包封順鉑的高分子微膠粒及其用途的製作方法

2023-06-06 08:45:31

專利名稱：包封順鉑的高分子微膠粒及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有聚(乙二醇)片段(以下有時簡稱為PEG)和聚(α-穀氨酸)片段(以下有時簡稱為P(Glu))的共聚物(有時簡稱為PEG-P(Glu))和順鉑的絡合物以及以該絡合物為有效成分的藥物。
背景技術：
順鉑(順式-二氯二胺鉑(II)，cis-diamminedichloroplatinum，以下有時簡稱為CDDP)在臨床中是非常有效的抗癌劑，但已知腎毒性等副作用非常強。而且，CDDP一旦在血中給藥，通過腎小球過濾迅速向體外排洩，因而其血液中半衰期非常短。因此，迄今為止，許多研究者開發了延長該CDDP的血液中半衰期，並減輕腎毒性的多種製劑，但是還沒有成功的例子。
因此，鑑於現實的情況，一般在給與CDDP製劑前，施用適當的輸液，接著將CDDP混合在大量的生理鹽水或葡萄糖-鹽水中，經數小時進行點滴靜注。
因而，強烈希望開發出代替煩雜且花費時間的點滴靜注的新型給藥方式，例如能夠進行快速濃注的製劑。
為了適應該要求，本發明人提出了通過在水性介質中，聚(乙二醇)-聚(α，β-天冬氨酸)(以下簡稱為PEG-P(Asp))和CDDP形成絡合物得到的高分子金屬絡合物微膠粒(例如，Yokoyama；Kataoka等人，J.Controlled Release 39(1996)351-356；Nishiyama；Kataoka等人，Langmuir 1999，15，377-383)。該高分子金屬絡合物微膠粒在純水中長期維持穩定的微膠粒結構，在37℃的生理鹽水(0.15M NaCl溶液)中緩緩釋放Pt(II)絡合物，能夠維持高分子微膠粒結構約10小時。即，該金屬絡合物微膠粒在生理環境下，例如在血液循環中可以存在相當長的時間，在這方面值得關注。而且，暗示了進行靜脈給藥時，該金屬絡合物微膠粒和CDDP單體相比，可以得到優良的抗癌效果和腎毒性降低效果(例如，片岡，PHARM TECH JAPAN Vol.16，No.8(2000)1209-1219)。
但是，如果可能，仍然需要開發在生理環境下可以更長期維持高分子微膠粒形態的製劑。因而，本發明的目的在於提供一種高分子金屬絡合物，與上述PEG-P(Asp)和CDDP的高分子金屬絡合物微膠粒相比，在生理環境下能夠更長時間地維持高分子微膠粒形態。
發明公開一般需要使金屬絡合物的穩定時，往往變得不能從形成的絡合物釋放金屬，或者不能有效或以適當的速度釋放金屬。例如，如果用蛋白質中的半胱氨酸、蛋氨酸、組氨酸等的側鏈殘基(這些和羧基陰離子相比，具有非常強的親核性)交換CDDP的氯離子配體，就會形成極其穩定的絡合物，即使在生理鹽水中，也不會再交換成氯粒子配體，CDDP有時甚至在生物體內不顯示活性。因而，為了開發具有可以適當與CDDP的氯離子配體進行交換的配體的載體，本發明人一直在進行研究。結果，出乎意料得發現儘管作為可以與CDDP的氯離子交換的配體，在側鏈具有與PEG-P(Asp)共同的羧基陰離子(-COO-)，但含有聚(乙二醇)片段和聚(α-穀氨酸)片段的嵌段共聚物與CDDP的絡合物具有合乎本發明目的的特性。
