘤細胞的直接細胞毒性效應無關，我們在兩類人培養髓母細胞瘤細胞系中試驗了bpap和丙炔苯丙胺的效應：daoyhtb-186細胞系、源自脫髓性小腦髓母細胞瘤(jacobsenetal.1985)，和uw-228-2細胞系、源自具有二倍體dna含量的後顱窩髓母細胞瘤(jacobsenetal.1985)。這與上述結論是一致的，(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap都沒有抑制培養中的人髓母細胞瘤細胞的增殖。wistar大鼠具有與生俱來的敏感性，對表現快速增長的纖維粘液肉瘤浸潤包括肌肉的皮下組織的敏感性。他們也有與生俱來的天然保護機制，作用於抵制腫瘤的表現。由於丙炔苯丙胺和bpap將tms神經元保持在較高的活性水平，它們因此影響纖維粘液肉瘤的表現。丙炔苯丙胺是兒茶酚胺能神經元的pea衍生的合成增強子，然而丙炔苯丙胺對血清素能神經元幾乎無活性。使用丙炔苯丙胺作為特異性增強子物質，作為典型的實驗工具，我們非常出乎意料地發現了大鼠大腦中增強子敏感性tms調控的作用。如預期的那樣，增強子敏感性調控的許多方面和與這些調控有關的內源增強子物質是未知的。增強子的研究顯然處於起步階段。為了進一步研究bpap是否會抑制其他物種的體內的腫瘤生長和轉移，已經在fvb/n小鼠中試驗了肺癌的形成(taketom.1991)(見示例3)。繼tms大腦調控的性質、增強子物質的作用機制、給予腫瘤研究的另一個途徑的機會之後，進一步討論預防。收集有關丙炔苯丙胺和bpap對增強子敏感性去甲腎上腺素能、多巴胺能和血清素能神經元系統的增強子效應經驗，其活性是與年齡相關持續下降，增強子物質的效應在圖9-12中給出，我們合理地總結，不受理論約束地，迄今為止未知的增強子敏感性神經元群體存在於大鼠大腦中，其生理功能是抑制個體易患的腫瘤。這是哺乳動物大腦中高效tms機制的存在的第一個示例。從現有技術的結果可以看出，由於老化的增強子敏感性神經元到達臨界閾值，這導致與系統相關的病理狀況的表現。例如，我們確切地知道，在增強子敏感性多巴胺能神經元的例子中，由於系統的年齡相關的衰退，當出現帕金森病(pd)的症狀時紋狀體的多巴胺含量達到臨界水平(正常水平的30％)，因此診斷出該疾病。通常的經驗是，研究任何類型的表現，無論使用的方法和物種如何，觀察者遭遇了在個體表現方面的實質性差異。無論我們測量哪種功能，在每一組哺乳動物中，我們都會發現性能較低的個體和性能較高的個體。在增強子敏感性調控的例子中，我們證明了在我們的長壽研究中，通過給藥丙炔苯丙胺，我們將性能較低的個體改變為性能較好的個體(knoll,1988；knoll,dalló,yen,1989；knoll,yen,miklya,1994)。所有這一切對於增強子敏感性tms機制是正確的。由於以最佳劑量的增強子物質的預防性給藥使得tms系統保持較高的活性水平，第一個腫瘤的表現被轉移並且在稍後的時間發生，並且在tms系統的活性的下降正在跨越臨界閾值之前，進而在腫瘤細胞不受限制的增殖將開始之前，較高百分比的大鼠死亡了。例如，在此實驗中，鹽水處理組的大鼠(n＝40)最後一隻在其32個月齡時死亡。組中半數(20隻大鼠)在沒有表現出腫瘤時死亡。我們可以說，就tms功能來說這些大鼠是高性能個體。另外一半的大鼠(20隻大鼠)在死亡前發展出腫瘤。因此，在這些大鼠中，tms神經元中增強子調控的年齡相關的下降超過了臨界閾值，我們觀察到纖維粘液肉瘤的表現。通過終身給藥，例如0.05mg/kg的bpap，將tms神經元保持在更高的活性水平，延緩了tms神經元中增強子調控的年齡相關的衰退，以及延緩了7隻大鼠表現纖維粘液肉瘤(見圖11)。增強子物質揭露了迄今為止未知的增強子敏感性tms機制在大腦中起作用。通過合成增強子物質預防性給藥的幫助，我們顯著增加了個體去避免表現出個體易患的腫瘤的機會。在鹽水處理或增強子處理的大鼠中發展的纖維粘液肉瘤的顯微鏡學及組織學中均沒有差異。