滷代烷硫基吡啶衍生物及其製備方法

2023-06-06 08:12:41

專利名稱：：滷代烷硫基吡啶衍生物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一類2-氨基-3(5)-滷代-4-烷硫基吡啶衍生物及其製備方法。本發明從簡單易得的原料出發合成3、5位具有高活性滷原子的烷硫基吡啶化合物，合理的設計實驗步驟，條件溫和，汙染較小，合成步驟簡單，合成效率大大提高。烷硫基吡啶衍生物是一種重要的農藥，化工和醫藥中間體。目前關於此類化合物的合成方法比較單一，尤其是3或5位含有高活性滷原子的烷硫基化合物的合成報導較少。傳統的巰基化合物的合成方法中主要存在的問題是高汙染，原料毒性較大。加之本文所述化合物3、5位的滷原子活性較高，常規的巰基合成方法條件過於劇烈。因此如何低汙染、低成本而又高效的合成此類化合物具有重要意義。日本專利W09851667採用硫醚類化合物製備烷硫基吡啶化合物，但此製備方法條件控制要求較高，其中大量的丁基鋰的使用更不適於工業化生產。
發明內容鑑於上述情況，本發明從簡單易得的原料出發合成3、5位具有高活性滷原子的烷硫基吡啶化合物，合理的設計實驗步驟，條件溫和，汙染較小，合成步驟簡單，合成效率大大提尚。本發明的目的是提供一類2-氨基-3(5)-滷代-4-烷硫基吡啶衍生物。本發明的另一個目的是提供該類吡啶衍生物的製備方法。本發明的一類滷代烷硫基吡啶衍生物，包括通式(1)表示的化合物；式中，XlX、X2各自獨立的為Cl、Br、I中的任一種，優選Br或I，並且，X:、X2可以同時存在亦可單獨存在，可為相同的取代基也可為不同的取代基；為H、任選被取代的CfC^飽和與不飽和取代基、含有芳香環或芳香雜環的取代基；優選為H、CrC10直鏈或有支鏈的烷基、被芳香基取代的Q-Cm烷基。&為11或氨基保護基，包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、取代或未取代苯甲醯基、對甲苯磺醯基、甲氧或乙氧或叔丁氧或異丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基，烷基醯氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基，優選為，H、苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、對甲氧苯基。另外，本發明提供一種通式(1)表示的滷代烷硫基吡啶衍生物的製備方法，其反
背景技術：
：4應路線如下，並包括以下的步驟製備方法反應路線a)合成化合物A的步驟將4-滷代-2-氨基吡啶和含隊基的硫醇鈉反應，合成通式⑵表示的化合物A。該步驟A)中，作為反應溶劑可以使用對反應無不良影響的任何溶劑，優選水或水與醇混合溶劑，反應條件優選為常壓或加壓條件，50100°C、反應時間1020h。作為上述的含隊基的硫醇鈉中的烴基可以為(；-(1(1任選被取代的飽和與不飽和、含有芳香環的烴基。作為上述中水與醇的混合溶劑中的醇可是為Ci-C；中的任意醇。b)合成化合物B的步驟將化合物A與帶有R2基的氨基保護基反應，合成通式(3)表示的化合物B。該步驟b)中，所根據的合成方法均為有機合成中氨基保護基的各種常用的經典方法。所述帶有&基的氨基保護基括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、取代或未取代苯甲醯基、對甲苯磺醯基、甲氧或乙氧或叔丁氧或異丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基，烷基醯氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基。c)合成化合物C的步驟在無機鹼或高滷酸鹽存在的條件下，將化合物B與&單體反應獲得通式(4)表示的化合物C。該步驟c)中，使用對反應無不良影響的任何溶劑，優選水或水與四氫呋喃的混合溶劑或N，N-二甲基甲醯胺為溶劑，反應溫度在25140°C範圍。最優選的反應過程如下化合物B與高滷酸鹽(或無機鹼)、&單體在DMF中反應，反應條件為50°C、反應時間10h，完全反應後用有機溶劑將產物從反應體系中萃取出來，用具有還原性的硫代硫酸鈉除去反應剩餘的Xi單體，重結晶得白色粉末狀固體，即化合物C。作為上述反應中提到的無機鹼，可以為碳酸鈉(鉀)、碳酸氫鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)。作為上述反應中提到的高滷酸鹽優選為高碘酸鈉、高碘酸鉀。XiSCLBr、〗中的任一種。d)合成化合物D的步驟在強鹼性親核試劑存在條件下、將化合物B與X2單體進行反應，合成通式(5)表示的化合物D。