因而，按照本發明，提供一種絡合物，該絡合物是源於下述式I或II表示的嵌段共聚物與順鉑的絡合物，順鉑的Pt和該共聚物的羧基陰離子的當量比(Pt/COO-)為0.3以上，優選0.5以上。 在上述式I和II中，R1獨立地表示氫原子或可以被官能團取代的烷基，A獨立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6，其中R5為O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6為NH或CO，p為1～6的整數；R2獨立地表示氫原子或烷基或芳烷基，R3獨立地表示氫原子或者疏水性殘基，m獨立地為50～5000，優選100～1000的整數，n獨立地為5～1000，優選10～500的整數。
作為本發明的另一種方式，還提供以上述絡合物為有效成分的藥物，特別是抗癌劑。


圖1是表示測定實施例1製備的本發明的各種包封CDDP的PEG-P(Glu)的動態光散射(DLS)得到的分散度的圖。
圖2是表明從本發明的包封CDDP的PEG-P(Glu)高分子微膠粒以及作為比較的包封CDDP的PEG-P(Asp)高分子微膠粒向生理鹽水中釋放CDDP(Pt)的行為的圖。圖中，△PEG-P(Asp)5-40；□PEG-P(Asp)5-80；●PEG-P(Glu)5-35；▲PEG-P(Glu)12-35；■PEG-P(Glu)12-70。
圖3是表示用於評價本發明的包封CDDP的PEG-P(Glu)高分子微膠粒以及作為比較的包封CDDP的PEG-P(Asp)高分子微膠粒在生理鹽水中穩定性的經時靜態光散射(SLS)的相對散射光強度變化的圖。圖中的符號與圖2相同。
圖4是分別表示按照實施例4將游離CDDP和包封CDDP的微膠粒從尾靜脈給藥時，評價血漿中鉑濃度變化(4(A))以及鉑向主要臟器蓄積的時間變化(4(B)～(E))的結果的圖。圖中，●游離的CDDP；△PEG-P(Asp)5-40；▲PEG-P(Glu)12-35；■PEG-P(Glu)12-70。
圖5是分別表示按照實施例5將游離CDDP或者由PEG-P(Glu)12-35形成的包封CDDP的微膠粒從尾靜脈給藥一次時，評價相對於CDDP換算給藥量的小鼠抗腫瘤效果(5(A))、體重變化(5(B))和相對BUN值變化(5(C))的結果的圖(▲游離的CDDP；■由PEG-P(Glu)12-35形成的微膠粒)。
發明的最佳實施方式本發明所述的絡合物是指CDDP分子內的2個氯離子之一或者兩者被該嵌段共聚物的羧基陰離子交換得到的所謂配位化合物，但不一定限於全部CDDP分子和該嵌段共聚物形成配位鍵。換言之，CDDP分子的一部分可以通過配位鍵以外的任何物理鍵擔載在該嵌段共聚物上。但是，優選擔載的全部CDDP分子，通過CDDP分子內的2個氯離子之一或者兩者，與該嵌段共聚物的羧基形成配位鍵。
在本說明書中，提到「源於...和順鉑(或CDDP)的」、「包封順鉑(或CDDP)的」、「包封的順鉑(或CDDP)」的場合，「順鉑(或CDDP)」這一用語在本說明書中，不一定是指具有下述結構式的物質，而是採用下述含義，即也包含處於從該結構脫離1個或者2個氯離子(Cl-)的狀態時的物質。 在本說明書中，提到「高分子微膠粒」的場合，具有一般在該技術領域中使用的含義，更具體地說，是指由上述嵌段共聚物中的PEG片段構成的殼(外殼)與由P(Asp)或P(Glu)片段構成的核(內核)構成的核-殼型結構體。按照本發明，對高分子微膠粒沒有限制，但典型地是指在水性介質中，在CDDP的共存下，嵌段共聚物自動多分子締合而形成的物質。
對於本發明中使用的嵌段共聚物，用上述式I或II表示，只要是遵循本發明的目的，任何共聚物都可以。這些共聚物例如可以按照下述方法進行製備，由專利第2777530號公報(或者美國專利第5449513號)記載的含有聚(乙二醇)片段和聚(α-穀氨酸-γ-苯甲酯)片段的嵌段共聚物，進行苯甲基的部分水解或酯交換後的部分水解，或者進行實質上完全的水解，相反根據需要，將羧基部分酯化。
