一種地西他濱的製備方法

2023-06-06 11:53:31

專利名稱：一種地西他濱的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種地西他濱的製備方法，屬於化學製藥技術領域。
背景技術：
骨髓增生異常症候群(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一組以血細胞的質、量異常和高風險成為急性白血病為特徵的異質性的造血幹細胞疾病。由於MDS細胞的基因組 DNA存在異常甲基化，許多重要功能基因的啟動子CpG島由於高度甲基化，轉錄水平被抑制導致功能失活。如果腫瘤抑制基因啟動子區和與維持基因組穩定性有關的基因出現新的甲基化，這些基因將沉默，使細胞可能獲得生長優勢而異常增生，成為促進腫瘤形成的主要因素。地西他濱就是一種去甲基化藥物，具有獨特的甲基化轉移酶抑制劑的治療機制。2004年 3月，SuperGen公司完成了地西他濱治療MDS患者的一期臨床試驗。MGI製藥和SuperGen 公司宣布地西他濱是一類低甲基化試劑。2006年，美國FDA批准了地西他濱(decitabine) 注射液的上市申請，商品名為Dacogen，獲批用於治療骨髓異常症候群(MDS)。現有的地西他濱的合成方法有如下幾種1.異氰酸酯法(1978，Wiley, New York, N. Y.，443-449)該方法使用了異氰酸銀鹽，合成路線長，需要進行異構體分離，無產業化的意義。2. 5-氮雜胞嘧啶直接糖苷化需要使用不同的保護劑，有的保護劑價格昂貴，且這種方法得到的均是α、異頭物的混合物，必須要經過柱分離才能得到地西他濱，規模化生產的價值不大。也有通過分步結晶方法得到的，但工業操作繁瑣，很難控制。3.阿扎胞苷脫氧法(J.A. C. S，1983，105 (12) ,4059-4065)該方法需要使用硫代氯甲酸苯酯和TTMSS，成本過高。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術存在的不足，提供一種地西他濱的製備方法，在上述方法3的基礎上進行改進，先用1，3_ 二氯-1，1，3，3，_四異丙基二矽氧烷(TPDS-Cl2)進行保護，再以甲基三苯氧基碘化鱗(MTPI)為碘代試劑，取代2位-0Η，然後進行加氫還原還原，最後脫去保護基得到地西他濱。本發明採用易得的原材料，以簡化的工序製得成品。本發明的目的通過以下技術方案來實現地西他濱的製備方法，以阿扎胞苷為原料，特點是首先，將I、吡啶、TPDS-ClJg合攪拌反應，反應完畢蒸餾，剩餘物溶於溶劑中，水溶液洗滌，有機層乾燥、過濾、蒸乾後精製得到II。然後，將II與MTPI、DMF反應，加入少量甲醇，攪拌反應。反應完畢後濃縮至幹，剩餘物溶於氯仿中，洗滌、分層、乾燥。蒸餾至幹後用溶劑精製得到III。接著將III溶於甲醇和三乙胺中，加入10% Pd/C，通入H2，進行還原反應。反應完畢後過濾，濾液蒸乾得IV。最後將上述IV加入到TBAF的THF溶液中，反應脫去保護基。反應完畢蒸餾至幹， 剩餘物精製得到V。進一步地，上述的地西他濱的製備方法，其中，步驟(1)所述I與TPDS-Cl2的摩爾比為1 (1-1. 2)。反應時間為2-10小時，反應溫度為10-400C O更進一步地，上述的地西他濱的製備方法，其中，步驟(1)所述剩餘物溶解的溶劑為乙酸乙酯，洗滌的水溶液先後為稀HC1、H20、NaHCO3溶液，精製溶劑為乙醇、甲醇。更進一步地，上述的地西他濱的製備方法，其中，步驟O)中所述II與MTPI的摩爾比為1 (1-2)。反應時間為20分鐘-2小時，反應溫度為20-40°C。精製溶劑為乙醇、 氯仿-正己烷。更進一步地，上述的地西他濱的製備方法，其中，步驟(3)中所述III 甲醇 (m v) = 1 (5-10) ；III 三乙胺(m v) = 1 (0.5-1)。反應時間為 3- 小時，反應溫度為20-50°C。再進一步地，上述的地西他濱的製備方法，其中，步驟(4)中所述TBAF的THF濃度為0. 8-1. 2mol/L，精製溶劑為乙醇-乙醚，甲醇-乙醚。反應時間為2_10小時，反應溫度為 50-90"C。本發明技術方案突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在①改進現有的阿扎胞苷脫氧法，避免使用硫代氯甲酸苯酯和TTMSS等不易得的原材料，採用碘取代的方法，原材料易得，工藝操作簡便。②避免了柱層析分離α、β產物，適用於規模化生產放大。且收率高達62%，產品純度達到99.0%。