該步驟d)中，反應溫度應控制在-30°C以下範圍，溶劑宜使用低凝固點的有機溶劑，優選乾燥的四氫呋喃或乙醚做為溶劑。最優選的反應過程為，將化合物B溶於乾燥的四氫呋喃或乾燥的乙醚溶劑中，降溫-30°C以下，惰性氣體保護條件下滴加強鹼性親核試劑，維持溫度0.5h，滴加X2單體的四氫呋喃或乙醚溶液至反應體系中，維持反應溫度-30°C以下，滴畢自然升溫。用水將反應體系淬滅，加入有機溶劑萃取產物，用硫代硫酸鈉除去反應剩餘的X2單體，重結晶得到白色產物，即化合物D。作為上述反應中提到的強鹼性親核試劑優選為丁基鋰、二異丙胺丁基鋰(LDA)。X2為Cl、Br、I中的任一種。e)合成化合物E在無機鹼或高滷酸鹽存在的條件下，將化合物D與&單體反應，或者在強鹼性親核試劑存在條件下，將化合物C與X2單體進行反應，合成通式(6)表示的化合物E；該步驟e)優選為，將化合物C溶於乾燥的四氫呋喃或乾燥的乙醚溶劑中，降溫-30°C以下，惰性氣體保護條件下滴加強鹼性親核試劑，維持溫度0.5h，滴加X2單體的四氫呋喃或乙醚溶液至反應體系中，維持反應溫度-30°C以下，滴畢自然升溫。用水將反應體系淬滅，加入有機溶劑萃取產物，用硫代硫酸鈉除去反應剩餘的X2單體，重結晶得到白色產物，即化合物E。作為上述反應中提到的強鹼性親核試劑優選為丁基鋰、二異丙胺丁基鋰(LDA)。X2為Cl、Br、I中的任一種。該步驟另一優選步驟為，使用對反應無不良影響的任何溶劑，優選水或水與四氫呋喃的混合溶劑或N，N-二甲基甲醯胺為溶劑，反應溫度在25140°C範圍。最優選的反應過程如下化合物D與高滷酸鹽(或無機鹼)、單體在DMF中反應，反應條件為50°C、反應時間10h，完全反應後用有機溶劑將產物從反應體系中萃取出來，用具有還原性的硫代硫酸鈉除去反應剩餘的&單體，重結晶得白色粉末狀固體，即化合物E。作為上述反應中提到的無機鹼，可以為碳酸鈉(鉀)、碳酸氫鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)。作為上述反應中提到的高滷酸鹽優選為高碘酸鈉、高碘酸鉀。XiSCLBr、〗中的任一種。式中，XpX2各自獨立的為CI、Br、I中的任一種，優選Br或I，並且，X:、X2可以同時存在亦可單獨存在，可為相同的取代基也可為不同的取代基；R,為任選被取代的CfC^飽和與不飽和取代基、含有芳香環或芳香雜環的取代基；優選為H、CrC10直鏈或有支鏈的烷基、被芳香基取代的烷基。R2為氨基保護基，包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、取代或未取代苯甲醯基、對甲苯磺醯基、甲氧或乙氧或叔丁氧或異丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基，烷基醯氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基，優選為，H、苄氧羰基、叔丁氧羰基、9_芴甲氧羰基、苄基、對甲氧苯基。6並且，作為上述反應的初始原料4-滷代-2-氨基吡啶是參照專利文獻US20060189617的合成方法獲得。本發明的技術關鍵點在於本發明中所述滷代烷硫基吡啶衍生物為一類未見文獻報導的新結構，是一類在4位具有烷硫基取代基，在3位或5位具有高活性滷族元素取代基的2-氨基吡啶衍生物。其中3位和5位的滷素取代基可通過不同的反應條件進行選擇性控制，可單獨存在，亦可同時存在，可以相同，也可以不同，取代無先後順序，既有取代基對後取代基無明顯影響。本發明提供的製備路線原料易得，合成步驟簡單，條件溫和，汙染較小，收率較高(4090%)很適合工業級的放大生產。藉由上述技術方案，本發明至少具有下列優點及有益效果(1)本發明提供的滷代烷硫基吡啶衍生物為全新結構。(2)本發明以4-滷代-2-氨基吡啶為起始原料，原料易得，製備方法成熟，成本較低。(3)本發明合成步驟簡單，條件溫和，汙染較小，收率較高(4090%)很適合工業級的放大生產。(4)本發明3位和5位的滷素取代基可通過不同的反應條件進行選擇性控制。(5)本發明所得的滷代烷硫基化合物經核磁共振譜氫譜CHNMR)、質譜(MS)分析，結構無誤，具有很高的反應活性，是很好的有機合成中間體。具體實施例方式以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。下面結合實施例，對本發明的具體實施方式作進一步詳細描述。以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。