另外，式I和式II中R1為可以被官能團取代的烷基時的官能團，可以例舉通常能夠被1個適當保護基保護的羥基，如可以醛縮醇或者酮縮醇化的醛基、氨基、巰基、糖殘基等。作為可以具有這種官能團的烷基，可以列舉碳原子數1～20個的烷基，優選1～6個的甲基、乙基、丙基、丁基、己基、異丙基、叔丁基等直鏈或支鏈的低級烷基。為了製造具有這種R1基的式I或II的嵌段共聚物，例如可以按照WO96/33233、WO97/06202、WO96/32434等記載的方法，通過製成相應的PEG片段後，例如將其ω末端改變為氨基，將其作為引發劑，聚合γ-穀氨酸苯甲酯N-羧酸酐而得到。得到的嵌段共聚物的γ-苯甲基(相當於R2)如上所述，可以通過部分水解和/或酯交換，或者實質上完全的水解脫離後，根據情況，部分引入上述烷基或芳烷基(苯甲基、苯乙基等)。另外，所謂「實質上完全水解」是指包括至少95％，優選99％的酯基脫離的情況，但在本發明的目的上，特別優選100％酯基脫離。另外，部分水解或者完全水解後，引入烷基或芳烷基時(R2基為氫原子以外的基團)，酯基可以存在多達70％，優選多達50％，更優選多達30％。
此時，對應於式I中A表示NH的式I-a表示的共聚物。 (式中，R1、R2、R3、m和n與對於式I定義的相同)。
另外，式I或II中的A如上所述可以按照PEG片段的ω末端的改變方法或者連接PEG片段和P(Glu)片段的方法而改變，除式I-a所示的上述NH之外，還可以表示CO、R5(CH2)pR6(其中，R5為O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，而且R6為NH或CO，p為1～6的整數)。
式I或II中的R3是氫原子或者疏水性殘基。所謂疏水性殘基，在式I和式II的情況下，可以分別列舉C8-16烷基羰基和C8-16烷基、苯基乙醯基和苯甲基、二苯基乙醯基和二苯甲基、芘磺醯基和芘基、金剛烷基、膽甾醇基等，但不限於此。這些殘基可以通過醯氯法或者其它活性酯化法引入。這種疏水性殘基，根據情況，能夠發揮提高本發明絡合物在水性介質中的自締合能力的作用。
式I或II中的m為50～5000的整數，優選100～1000的整數，n為5～1000的整數，優選10～500的整數。這些m和n的數可以根據作為式I或II中的R2基或R3基是否存在氫原子以外的基團或者其存在比例而改變，但是使本發明的絡合物可溶於水的場合，優選可以形成包封源於順鉑的分子或部分(或者包封順鉑)的高分子微膠粒的數。例如，R2基是苯甲基，在這種疏水性側鏈的場合，如果使殘存的羧酸酯和CDDP鍵合，可以形成微膠粒，因此可以採用任意的引入率。
而且，本發明的絡合物優選上述高分子微膠粒在37℃的純水中穩定存在，且通過靜態光散射的測定確認，在生理鹽水(0.15M NaCl溶液)中維持微膠粒形態至少約15小時。所謂在純水中穩定存在是指在純水中分散或溶解高分子微膠粒時，至少2天實質上包封的CDDP不會從高分子微膠粒向水中釋放。關於下述實施例中記載的絡合物，確認即使超過80小時，CDDP也沒有向水中釋放。另外，還確認連續數個月以上是穩定的。另一方面，已知一般情況下靜態光散射(SLS)的散射光強度反映高分子的表觀重均分子量，因此所謂通過靜態光散射的測定確認在生理鹽水中維持微膠粒形態是以能夠通過SLS散射光強度變化來評價高分子微膠粒的表觀分子量變化為基礎的。例如，推測包封一定CDDP的PEG-P(Asp)微膠粒在37℃的生理鹽水中，維持其表觀分子量約10小時後，緩慢解離，但是本發明的PEG-P(Glu)微膠粒可以維持高分子微膠粒的表觀分子量(即維持微膠粒形態)至少約15小時。而且，本發明的高分子微膠粒優選維持高分子微膠粒的表觀分子量約20小時。