下面結合附圖對本發明技術方案作進一步說明圖1 反應方程式
具體實施例方式本發明提出一種新的地西他濱的製備方法，以阿扎胞苷為原料，先用TPDS-Cl2進行保護，再以MTPI為碘代試劑，取代2位-0Η，然後進行加氫還原反應，最後脫去保護基得到地西他濱。實施例1 :11的製備將12.2g I、17.8g TPDS_Cl2、100ml吡啶投入至四頸瓶中，開啟攪拌，於25_30°C 下反應5小時，反應結束將反應物濃縮至幹，緩慢加入IOOml乙酸乙酯，攪拌溶解，分別加入 30ml稀鹽酸、30ml水、30mlNaHC03洗滌，有機層用無水Na2SO4乾燥，乾燥完畢過濾，蒸餾至幹，加入IOOml乙醇精製後得到產品II 20. 9g。實施例2 :111的製備將14. 6g的II、20. 3gMTPI溶於IOOml無水DMF中，攪拌後加入IOml甲醇，於 25-30°C反應30min。反應完畢，將反應物蒸餾至幹，加入IOOml氯仿攪拌溶解，30ml水洗三次，收集有機層用無水Na2SO4進行乾燥，乾燥完畢蒸餾至幹，加入乙醇精製得產品III15.4go實施例3 :111的製備將14. 6g的II、16. 3gMTPI溶於IOOml無水DMF中，攪拌後加入IOml甲醇，於 20-25°C反應1小時。反應完畢，將反應物蒸餾至幹，加入IOOml氯仿攪拌溶解，30ml水洗三次，收集有機層用無水Na2SO4進行乾燥，乾燥完畢蒸餾至幹，加入氯仿-正己烷精製得產品 III16.Ig0實施例4: IV的製備將14. 9g的III溶於IOOml甲醇和IOml三乙胺中，攪拌，加入1. 5gl0% Pd/C，反應器中N2置換空氣三次，H2置換N2三次，通入H2，於40-45°C反應6小時，反應完畢過濾，濾液蒸乾得到IV10. lg。實施例5: IV的製備將14. 9g的III溶於IOOml甲醇和IOml三乙胺中，攪拌，加入1. 5gl0% Pd/C，反應器中N2置換空氣三次，H2置換N2三次，通入H2，於30-35°C反應12小時，反應完畢過濾， 濾液蒸乾得到IV10. 8g。實施例6 =V的製備將上述IV加入到46mlIM TBAF的THF溶液中，於70_75°C反應3小時，反應完畢蒸餾至幹，用乙醇-乙醚精製得4. 56gV，純度99. 0 %。
權利要求
1. 一種地西他濱(V)的製備方法，以阿扎胞苷(I)為原料，其特徵包括以下步驟
2.根據權利要求1所述的一種地西他濱的製備方法，其特徵在於步驟(1)中所述I與 TPDS-Cl2 的摩爾比為 1 (1-1. 2)。
3.根據權利要求1所述的一種地西他濱的製備方法，其特徵在於步驟(1)中所述反應時間為2-10小時，反應溫度為10-40°C。
4.根據權利要求1所述的一種地西他濱的製備方法，其特徵在於步驟(1)中所述剩餘物溶解的溶劑為乙酸乙酯，洗滌的水溶液先後為稀HC1、H2O, NaHCO3溶液，精製溶劑為乙醇、甲醇。
5.根據權利要求1所述的一種地西他濱的製備方法，其特徵在於步驟O)中所述II 與MTPI的摩爾比為1 (1-2)。
6.根據權利要求1所述的一種地西他濱的製備方法，其特徵在於步驟O)中所述反應時間為20分鐘-2小時，反應溫度為20-40°C。精製溶劑為乙醇、氯仿-正己烷。
7.根據權利要求1所述的一種地西他濱的製備方法，其特徵在於步驟(3)中所述 III 甲醇(m V) = 1 (5-10) ；III 三乙胺(m v) = 1 (0.5-1)。
8.根據權利要求1所述的一種地西他濱的製備方法法，其特徵在於步驟(3)中所述反應時間為3-Μ小時，反應溫度為20-50°C。
9.根據權利要求1所述的一種地西他濱的製備方法，其特徵在於步驟中所述 TBAF的THF濃度為0. 8-1. 2mol/L，精製溶劑為乙醇-乙醚，甲醇-乙醚。
10.根據權利要求1所述的一種地西他濱的製備方法，其特徵在於步驟(4)中所述反應時間為2-10小時，反應溫度為50-90°C。
全文摘要
本發明提供一種地西他濱的製備方法，以阿扎胞苷為原料，先與1，3-二氯-1，1，3，3，-四異丙基二矽氧烷(TPDS-Cl2)以吡啶為溶劑反應，生成矽烷化物，然後與甲基三苯氧基碘化鏻(MTPI)反應生成2-碘取代物，然後在Pd/C催化下H2還原，得到脫氧化物，最後與四丁基氟化銨(TBAF)反應脫保護得到地西他濱。產品純度可達99％，總收率62％，工藝操作簡便，易於實現規模化生產。
文檔編號C07H19/12GK102485737SQ20101057431
公開日2012年6月6日 申請日期2010年12月6日 優先權日2010年12月6日
發明者初虹, 王浩 申請人:蘇州科耐爾醫藥科技有限公司