實施例1:4_甲硫基-2-氨基吡啶的合成(化合物1)將25g4-氯-2-氨基吡啶加入到250ml單口圓底燒瓶中，加入100ml20%的甲硫醇鈉水溶液，升溫至85°C，反應過夜，體系降至室溫，加入約250mlTHF將不溶的固體完全溶解，再加250ml的乙酸乙酯使溶液分層，分液收集有機層，用100mlX2乙酸乙酯萃取水相，合併有機相，乾燥旋幹，得到白色固體24g，收率87.8%。NMR(DMSO)3.205(s,3H)；6.743(s,2H)；7.079(s,1H)；7.157(d,1H)；8.514(d,2H)；MS(+MS=141.2)。實施例24-甲硫基-2-氨基-Boc-吡啶的合成(化合物2)將10.5g化合物1加入到1L的三口瓶中，加入300ml二氯甲烷溶解，加132mlTEA和32.8g(BOC)20，30°C反應過夜，濾出體系中的不溶物，選幹溶劑，用乙酸乙酯溶解固體，水洗2次，乾燥有機相，選幹得產物15g，收率83.3%。'HNMR^DC^):1.460(s，9H)；2.442(s，3H)；6.703(d,1H)；7.812(s,1H)；8.033(d,1H)；9.150(s,1H)；MS(+MS=240.8)。實施例313化合物313的製備除了代替甲硫醇鈉、(Boc)20，使用與下表1所示的具體取代基所相應的化合物之外，用實施例1與實施例2中所述方法合成表1所列化合物313。其收率如表1所示。7tableseeoriginaldocumentpage81HNMr(CDCI3):1.10(m,3H)；1.40(s，9H)；1.46(m,2H)；1.68(m，2H)；3.10(m,2H)；7.10(d,1H)；8.02(s,1H)；8.15(d,1H)；MS(+MS=283.40)。化合物61HNMr(CDCI3)1.01(d,6H)；1.38(s，9H)；L91(m，lH)；7.10(d,1H)；7.92(s,1H)；8.12(d,1H)；MS(+MS=283.40)。化合物71HNMr(CDCI3):1.37(s，9H)；1.37(s，9H)；7.12(d,1H)；7.91(d，lH)；8.14(d,1H)；MS(+MS=283.40)。化合物81HNMr(CDCI3)1.483(s,9H)；7.30-7.37(m,15H)；7.25(d,1H)；7.90(s,1H)；8.15(d,1H)；MS(+MS=469.22)化合物91HNMr(CDCI3)1.27(m,3H)；3.12(m，3H)；4.65(s，2H)；6.53(d,1H)；6.65(s,1H)；7.90(d,1H)；7.38-7.60(m,5H)。MS(+MS=289.30)。化合物101HNMr(CDCI3):1.23(d，6H)；2.88(m,1H)；4.68(s，2H)；6.60(d,1H)；6.65(s,1H)；7.90(d,1H)；7.33-7.45(m,5H)；MS(+MS=303.40)化合物11:1HNMr(CDCI3)1.01(m,3H)；1.47(m,2H)；1.69(m,2H)；3.10(m,2H)；4.65(s，2H)；6.62(d,1H)；6.78(s，1H)；7.96(d,1H)；7.40-7.55(m,5H)；MS(+MS=317.4)化合物121HNMr(CDCI3)1.01(d,6H)；1.90(m,1H)；3.04(d，2H)；4.70(s，2H)；6.60(d,1H)；6.70(s，1H)；7.99(d,1H)7.41-7.55(m,5H)；MS(+MS=317.41)化合物131HNMr(CDCI3):1.35(s，9H)；4.47(s，2H)；6.56(d,1H)；6.76(s,1H)；7.89(d,1H)；7.46-7.61(m,5H)；MS(+MS=317.40)實施例144-甲硫基-5-碘-2-氨基-Boc-吡啶的合成(化合物14)取5.4g的化合物2，溶於40mlDMF中，加入5.7g高碘酸鈉和5.7g的碘，回流反應過夜，反應完全後，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取體系，收集有機層，乾燥，用硫代硫酸鈉除去反應剩餘的碘，選幹有機相得產物5.2g，收率63%。1HNMR(CDCI3):1.483(S，8H)；2.463(s，3H)；7.781(S，1H)；8.306(S，1H)；8.603(S，1H)。MS(+MS=266.9)實施例1522化合物1522的製備除了代替化合物2和碘，分別使用與下表2所示的具體取代基所相應的表1所示的化合物以及滷素單體之外，用實施例14中所述方法合成表2所列化合物1522。