而且，本發明的高分子微膠粒通過在水性介質中測定動態光散射(DLS)得到的累計粒徑約15～約500nm，優選約20～約200nm，可以是粒度分布窄的單分散微膠粒。
對於這種高分子微膠粒中包封的CDDP，CDDP中的Pt和共聚物中的羧基陰離子(COO-)的當量比(Pt/COO-)為0.3以上，優選0.5以上。該值小於0.3時，一般在水中不能形成穩定的高分子微膠粒。只要高分子微膠粒穩定，該值越高越好，但一般為2以下。另外，一般高分子微膠粒具有臨界締合濃度(c.a.c)，但本發明的包封CDDP的微膠粒對於稀釋也非常穩定。
另一方面，不應被理論所束縛，該包封CDDP的微膠粒在近似於生理條件的37℃的生理鹽水中，伴隨著Pt(II)絡合物的配體交換(-COO-→Cl-)，緩慢釋放出CDDP，如上所述，經過約15小時後，微膠粒形態崩解。另外，對於這種包封CDDP的微膠粒，推測殼(外殼)具有下述結構，即，柔性的且親水性的PEG片段密集數十個至數百個，從與核(內核)的界面形成刷狀。而且，推測由於主要是中視鏡(メゾスコピツク)的尺寸範圍(約20～100nm)，所以可以避免肝臟的Kupffer細胞所代表的網狀內皮系統(RES)引起的非特異性吞噬，此外還可以避免腎小球體的過濾，該包封CDDP的微膠粒能夠以微膠粒形態在血流中循環超過約15小時。之後，可以在腫瘤部位短時間釋放出遊離或實質上游離的CDDP。而且，這種包封CDDP的微膠粒和上述片岡，PHARM TECH JAPAN Vol.16，No.8(2000)1209～1219中記載的包封CDDP的PEG-P(Asp)同樣，腎毒性等毒性低。
因而，本發明的絡合物，更具體地說是包封CDDP的PEG-P(Glu)微膠粒能夠以新的給藥方式發揮CDDP單體本來具有的抗腫瘤活性。這樣，按照本發明，可以提供以上述本發明的絡合物為有效成分的抗癌劑。這種抗癌劑根據情況，可以將該包封CDDP的PEG-P(Glu)微膠粒本身，或者根據需要，與賦性劑，如葡萄糖、甘露糖、低聚或者聚乙二醇等穩定劑一起以冷凍乾燥形態保存的微膠粒，製成例如藥物的初期濃度為0.1～10mg/ml的稀釋劑如滅菌等滲水溶液，通常進行快速濃注達到0.5～50mg/kg體重。
另外，本發明的包封CDDP的PEG-P(Glu)微膠粒可以與上述Nishiyama等人記載的PEG-P(Asp)微膠粒同樣進行製備。
以下，進一步列舉具體實例來說明本發明，但本發明不受這些具體實例的限定。
實施例1在本實施例中，與上述Nishiyama等人記載的PEG-P(Asp)一起，說明本發明的PEG-P(Glu)包封CDDP的高分子微膠粒的製造例。本發明中使用的嵌段共聚物例如用如下結構式表示。 將順鉑(CDDP)溶解於水中(5mmol/L)。在該溶液中溶解聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(PEG-P(Asp))和聚乙二醇-聚穀氨酸嵌段共聚物(PEG-P(Glu))(下面，在實施例中，嵌段共聚物的符號定為(PEG的分子量×10-3)-(聚胺基酸的聚合度)；例如，PEG-P(Glu)5-35是指PEG的分子量約5000，且P(Glu)的聚合度約35)([CDDP]/[Asp或者Glu]＝1.0)，在37℃反應72小時。通過對所得溶液反覆進行超濾(分級分子量100000)進行精製。