此外，圖13示出了在鹽水、丙炔苯丙胺或bpap長期處理的大鼠中，從腫瘤表現至死亡的時間跨度無顯著差異。表2示出了就體重的年齡相關的變化來說，鹽水或增強子處理的大鼠之間沒有顯著差異。表2由於增強子物質以最佳濃度高度特異性地作用於腦中增強子敏感性神經元，因此bpap和丙炔苯丙胺對兩種人髓母細胞瘤細胞系的無效性強烈地支持我們的結論：在我們的易表現出纖維粘液肉瘤的大鼠品系中，迄今為止未知的增強子敏感性調控正在運行，其抑制腫瘤的表現。由於增強子調控的年齡相關性下降，表現出腫瘤的大鼠的數量隨時間持續增加。對適當劑量的增強子物質的維持使增強子敏感性神經元保持更高的活性水平，並且顯著較低數量的大鼠表現出腫瘤。本發明的增強子化合物的製備在以下發明和發明申請中有所描述：wo1999007667a1、wo1988002254(a1)。優選的，使用對映異構體純的化合物。本發明的增強子化合物的製劑通常在本領域技術人員的技能範圍內。通常可以遵循與諸如司立吉林的mao抑制劑有關的豐富指導，除了劑量顯著較低，並且製劑應適用於該低劑量。丙炔苯丙胺(司立吉林)的製劑變化例如是本領域眾所周知的[見，例如clarkeaetal.jneuraltransm.2003nov；110(11):1257-71.一種新型低劑量司立吉林製劑：mao-b抑制劑的臨床有效性、患者偏好性和選擇性；fowler,joannas.,選擇性mao-b抑制劑，司立吉林，旁路首過代謝，也抑制人腦中mao-a的證據；《神經精神藥理學進展(neuropsychopharmacologyadvance)》在線發表2014年10月29日；doi:10.1038/npp.2014.214]。通常，低劑量、口腔快速分散、和緩釋的製劑劑是本領域公知的，並且可以根據患者要求於此中應用。具體的，關於低劑量藥物的製備，可以在以下出版物中找到豐富的教導：[ahmedh,shahn.(2000)formulationoflowdosemedicines–theoryandpractice.am.pharm.rev.3(3):9-14；jackzheng(2009)formulationandanalyticaldevelopmentforlow-doseoraldrugproducts.johnwiley&sons]本發明通過本文中的示例進一步描述。應當注意，這些示例具有示例性和說明性性質，並且本發明的描述涉及本文提供的整體教導。示例示例1-以(-)丙炔苯丙胺和(-)bpap為參考化合物的大鼠模型的長壽研究材料和方法材料鹽酸(-)1-(苯並呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷[(-)bpap]藤本製藥公司(fujimotopharmaceuticalcorp.)，大阪，日本；(-)丙炔苯丙胺(司立吉林)，賽諾菲(sanofi)-維林片(chinoin)，布達佩斯，匈牙利；鹽酸丁苯那嗪(由匈牙利、布達佩斯、技術科學大學、有機化學系、c.szántay教授合成)。動物實驗在體重250-350g、來自塞麥爾維斯大學(semmelweisuniversity)的繁殖群體的雄性wistar大鼠(charlesriver)上進行。將動物保持在12小時的明暗循環中，以及控制溫度(22±2℃)和相對溼度(55±5％)的條件下。每天檢查室溫和相對溼度。大鼠保持在標準實驗室中自由採食食物和自來水。所有程序符合用於保護用於實驗和其他科學目的的脊椎動物的歐洲公約。該研究由布達佩斯、塞麥爾維斯大學、動物倫理委員會批准。(批准文號：1810/003/2004)通過穿梭箱實驗針對長壽研究對丙炔苯丙胺和bpap的適當cea劑量的選擇在穿梭箱的修訂版中，分析雙向條件迴避反射(car)在連續5天的結果。將大鼠放入一個由中間有小門的隔擋件分成兩部分的盒子中，並在條件刺激(條件刺激：閃光)的影響下訓練動物穿過該隔擋件。如果在5秒內響應失敗，則會受到足部電擊(1ma)的處罰，非條件刺激(us)。