表2tableseeoriginaldocumentpage10化合物1522的結構數據如下化合物151HWR(CDCl3)1.27(s,3H)；1.38(s，9H)；3.0(s,2H)；8.21(s,1H)；8.23(s,1H),MS(+MS=334.24)化合物161HNMr(CDCI3):1.23(d，6H)；1.38(s，9H)；2.88(m,1H)；8.21(s，lH)；8.23(s,1H)；MS(+MS=348.27)化合物171HNMr(CDCI3)0.90(m,3H)；1.38(s，9H)；1.44(m，2H)；1.66(m,2H)；(m,2H)；3.10(s，3H)；7.66(s,1H)；8.60(s,1H)；MS(+MS=409.30)化合物181HNMr(CDCI3)0.91(d,6H)；1.38(s，9H)；1.89(m,1H)；3.04(d，2H)；7.66(s,1H)；8.60(s，1H)；MS(+MS=409.30)化合物191HNMr(CDCI3):1.35(s，9H)；1.38(s，9H)；8.21(s,1H)；8.23(s,1H)；MS(+MS=362.30)化合物20:1HNMr(CDCI3):1.27(m,3H)；3.00(m,2H)；4.65(s，2H)；6.96(s,1H)；7·38-7.47(m，5H)；8.01(s，1H)；MS(+MS=368.26)化合物21:1HNMr(CDCI3):1.23(d,6H)；2.88(m,1H)；4.65(s，2H)；6.96(s,1H)；7·38-7.47(m，5H)；7.94(s，1H)；MS(+MS=382.26)化合物22:1HNMr(CDCI3):1.35(s,9H)；4.65(s，2H)；6.96(s,1H)；7.35-7.45(m，5H)；7.94(s,1H)；MS(+MS=396.30)實施例234-甲硫基-3-碘-2-氨基吡啶的合成(化合物23)取50g的化合物2於500ml三口瓶中，加入300mlTHF溶解，降溫至零下30°C，滴加50ml正丁基鋰溶液(2.5M)滴加過程中維持體系溫度在零下30°C，滴畢保溫lh，自然升至室溫攪拌過夜，次日加水淬滅反應體系，用EA萃取至水相無產物，收集有機相，濃縮至有固體析出，結晶，抽慮得白色固體23.6g，收率45%。1HWR(CDCl3):2.419(s，3H)；4.921(s,2H)；6.267(d,1H)；7.831(d,1H)；MS(+MS=266.9)。實施例2431化合物2431的製備除了代替化合物2和碘，分別使用與下表3所示的具體取代基所相應的表1所示的化合物以及滷素單體之外，用實施例23中所述方法合成表3所列化合物2431。表3:tableseeoriginaldocumentpage12所得化合物2431的結構數據如下化合物241HNMr(CDCI3)1.27(m,3H)；1.38(s，9H)；3.00(m,2H)；6.83(d,1H)；8.09(d,1H)；MS(+MS=381.25)。化合物25:1HNMR(CDCl3)1.23(d；6H)；1.38(s，9H)；2.88(m,1H)；7.40(d,1H)；8.28(d,1H)；MS(+MS=348.25)。化合物261HNMr(CDCI3)0.90(m,3H)；1.38(s，9H)；L44(m，2H)；1.66(m，2H)；3.10(m，2H)；6.83(d,1H)；8.09(d,1H)；MS(+MS=409.25)。化合物27:1HNMr(CDCI3)0.91(d,6H)；1.39(s，9H)；1.89(m,1H)；3.04(d，2H)；6.83(d,1H)；8.09(d,1H)；MS(+MS=409.25)。化合物28:1HNMr(CDCI3):1·35-1.38(s，18H)；6.83(d,1h)；8.09(d；1h)；MS(+MS=409.25)化合物29:1HNMr(CDCI3):1.28(m,3H)；3.02(m，2H)；4.65(s，2H)；6.31(d，lH)；7.38-7.45(d,5H)；7.80(d；1H)；MS(+MS=415.26)。化合物30:1HNMr(CDCI3)1.23(d；6H)；2.88(m,1H)；4.65(s,2H)；6.30(d,1H)；7.40-7.49(d,5H)；7.82(d,1H)；MS(+MS=429.28)。化合物31:1HNMr(CDCI3):1.35(s，9H)；4.66(s，2H)；6.28(d，1H)；7.38—7.47(d，5H)；7.82(d，1H)；MS(+MS=396.31)。實施例3240化合物3240的製備用實施例14所述方法及表3中所示化合物，或用實施例23所述方法及表2中所示化合物，還合成了表4所列的化合物32-40。