通過動態光散射(DLS)測定，粒徑測定(進行累計解析)的結果如表1所示。確認由PEG-P(Asp)5-40和5-79分別形成了粒徑為22.1nm和22.5nm的單分散粒子，並確認由PEG-P(Glu)5-35、5-70和12-70分別形成了粒徑為114nm、29.7nm和35.2nm的單分散粒子(參照圖1)。與此相對，確認PEG-P(Asp)12-29完全沒有形成粒子。也就是說，通過使構成高分子微膠粒內核的聚胺基酸結構從天冬氨酸(Asp)轉變為疏水性的穀氨酸(Glu)，可以增大高分子微膠粒的粒徑，而且可以製備由Asp難以製備的含有分子量為12000的PEG的共聚物構成的高分子微膠粒。
表1通過DLS的粒徑測定(累計解析)微膠粒粒徑[nm] 多分散度(μ2/)5-40 22.1 0.146PEG-P(Asp)5-79 22.5 0.0735-35 126.70.077PEG-P(Glu) 12-3526.5 0.18512-7035.2 0.078實施例2通過透析法(透析膜的分級分子量1000)評價在37℃的生理鹽水中由實施例1得到的包封CDDP的高分子微膠粒釋放CDDP的行為。採用分級分子量為1000的透析膜，對50倍的生理鹽水進行透析，在規定時間後，通過無焰原子吸光對外液中含有的鉑(Pt)量進行定量。確認通過使構成微膠粒的胺基酸結構從Asp轉變為Glu，CDDP由高分子微膠粒的釋放速度受到較大抑制(參照圖2)。另外，確認在水中，CDDP沒有從微膠粒釋放。
實施例3通過靜態光散射(SLS)的相對散射光強度變化，評價實施例1得到的高分子微膠粒在37℃的生理鹽水中作為粒子的穩定性。一般已知SLS的散射光強度反映粒子的表觀重均分子量。確認在37℃的生理鹽水中，微膠粒顯示出非線性的解離行為，在維持其表觀分子量某一定時間後，緩慢解離。另外，確認通過微膠粒內核的胺基酸結構從Asp變為Glu，作為微膠粒維持其表觀分子量的時間從約10小時大幅度延長為約30小時(參照圖3)。
實施例4對於在下腹部皮下移植了路易士肺癌的C57BL6/N小鼠(n＝4，雄性，6周齡)，評價將游離CDDP和包封CDDP的微膠粒通過尾靜脈給藥時的血漿中鉑濃度和鉑向主要臟器聚集的時間變化，結果如圖4所示。圖中，●游離的CDDP；△PEG-P(Asp)5-40；▲PEG-P(Glu)12-35；■PEG-P(Glu)12-70。
在血漿中鉑濃度的時間變化(圖4(A))中，確認包封CDDP的微膠粒與游離的CDDP相比，具有大幅度延長的血中滯留性。在由PEG-P(Asp)5-40形成的包封CDDP的微膠粒給藥組中，血漿中鉑濃度維持高值(45％給藥量/mL)直至給藥後4小時，之後迅速減少，24小時後達到1.5％給藥量/mL。與此相對，由PEG-P(Glu)12-35和PEG-P(Glu)12-70形成的包封CDDP的微膠粒給藥組，血漿中鉑濃度維持高值(分別為57和34％給藥量/mL)直至給藥後8小時，之後緩慢減少，24小時後的值分別為11和5.1％給藥量/mL。認為這些結果對於在37℃的生理鹽水中觀察到的通過微膠粒內核的胺基酸結構從Asp變為Glu顯著延緩的時間，與非線性的微膠粒崩解行為(圖3)並不矛盾。因而，通過微膠粒內核的胺基酸結構從Asp變為Glu，包封CDDP的微膠粒在血漿中滯留的時間大幅度延長。
在鉑向腫瘤的聚集(圖4(B))中，確認包封CDDP的微膠粒與游離的CDDP相比，有效地聚集在腫瘤。在由PEG-P(Asp)5-40形成的包封CDDP的微膠粒給藥組中，腫瘤中鉑濃度有效增大直至確認血漿中鉑濃度高的給藥4小時後，之後達到最大限度，給藥24小時後的值是游離CDDP的值的4.8倍。與此相對，由PEG-P(Glu)12-35和PEG-P(Glu)12-70形成的包封CDDP的微膠粒給藥組，血漿中鉑濃度有效增大直至給藥後8小時，給藥24小時後的值分別是游離CDDP的值的20和15倍。由此，通過微膠粒內核的胺基酸結構從Asp變為Glu，包封CDDP的微膠粒的腫瘤聚集性大幅度提高。