如果大鼠5秒內對非條件刺激響應失敗，它被歸類為迴避失敗(ef)。一項試驗包括10秒間歇間隔，然後是20秒的條件刺激。最後5秒的條件刺激與5秒的非條件刺激交疊進行。在每個學習過程中，通過多因素方差分析自動計算和評估car、ef和信號間反應(intersignalreaction，ir)的數量。丁苯那嗪處理(1mg/kg皮下注射(s.c.))消耗至少90％的去甲腎上腺素和多巴胺，從他們的存儲在腦幹的兒茶酚胺能神經元的神經末梢中。由於兒茶酚胺能大腦功能的性能差，皮層神經元的激活仍然低於激活car所需的水平。通過給藥合成的cae物質或mao-a抑制劑，可以拮抗由丁苯那嗪處理引起的學習缺陷，而mao-b的選擇性抑制、或兒茶酚胺和/或血清素再攝取的抑制是無效的(knolletal.,1992)。增強子物質以特殊的劑量依賴性發揮其增強作用：一種雙峰、鐘形的濃度效應曲線是增強子效應的特徵。bpap以飛/皮摩爾濃度範圍增強去甲腎上腺素能神經元活性(「特異性增強子效應」)，並且也在1000萬倍以上的濃度範圍增強去甲腎上腺素能神經元活性(「非特異性增強子效應」)。與bpap相比，丙炔苯丙胺是一個不太有效的cae物質，但除此之外，它會發揮與bpap相同特徵的特異性增強子效應和非特異性增強子效應(knolletal.,1999,knoll,miklya,knollb,2002)。圖3也顯示，在此體內試驗中一個雙峰鐘形的劑量-效應關係表徵了丙炔苯丙胺的增強子效應。我們選擇了兩個劑量的丙炔苯丙胺進行長壽研究，0.001mg/kg和0.1mg/kg。選擇0.001mg/kg作為發揮特異性增強子效應的最佳劑量。關於非特異性增強子效應的劑量，選擇不太有效的0.1mg/kg劑量做長壽研究，因為此劑量允許mao-b充分氧化適當的單胺。該圖還顯示，由於mao-a的抑制，非常高劑量的丙炔苯丙胺(5-10mg/kg)可有效拮抗丁苯那嗪誘發的學習缺陷。圖4表明了在穿梭箱中bpap的劑量相關性效應。對於長壽研究，我們選擇了引發特異性(0.0001mg/kg)和非特異性(0.05mg/kg)增強子效應的最佳劑量。由於高於2mg/kg劑量的bpap阻斷了mao-a的活性(knolletal.,1999)，因此它在極高劑量範圍(2-10mg/kg)拮抗了丁苯那嗪誘導的學習缺陷。穿梭箱中0.0001mg/kg的bpap拮抗丁苯那嗪誘導的學習缺陷(圖4)，這個事實是此獨特機制的不可否認的主要體內證據，通過此機制增強子物質加速兒茶酚胺能大腦功能。在最佳低劑量的pea和丙炔苯丙胺，以及色胺和bpap中，增強子敏感性神經元的興奮性會增加，因此我們測量了衝動傳播介導的來自大腦中兒茶酚胺能和血清素能神經元遞質的釋放的增強。低劑量時，丙炔苯丙胺是選擇性cae物質。bpap,優先是血清素能活性增強子物質，甚至是作為cae物質比丙炔苯丙胺更有效的增強子。長壽研究對來自塞麥爾維斯大學繁殖群體的200隻雄性大鼠進行長壽研究。大鼠出生於2010年2月底。2個月適應期後，將大鼠隨機分為5組。長壽研究於2010年5月初開始。動物觀察，直到其自然死亡。本研究中的數據代表2012年10月31日之前觀察到的變化，因為在鹽水處理組中，最後一隻動物於2012年10月31日死亡。如稍後所示，增強子處理組中的幾隻老鼠在2012年11月1日仍然存活。在長壽研究中，將5隻大鼠一起放在具有不鏽鋼頂的聚碳酸酯籠中(高：18釐米；寬：42釐米；長：44釐米)。籠子用品每周更新3次(星期一、星期三和星期五)。體重每月測量一次。在他們的出生的第二個月底開始進行處理。鹽水、(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap被分別皮下注射，每周3次(星期一、星期三、星期五)。參與長壽研究的五組大鼠的處理情況如表3所示。