Pitpnm3基因在製備抑制乳腺癌浸潤和轉移的藥物中的應用的製作方法
2023-06-06 08:25:51
專利名稱：Pitpnm3基因在製備抑制乳腺癌浸潤和轉移的藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及PITPNM3基因在製備抑制乳腺癌浸潤和轉移的藥物中的應用。
背景技術：
乳腺癌轉移是患者治療失敗的根本原因，但腫瘤轉移的確切機制還沒有系統闡明，還沒有抑制乳腺癌轉移的有效方法，研亢促進乳腺癌轉移的機制，確立抑制乳腺癌轉移的分子靶點，是改善乳腺癌預後的有效途徑。在腫瘤微環境中存在多種與轉移相關的基質細胞，大量臨床研亢證明腫瘤相關巨噬細胞(TAM)具有促進包括乳腺癌在內的多種腫瘤浸潤遷移的作用。大量的研亢證明TAM通過分泌趨化因子、炎症因子、生長因子促進乳腺癌浸潤和轉移。但目前研亢的促進腫瘤進展的細胞因子，如EGF、VEGF、MMP7/9，不但來源於TAM， 而且來源於腫瘤細胞或其他的基質細胞，還沒有研亢報導只來源於TAM促進腫瘤轉移的細胞因子。趨化因子是一類具有細胞趨化作用的細胞因子，在乳腺癌、肺癌、結腸癌、肝癌、宮頸癌、前列腺癌等一系列腫瘤的進展中起關鍵的作用(chemokin receptors 912)。在腫瘤的微環境中，來源於基質細胞的趨化因子募集不同類型的免疫細胞，如TAMs，TANs，淋巴細胞，CAFs，MSCs和內皮細胞，調節局部的免疫反應。這些浸潤到腫瘤微環境中的細胞是趨化因子的來源，可以影響腫瘤的生長、細胞生存、血管生成和轉移。許多研亢證明多種實體瘤細胞高表達趨化因子的受體(chemokin receptors 1113)，表達趨化因子受體的腫瘤細胞很容易轉移到表達相應趨化因子的器官。比如CXCR4的配體CXCL12在肺、肝和淋巴結高表達，這些部位出現表達CXCR4的轉移瘤機率增高。腫瘤轉移是一個複雜的過程，單純用趨化因子的趨化作用去解釋腫瘤細胞遠距離的遷移是不夠的。CCL18是一種由選擇性激活的巨噬細胞(IC)特異性分泌的CC型趨化因子，在 Goucher病、類風溼性關節炎等慢性炎症性疾病中M2巨噬細胞高表達CCL18。CCL18在組織纖維化、促進淋巴細胞、樹突狀細胞和單核細胞趨化過程中發揮重要的作用。近期研亢觀察到卵巢癌、胃癌和膠質瘤中巨噬細胞表達CCL18，但CCL18與腫瘤預後的關係還存在爭議。 CCL18是否與乳腺癌的預後相關，還沒有研亢報導。我們已證明在乳腺癌組織中TAM表達 CCL18 ；對病人的預後進行隨訪，生存分析證明，乳腺癌組織中表達CCL18的TAM數量越多， 病人的預後越差，是乳腺癌預後的獨立預測因子。在體外實驗中證實隨CCL18劑量增大， CCL18促進乳腺癌細胞浸潤遷移的功能增強。在動物實驗中證實CCL18促進鼠乳腺癌的轉移。但由於CCL18的靶向受體還沒有得到鑑定，阻礙了靶向CCL18及其下遊的信號通路抑制乳腺癌遷移方法的進一步發展。PITPNM3又名Nirl，屬於Nir蛋白家族，這個家族包括3個Nir蛋白(Nir 13)，是果蠅視網膜退化蛋白B(rdgB)的人同型體。Nirs可以結合鈣，具有磷脂醯肌醇轉運活性， 可以被激活的Pyk2進行酪氨酸磷酸化。前期研亢最多的是Nir2，已經明確證明Nir2位於細胞的內質網和高爾基體，執行磷脂醯肌醇轉運功能，Nir2的突變與視椎視杆細胞功能障礙引起家族性視網膜褪變有關。以前的研亢證明PITP匪3在腦、視網膜、脾表達，不具有磷脂醯肌醇轉運結構域，不表達在細胞的內質網和高爾基體。由此可以推測PITP匪3執行與 Nir2不同的生物學功能。我們用CCL18對與其結合的蛋白進行免疫共沉澱，然後用質譜分析免疫共沉澱獲得的與CCL18結合的蛋白，發現這種蛋白就是PITPNM3，所以我們要繼續研亢PITP匪3是不是CCL18的受體，CCL18是不是通過PITP匪3實現促進乳腺癌浸潤遷移功能的。
發明內容
本發明提供了 PITPNM3基因在製備抑制乳腺癌浸潤和轉移的藥物中的應用。所述 PITP匪3被鑑定為CCL18受體，是一種新的抑制乳腺癌浸潤和轉移的靶點。所述抑制乳腺癌浸潤和轉移的藥物以靶向抑制PITP匪3基因的藥物為有效成分。所述靶向抑制PITP匪3基因的藥物以沉默PITP匪3表達的siRNA或/和G蛋白偶聯受體抑制劑百日咳毒素為有效成分，以抑制CCL18與PITP匪3結合所引起的生物學效應。所述沉默PITP匪3表達的siRNA的序列為
權利要求
1.PITPNM3基因在製備抑制乳腺癌浸潤和轉移的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述抑制乳腺癌浸潤和轉移的藥物以靶向抑制PITP匪3基因的藥物為有效成分。
3.根據權利要求2所述的應用，其特徵在於，所述靶向抑制PITP匪3基因的藥物以沉默 PITP匪3表達的SiRNA或/和G蛋白偶聯受體抑制劑百日咳毒素為有效成分。
4.根據權利要求3所述的應用，其特徵在於，所述沉默PITP匪3表達的siRNA的序列為
全文摘要
本發明提供了PITPNM3基因在製備抑制乳腺癌浸潤和轉移藥物中的應用。CCL18促進乳腺癌的浸潤遷移，PITPNM3被鑑定為CCL18受體，是一種新的抑制乳腺癌浸潤和轉移的靶點。所述抑制乳腺癌浸潤和轉移的藥物以靶向抑制PITPNM3基因的藥物為有效成分。所述靶向抑制PITPNM3基因的藥物以沉默PITPNM3表達的siRNA或/和G蛋白偶聯受體抑制劑百日咳毒素為有效成分，抑制CCL18與PITPNM3結合所引起的生物學效應。本發明首次提出CCL18通過PITPNM3促進乳腺癌浸潤和遷移，PITPNM3是CCL18的受體，可以通過靶向抑制PITPNM3受體而抑制乳腺癌轉移和侵潤。
文檔編號C12N15/12GK102160895SQ20111003445
公開日2011年8月24日 申請日期2011年5月23日 優先權日2011年5月23日
發明者姚雪彪, 宋爾衛, 陳靜琦 申請人:中山大學孫逸仙紀念醫院