在鉑向腎臟的聚集(圖4(C))中，包封CDDP的微膠粒有效地抑制了關於游離CDDP所確認的給藥後(～15min)立即出現的高度聚集。據報導，在文獻中的閾值以上的CDDP聚集會引起腎毒性，包封CDDP的微膠粒通過避免給藥後立即向腎臟高度聚集，可以期待有效地抑制腎毒性。確認由PEG-P(Glu)形成的包封CDDP的微膠粒與由PEG-P(Asp)形成的微膠粒相比，儘管顯示出延長的血中滯留性和高腫瘤聚集性(圖4(A)和(B))，但對於CDDP的副作用臟器---腎臟，只具有相同程度的聚集性。
在鉑向肝臟和脾臟的聚集(圖4(D)和(E))中，確認由PEG-P(Asp)5-40形成的包封CDDP的微膠粒在給藥8小時後，血漿中鉑濃度急劇減少，同時對於肝臟和脾臟顯示出急劇高度聚集，但是由PEG-P(Glu)形成的微膠粒對於肝臟和脾臟沒有顯示出那樣急劇的聚集，特別是由PEG-P(Glu)12-35形成的微膠粒，確認有效地抑制了鉑向肝臟的聚集。
從圖4的游離CDDP和包封CDDP的微膠粒的組織中鉑濃度-時間曲線計算出曲線下面積(AUC)，求出各臟器對腫瘤的AUC的比，結果如表2所示。游離CDDP在腎臟AUC/腫瘤AUC和肝臟AUC/腫瘤AUC中顯示出1以上的值，認為對於腎臟和肝臟，具有比腫瘤高的特異性。另一方面，由PEG-P(Asp)5-40形成的包封CDDP的微膠粒在肝臟AUC/腫瘤AUC和脾臟AUC/腫瘤AUC中顯示出1以上的值，認為對於肝臟和脾臟，具有比腫瘤高的特異性。與此相對，由PEG-P(Glu)12-35形成的微膠粒在全部組織AUC/腫瘤AUC中顯示出1以下的值，認為對腫瘤具有高度特異性。
表2各組織AUC對腫瘤AUC的比(0-24小時)

實施例5對於在下腹部皮下移植了路易士肺癌的C57BL6/N小鼠(n＝4，雄性，6周齡)，評價將游離CDDP或由PEG-P(Glu)12-35形成的包封CDDP的微膠粒通過尾靜脈給藥一次時，相對於CDDP換算給藥量的小鼠抗腫瘤效果和體重變化，結果分別如圖5(A)和(B)所示(▲游離CDDP；■由PEG-P(Glu)12-35形成的微膠粒)。在圖5中，計算出相對於第0天的腫瘤體積變化和體重變化的相對值的經過天數積分(從藥物處理至17天)，該值的藥物處理組相對於未處理組的比分別作為抗腫瘤效果和體重變化表示。另外，對於正常C57BL6/N小鼠(n＝4，雌性，6周齡)，由尾靜脈給藥一次，評價6天後血漿中的尿素氮(BUN)。一般已知BUN值的上升是腎毒性的指標。關於該BUN值，也計算出藥物處理組相對於未處理組的比，相對於CDDP換算給藥量的相對BUN值如圖5(C)所示。其結果，相對於在游離CDDP中確認的依賴於給藥量的抗腫瘤效果增大、體重減少和BUN值上升(按12mg/kg處理的小鼠3隻中有1隻毒性死亡)，關於包封CDDP的微膠粒，確認了可以得到較高抗腫瘤效果，而沒有大幅度體重減少和BUN值上升的給藥量範圍(11～25mg/kg)。認為通過這種高分子微膠粒化擴大CDDP的有效治療範圍是由於實施例4所示的微膠粒化引起的CDDP向腫瘤選擇性聚集。
工業實用性本發明的包封CDDP的微膠粒是顯示出時間受到控制的崩解行為的新型CDDP製劑，對實體瘤有效聚集，顯示出非常高的抗癌效果，另一方面，顯著減輕了在CDDP給藥時的最大問題，即腎毒性。而且，通過高分子微膠粒化，難溶性的CDDP對水的溶解性飛躍性提高，在CDDP給藥時，不進行在患者的QOL方面認為不優選的水合，可以簡便地給藥。因而，認為包封CDDP的微膠粒在臨床上具有許多優點。因此，可以在醫療業和藥物製造業中利用。