為了避免將組和個體弄混，鹽水處理的大滑鼠記1號到40號藍色標籤；丙炔苯丙胺處理的大滑鼠記1號到80號綠色標籤(1-40號：用0.1mg/kg處理的大鼠，41-80號：用0.001mg/kg處理的大鼠)；bpap處理的大滑鼠記1號到80號黑色標籤(1-40號：用0.05mg/kg處理的大鼠，41-80號是用0.0001mg/kg處理的大鼠)。表3參與長壽研究的wistar雄性大鼠的處理。分組處理劑量動物數量1鹽水0.5ml/kg402(-)-丙炔苯丙胺0.1mg/kg403(-)-丙炔苯丙胺0.001mg/kg404(-)-bpap0.05mg/kg405(-)-bpap0.0001mg/kg40腫瘤的觀察我們仔細觀察了皮下腫瘤的外觀，隨後腫瘤的發展直到死亡。對每組抽取幾隻大鼠作為示例，進行屍檢後的組織學分析。通過兩個最大的直徑測量大鼠中發展的皮下腫瘤測量其兩個最大的直徑。處死動物後，取出腫瘤，然後拍照。移除後，立刻將組織立刻固定在10％中性福馬林(pbs中，ph7.0)中室溫放置24小時，脫水並然後包埋在石蠟中。切取3-4微米厚的切片，並以蘇木精和伊紅(he)進行常規染色。腫瘤呈白灰色，軟度一致。偶爾可以檢測到各種程度的出血性壞死區域。組織學上，腫瘤細胞是圓形或細長的，具有圓形或橢圓形細胞核和嗜酸性細胞質。偶爾看到有絲分裂的圖像。細胞被包埋在含有膠原纖維區域的淺色的、部分嗜酸性部分嗜鹼性的鬆散基質中。腫瘤浸潤皮下組織和橫紋肌。為了證明腫瘤的來源，在福馬林固定的石蠟包埋切片上進行免疫組織化學反應。脫蠟和再水化後，通過下述的一抗培養該切片：波形蛋白(dako，glostrup，丹麥，1：1200稀釋)，平滑肌抗體(sma，dako，1:400稀釋)，結蛋白(dako，1：300稀釋)，ki67(dako，1:100稀釋)。用基於hrp多倍體、無生物素的檢測方法在ventanabenchmarckxt自動免疫組織化學染色系統(本塔納醫療系統公司(ventanamedicalsysteminc.)，圖森(tuscon)，亞利桑那州(az)，usa)中進行反應。試劑和二抗獲取自ventana(iviewdab檢測試劑盒，本塔納(ventana))。免疫組織化學證實了腫瘤細胞的間質起源，其用波形蛋白強烈染色，然而sma和結蛋白的反應均為陰性。高達5％的腫瘤細胞中是ki67陽性，表明腫瘤細胞的增殖。最終的組織學診斷是皮下組織中的纖維粘液肉瘤。長壽研究的結果低劑量的丙炔苯丙胺和bpap的壽命延長效應，其中它們發揮其「特異性」和「非特異性」增強子效應在發現藥品的cae效應之前，我們用丙炔苯丙胺進行的兩項長壽研究中，我們使用了0.25mg/kg劑量的丙炔苯丙胺，其完全阻斷腦中的mao-b活性。在該研究中，我們使用了丙炔苯丙胺的峰值劑量，其中化合物在穿梭箱實驗中發揮其「非特異性」和「特異性」增強子效應(見圖3)。鹽水處理組中第一隻動物死亡出現在其在第9個月齡，最後一隻動物死於其第32個月齡。圖5顯示，在用0.1mg/kg的丙炔苯丙胺處理的大鼠組中，第一隻死亡動物出現在其在第11個月齡，在第32個月齡末期有2隻大鼠存活(p>0.05)。圖6顯示，在用0.001mg/kg的丙炔苯丙胺處理的大鼠組中，第一隻動物死亡出現在其在第13個月齡，並且在第32個月齡末期沒有大鼠存活(p>0.05)。儘管如圖5和圖6所示，丙炔苯丙胺沒有顯著延長老鼠的壽命，但是這一方向的變化是明顯的。然而，bpap處理的大鼠存活得明顯長於鹽水處理對照組的大鼠。圖7顯示，在用0.05mg/kg的bpap處理的大鼠組中，第一隻動物死亡出現在其在第14個月齡，並且在其第32個月齡末期存活5隻大鼠(*p<0.05)。圖8顯示，在用0.0001mg/kg的bpap處理的大鼠組中，第一隻動物死亡出現在其在第16個月齡，並且在其第32個月齡末期由一隻大鼠存活(*p<0.05)。丙炔苯丙胺和bpap的腫瘤表現抑制(tms)效應在我們的長壽研究的過程中，我們發現一種特有的、以前未知的增強子敏感性tms機制在我們的大鼠的腦中運行。