表4:tableseeoriginaldocumentpage13所得化合物3240的結構數據如下化合物32:1hnmr(CDCI3):1.38(s，9h)；2.53(s，3h)；8.59(s，1h)；ms(+ms=493.12)化合物33:1HNMr(CDCI3)1.27(m,3H)；1.38(s，9H)；3.0(m，2H)；8.59(s，lH)；9.15(NH)；MS(+MS=507.14)化合物34:1HNMr(CDCI3):1.35(s，9H)；1.38(s，9H)；8.59(s,1H)；MS(+MS=535.17)化合物35:1HNMr(CDCI3):1.35(s，9H)；1.38(s，9H)；8.20(s,1H)；MS(+MS=488.18)化合物36:1HNMr(CDCI3):1.38(s,9H)；2.53(s，3H)；8.20(s,1H)；MS(+MS=446.11)化合物37:1HNMr(CDCI3):1.38(s,9H)；2.53(s，3H)；8.39(s,1H)；MS(+MS=399.11)以上所述僅是本發明的優選實施方案，應當指出，對於本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。權利要求一類滷代烷硫基吡啶衍生物，包括通式(1)表示的化合物式中，X1、X2各自獨立的為Cl、Br、I中的任一種，並且，X1、X2同時存在或單獨存在，為相同的取代基或為不同的取代基；R1為H、任選被取代的C1-C10飽和與不飽和取代基、或含有芳香環或芳香雜環的取代基；R2為H或氨基保護基，所述氨基保護基包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、取代或未取代苯甲醯基、對甲苯磺醯基、甲氧或乙氧或叔丁氧或異丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基，烷基醯氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基。FSA00000066173200011.tif2.如權利要求1所述的滷代烷硫基吡啶衍生物，其特徵在於，通式(1)中X」X2各自獨立的為Br或I，並且，X」X2同時存在或單獨存在，為相同的取代基或為不同的取代基；R為H、CrC10直鏈或有支鏈的烷基、或被芳香基取代的烷基；&為H、苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、或對甲氧苯基。3.一種滷代烷硫基吡啶衍生物的製備方法，包括如下步驟a)合成化合物A的步驟將4-滷代-2-氨基吡啶和含札基的硫醇鈉反應，合成通式⑵表示的化合物A；b)合成化合物B的步驟將化合物A與帶有R2基的氨基保護基反應，合成通式(3)表示的化合物B；c)合成化合物C的步驟在無機鹼或高滷酸鹽存在的條件下，將化合物B與&單體反應獲得通式(4)表示的化合物C；d)合成化合物D的步驟在強鹼性親核試劑存在條件下、將化合物B與X2單體進行反應，合成通式(5)表示的化合物D；e)合成化合物E在無機鹼或高滷酸鹽存在的條件下，將化合物D與&單體反應，或者在強鹼性親核試劑存在條件下，將化合物C與X2單體進行反應，合成通式(6)表示的化合物E；formulaseeoriginaldocumentpage2式中，Xi、X2各自獨立的為CI、Br、I中的任一種，並且，Xi、X2同時存在或單獨存在，為相同的取代基或為不同的取代基；R為任選被取代的飽和與不飽和取代基、含有芳香環或芳香雜環的取代基；&為氨基保護基，其包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、取代或未取代苯甲醯基、對甲苯磺醯基、甲氧或乙氧或叔丁氧或異丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基，烷基醯氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基。4.如權利要求1所述的滷代烷硫基吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，所述通式⑵至(6)中&、X2各自獨立的為Br或I，並且，&、X2同時存在或單獨存在，為相同的取代基或為不同的取代基；R為直鏈或有支鏈的烷基、被芳香基取代的烷基；R2為苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、或對甲氧苯基。全文摘要本發明涉及一類通式(1)表示的滷代烷硫基吡啶衍生物及其製備方法。本發明從簡單易得的原料出發合成3、5位具有高活性滷原子的烷硫基吡啶化合物，合理的設計實驗步驟，條件溫和，汙染較小，合成步驟簡單，合成效率大大提高。文檔編號C07D213/73GK101830846SQ20101013506公開日2010年9月15日申請日期2010年3月26日優先權日2010年3月26日發明者劉迎春,崔榮亮,高源申請人:北京歐凱納斯科技有限公司