權利要求
1.一種絡合物，是源於式I或II表示的嵌段共聚物和順鉑的絡合物，順鉑的Pt和該共聚物的羧基陰離子的當量比(Pt/COO-)為0.3以上， (上述式I和II中，R1獨立地表示氫原子或可以被官能團取代的烷基，A獨立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6，其中，R5為O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6為NH或CO，且p為1～6的整數；R2獨立地表示氫原子或烷基或芳烷基，R3獨立地表示氫原子或者疏水性殘基，m獨立地表示50～5000的整數，n獨立地表示5～500的整數)。
2.如權利要求1所述的絡合物，R1是氫原子、C1-20烷基或者被選自酮縮醇或醛縮醇、羥基、醛基、氨基、巰基和糖殘基中的1個或2個取代基取代的C1-20烷基，R2是氫原子或苯甲基，其中氫原子是全部R2基的95％以上，而且，R3是氫原子，或者在式I的情況下，R3是C8-16烷基羰基、苯基乙醯基、二苯基乙醯基或芘磺醯基，另一方面，在式II的情況下，R3是C8-16烷基、苯甲基、二苯甲基、金剛烷基或膽甾醇基。
3.如權利要求1所述的絡合物，該共聚物是式I-a表示的嵌段共聚物， (式中，R1、R2、R3、m和n與對於式I定義的相同)。
4.如權利要求3所述的絡合物，R1是氫原子、C1-6烷基、被選自酮縮醇或醛縮醇、羥基、氨基和巰基中的1個取代基取代的C1-6烷基，R2是氫原子或苯甲基，其中氫原子是全部R2基的95％以上，而且，R3是氫原子。
5.如權利要求1所述的絡合物，在使之溶解於水的情況下，可以形成包封源於順鉑的分子或部分的高分子微膠粒。
6.如權利要求2所述的絡合物，通過靜態光散射測定，確認該高分子微膠粒在37℃的純水中穩定存在，而且在生理鹽水(0.15M NaCl溶液)中維持微膠粒形態至少約15小時。
7.一種藥物製劑，含有藥物有效量的下述絡合物以及賦性劑或稀釋劑，所述絡合物是源於式I或II表示的嵌段共聚物和順鉑的絡合物，順鉑的Pt和該共聚物的羧基陰離子的當量比(Pt/COO-)為0.3以上， (上述式I和II中，R1獨立地表示氫原子或可以被官能團取代的烷基，A獨立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6，其中，R5為O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6為NH或CO，且p為1～6的整數；R2獨立地表示氫原子或烷基或芳烷基，R3獨立地表示氫原子或者疏水性殘基，m獨立地表示50～5000的整數，n獨立地表示5～500的整數)。
8.如權利要求7所述的藥物製劑，是抗癌劑。
9.如權利要求7所述的藥物製劑，是用於快速濃注的形態。
10.一種癌的治療方法，包括將權利要求7所述的藥物製劑給予需要治療癌的患者。
11.如權利要求10所述的治療方法，通過快速濃注給予藥物製劑。
12.權利要求1所述的絡合物在製備抗癌劑中的用途。
全文摘要
本發明提供以順鉑的氯離子與由聚(乙二醇)－聚(穀氨酸)構成的嵌段共聚物的羧基陰離子交換配體的形態包封順鉑的絡合物。該絡合物可以成為能夠以減輕毒性的新型給藥方式適用的藥物製劑。
文檔編號C08G69/40GK1476330SQ01819468
公開日2004年2月18日 申請日期2001年9月26日 優先權日2000年9月26日
發明者片岡一則, 西山伸宏, 橫山昌幸, 岡野光夫, 夫, 宏, 幸 申請人:株式會社先端科學技術孵化中心