這是屬於wistar大鼠(charlesriver)的自然稟賦，在大約完成其生命的第一年時，一種快速生長的纖維粘液肉瘤開始出現，其會浸潤包括肌肉的皮下組織，表現出腫瘤的大鼠數量隨著時間逐漸增加，最終該群體約有一半死於纖維粘液肉瘤。在我們進行的長壽研究中，鹽水處理組的大鼠中，第一隻動物在第11個月齡期間表現出腫瘤，該組中的20隻大鼠在其第27個月齡末期表現出腫瘤。該組的最後兩隻動物在第32個月齡期間死亡。0.1mg/kg的丙炔苯丙胺處理組的大鼠，第一隻動物在第16個月齡期間表現出腫瘤，該組中的11隻大鼠在第32個月齡末期表現出腫瘤。最後一隻動物在第32個月期間表現出腫瘤。該組中的兩隻大鼠仍存活。圖9顯示，用0.1mg/kg的丙炔苯丙胺處理的大鼠顯著地抑制纖維粘液肉瘤的表現(p<0.01)。0.001mg/kg的丙炔苯丙胺處理組的大鼠，第一隻動物在第12個月齡期間表現出腫瘤，該組中的15隻大鼠在第32個月齡末期時表現出腫瘤。最後一隻動物在第29個月時表現出腫瘤。該組的最後一隻動物在其第32個月齡期間死亡。圖10顯示，儘管0.001mg/kg的丙炔苯丙胺的tms效應不顯著，但這個趨勢是不可否認的。0.05mg/kg的bpap處理組的大鼠，第一隻動物是在第13個月齡期間表現出腫瘤，該組中的7隻大鼠在第32個月齡末期時表現出腫瘤。最後一隻動物是在其第29個月齡時表現出腫瘤。該組中的五隻大鼠仍存活。圖11顯示，用0.1mg/kg的bpap處理的大鼠顯著地抑制纖維粘液肉瘤的表現(p<0.01)。0.0001mg/kg的bpap處理組的大鼠，第一隻動物是在第25個月齡期間表現出腫瘤，該組中的8隻大鼠在第32個月齡末期時表現出腫瘤。最後一隻動物是在第31個月期間表現出腫瘤。該組中的一隻大鼠仍存活。圖12顯示，用0.0001mg/kg的bpap處理的大鼠顯著地抑制纖維粘液肉瘤的表現(p<0.001)。腫瘤的描述肉眼觀察堅硬的腫瘤出現在大鼠的皮下位置。已經製作了照片來說明纖維粘液肉瘤的典型的皮下位置。腫瘤邊界清晰，但是，沒有可以看到可檢測的瘤囊。已經製作了照片來說明腫瘤的切面是灰白色的，沒有特定的結構。偶爾可以看到小的出血區和黃色均勻的壞死區。組織學在蘇木精-伊紅(he)染色切片上，腫瘤細胞位於鬆散排列的具有大量小血管的淺色嗜酸性基質中。腫瘤細胞呈細長或星狀，具有位於中心或偏心的圓形細胞核和淺嗜酸性細胞質。偶爾檢測到有絲分裂的圖像。在pas反應中，基質呈現蒼白色的陽性反應，腫瘤細胞主要為陰性。已經製作了照片來說明皮下腫瘤的典型組織學。免疫組織化學通過免疫組織化學反應，腫瘤細胞呈波形蛋白染色強陽性。sma(平滑肌抗原)的抗體僅染色在血管，腫瘤細胞呈陰性。抗結蛋白抗體只與肌肉成分反應，其被負染色的腫瘤細胞浸潤。h-鈣調素結合蛋白反應為陰性。數據提供了實驗證據，隨著時間的推移，我們研究中使用的持續增加百分比的wistar大鼠發展了快速生長的皮下纖維粘液肉瘤，似乎很明顯，這種腫瘤的表現屬於該品系大鼠的自然稟賦。示例2-人培養髓母細胞瘤細胞系實驗細胞系人髓母細胞瘤細胞系，daoy購買自美國菌種保藏中心(atccc)，uw-228獲取自西爾伯(silber)教授(華盛頓大學，西雅圖，華盛頓，美國)的提供。保存daoy和uw-228-2細胞系在37℃下在腐殖化的(humified)5％co2中保存在培養基中(每500ml最小基本培養基瓊脂，alpha改性(m8042，西格瑪(sigma)，聖路易斯，美國)，有50ml胎牛血清(fcs)(gibco公司)，40mg慶大黴素(山度士(sandoz))，5ml丙酮酸鈉(s8636，西格瑪，聖路易斯，美國)，5ml非必需胺基酸溶液(m7145，西格瑪，聖路易斯，美國)，10mll-穀氨醯胺(西格瑪，聖路易斯，美國))。增殖試驗在96孔板(薩爾斯特(sarstedt))上，將3×103的daoy細胞或uw-228-2細胞接種在在每個孔中，用10％fcs溶於100μl自己的培養基中。接種24小時後，細胞用溶解於另外的100μl培養基的藥品處理72小時。第一，兩種細胞系均用(-)-bpap和(-)-deprenil單一處理，以確定其在下述濃度下的劑量-效應曲線：10-6、10-7、10-8、10-9,10-10、10-11、10-12、10-13和10-14m。在聯合處理中，10-3、3.3x10-4、1.1x10-5和3.7x10-5m的替莫唑胺(先靈葆雅(scheringplough)，美國)，或0.04、0.2、1、5μm的順鉑(依比威醫藥(ebewepharma)，奧地利)，或0.04、0.2、1、5μm的依託泊苷(依比威醫藥，奧地利)或10-7、10-6、10-5和10-4μm(uw228-2細胞系)或0.001、0.005、0.025和0.125μm(daoy細胞系)的長春新鹼(吉瑞大藥廠(richtergedeon)，匈牙利)應用在單一處理中或與10-13或10-8m的(-)-bpap或(-)-deprenil的聯合處理中。用製造商協議中描述的方法，在處理72小時之後，通過mtt(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)(m5655，sigma)試驗評估細胞增殖。統計通過多因素方差分析(anova)評估穿梭箱組間性能的顯著性。通過單因素anova來分析關於大鼠中從腫瘤表現到大鼠死亡的時間跨度、以及關於用增強子物質長期處理的體重的年齡相關的變化的顯著性。通過卡普蘭-邁耶(kaplan-meier)法進行存活率和腫瘤表現的統計學分析。人培養髓母細胞瘤細胞系實驗的結果我們試驗了增強子物質在兩種人培養髓母細胞瘤細胞系中的效應，daoyhtb-186細胞系、源自脫髓性小腦髓母細胞瘤(jacobsenetal.1985)和uw-228-2細胞系、源自具有二倍體dna含量的後顱窩髓母細胞瘤(jacobsenetal.1985)，並研究了丙炔苯丙胺和bpap的效應，在10-14到10-6m的9個濃度範圍內。丙炔苯丙胺或bpap在施用濃度中沒有一個影響培養的髓母細胞瘤細胞的增殖。此外，bpap和丙炔苯丙胺沒有改變已研究的眾所周知的腫瘤細胞增殖抑制劑的有效性(參見方法中研究的組合)。增強子物質對培養的腫瘤細胞的增殖的無效與增強子敏感性tms調控的生理功能一致。示例3-fvb/n小鼠的長壽研究-自發性肺癌表現的抑制檢查(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap對小鼠的壽命的影響，隨機選擇以其發揮「特異性」(低劑量，即特異性增強子劑量)和「非特異性」(更高劑量，即非特異性增強子劑量)增強子效應這樣的劑量處理的小鼠進行屍體解剖；對在6個月、1年、1.5年和2年的時間點處死的隨機選擇的小鼠中檢測肺癌的表現。方法五組小鼠自性成熟起每天分別用兩種不同劑量的(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap進行處理。組1：對照組，鹽水組2：低劑量bpap，0.0001mg/kg的(-)-bpap組3：高劑量bpap，0.05mg/kg的(-)-bpap組4：低劑量丙炔苯丙胺，0.001mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺組5，高劑量丙炔苯丙胺，0.1mg/kg(-)-的丙炔苯丙胺共有172隻小鼠進入實驗。體重每兩月測量。為了監測，我們計劃在6個月、1年、1.5年和2年的時間點處死每個小組中小鼠；其餘的動物被保留至直到自發死亡。結果長壽研究仍在進行；直到目前為止(2015年11月)，對6個月、1年、1.5年處理的小鼠進行了屍體解剖。在6個月或1年用鹽水處理的小鼠中未發現肺癌。然而，在1.5年鹽水處理的小鼠中，有75％其腫瘤是可檢測的，而在1.5年的增強子處理的小鼠中，腫瘤的外觀顯著較少或完全不存在。結果示於表4和圖19和20中。利用雙側卡方檢驗計算顯著性水平。表4分別用鹽水和增強子物質進行18個月的每日處理後的小鼠屍體解剖的結果表4顯示，用特異性增強子劑量處理的18個月齡的解剖小鼠中沒有一個發展肺癌。圖14顯示，如表4所示的四隻鹽水處理的小鼠與總共14隻用增強子物質進行18個月的每日處理的小鼠之間的顯著性的計算結果。圖15顯示，發揮其特異性增強子效應的極低劑量的(-)-bpap完全預防了fvb/n小鼠中肺癌的表現。示例4-通過電刺激測量從大鼠腦幹釋放的單胺神經遞質(參考示例)可以類似于于ep1052259b1(對應於wo2000026204a1)的示例2中所述的測量進行本測量，作出相應的修改。該方法描述於[knollj,knollbandmiklyailifesci,58,2101-2114(1996)]。簡而言之，從大鼠中分離腦幹(平均重量約800mg)，並在氧化的克雷布斯(krebs)溶液中浸泡。然後，將標記的神經遞質的溶液加入到製劑中並允許在適當的環境中攝取，該標記的神經遞質的釋放被測量。如果需要，mao活性被抑制。在攝取單胺後，將腦幹固定在合適的器官浴槽中，並在合適的溶液中洗滌，促進攝取並預防單胺的代謝。周期性地進行灌注液的分餾，如果單胺被放射性標記，將餾分與閃爍液合併。本發明的化合物在增強子濃度下溶解於灌注用緩衝液中。作為(陰性)對照，可以使用不含該化合物的灌注用緩衝液或適當的緩衝液。作為陽性對照，可以使用具有已知增強子效應的化合物。如果要採用典型的增強子效應曲線(通常是雙峰曲線)，則可以製備跨越可能濃度範圍的不同濃度的溶液。在電刺激前將器官用含有本發明化合物的緩衝液灌注足夠的時間。使用矩形脈衝(例如3hz，1ms60v)刺激腦幹，例如3分鐘。在實驗開始時，在第一次刺激之前進行幾個靜息期部分，例如3個。之後在刺激之間分配幾個靜息期部分，例如7個。當電刺激被給至神經細胞時，本發明的化合物被確認為通過增加胞吐而增強單胺神經遞質的釋放。結果如果要限定低劑量或最小劑量的本發明化合物，導致從電刺激的腦(例如腦幹)釋放單胺神經遞質，增強子化合物的最小劑量低於mao抑制劑的劑量，特別是顯著更低、通常低於0.04或0.02μg/ml，甚至更優選地，不高於或低於0.015μg/ml或0.01μg/ml。如果應用一個跨範圍的一個濃度系列，則通常獲得一個釋放單胺量的雙峰曲線作為本發明化合物的濃度函數。然而，在增強子效應典型的低濃度範圍內至少得到一個鐘形曲線。通常該曲線的中值低於0.04或0.02μg/ml，甚至更優選地不高於或低於0.015μg或0.01μg/ml。示例5-自腦組織釋放的生物胺的測量可以類似于于ep1052259b1(對應於wo2000026204a1)的示例4中所述的測量進行本測量，作出相應的修改。該方法描述於[knollj,knollbandmiklyailifesci,58,2101-2114(1996)]。從例如wistar大鼠的大鼠中分離的腦組織(例如紋狀體，黑質，嗅結節，藍斑和中縫(raphe))在體溫下浸泡在氧化的克雷布斯溶液中。將製劑浸入器官浴槽中，孵育適當的時間，溶液在需要時進行交換。在將組織浸入在含有本發明化合物的克雷布斯溶液中適當時間之後，量化在此期間釋放的生物胺。如果合適的話，陽性對照中已知增強子化合物溶解於鹽水，而鹽水也為陰性對照，在解剖大腦樣本前30分鐘皮下給藥本發明化合物。例如通過色譜法測量20分鐘裡釋放的適當胺的量，並註明為nmol/g組織。例如使用t檢驗測試各方法之間的差異。顯著性水平設為例如p<0.05。據預計，增強化合物增加單胺類神經遞質的釋放。特別地，純的增強子化合物以低濃度增加單胺神經遞質的釋放，例如，其濃度低於mao抑制劑的有效濃度，特別是濃度小於0.05或0.02mg/kg/天，甚至更優選地，不高於或低於0.015mg/kg/天或0.01mg/kg/天或小於0.005或0.002mg/kg/天，甚至更優選地，不高於或低於0.0015mg/kg/天或0.001mg/kg/天。工業應用適當的低特異性增強子劑量的增強子物質的特殊作用機制構成了它們獨特安全性的基礎。在它們發揮其特異性增強子效應的極低劑量中，它們選擇性地將性能較低的增強子敏感性神經元轉化為性能較好的。由於雙峰鐘形濃度效應曲線是增強子效應的特徵，對於適當的性能，需要典型的增強子物質的特異性增強子效應的給定濃度範圍，並且較低濃度和較高濃度都效果不佳。終身預防性藥物需要獨特的藥物安全性。今天使用的所有藥物嚴重地改變了高度複雜的生命材料的生理環境，因此原則上它們與終身每日給藥不相容。相比之下，本發明的合成的增強子物質，特別是在它們發揮其特異性增強子效應的低濃度中，將性能較低的增強子敏感性神經元轉化為性能更好的-使神經元的生理環境保持不變-適合於終身預防性藥物。增強子物質，例如，本發明的丙炔苯丙胺或ppap，以非常低的劑量發揮其特異性增強子效應。通常，如丙炔苯丙胺所示，它們在更高的範圍內是耐受性的，這些化合物的安全界限是獨特的。本發明人發現了以前未知的機制——哺乳動物腦中的腫瘤表現抑制(tms)調控，這是以前未知的增強子敏感性腦調控的示例。本發明人首次公開了基於合成的苯乙胺類似物化合物的兒茶酚胺能特異性增強子活性的腫瘤抑制機制。本結果顯示，本發明的增強子物質定性地增加兒茶酚胺能神經元的活性，不同於目前用於此目的的任何藥物。本發明涉及預防和治療癌症的藥物製劑、特別是藥物，特別是用於特別是抑制腫瘤表現的藥物製劑、特別是藥物，以及出於同樣目的的方法。參考文獻ahmedh,shahn.(2000)formulationoflowdosemedicines–theoryandpractice.am.pharm.rev.3(3):9-14archer,jr&harrison,de(1996)l-deprenyltreatmentinagedmiceslightlyincreaseslifespans,andgreatlyreducesfecunditybyagedmales.jgerontolsera–biolscimed,51:b448-453.bickford,pc,adams,sj,boyson,p,etal.(1997)long-termtreatmentofmalef344ratswithdeprenyl:assessmentofeffectsonlongevity,behavior,andbrainfunction.neurobiolaging,3:309-318.clarkeaetal.(2003).anewlow-doseformulationofselegiline:clinicalefficacy,patientpreferenceandselectivityformao-binhibition.jneuraltransm.110(11):1257-71dalló,j&l(1996)longevitytreatmentwith(-)-deprenylinfemalerats:effectoncopulatoryactivityandlifespan.actaphysiologicahungarica84:277-278.fowler,joannas.etal.,(29october2014)evidencethatformulationsoftheselectivemao-binhibitor,selegiline,whichbypassfirst-passmetabolism,alsoinhibitmao-ainthehumanbrain；neuropsychopharmacologyadvanceonlinepublication.publishedon-line；doi:10.1038/npp.2014.214freisleben,hj,lehr,f,fuchs,j(1994)lifespanofimmunosuppressednmri-miceisincr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