氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並[2，3-b]吡啶類，製備方法和在醫藥中的應用的製作方法

2023-06-12 23:39:21

專利名稱：氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並[2，3-b]吡啶類，製備方法和在醫藥中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶類化合物、它們的製備方法和它們在醫藥中，尤其是在中樞神經系統疾病中的應用。
現在已經知道，N-取代的氨甲基四氫化萘衍生物和它們的雜環類似物對5-HT1類型的受體具有高度的親和性，並且對心血管和中樞神經系統均有活性(參見歐洲專利352，613 A2)。
此外，具有抗高血壓作用的2H-吡喃並〔2，3-b〕吡啶-4-醇衍生物及其4-羧酸衍生物作為醛糖還原酶抑制劑已有報導(參見J.Med.Chem.33(11)，3023～3027;33(7)，1859～1865)。
本發明涉及通式(Ⅰ)氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶類及它們的鹽，
其中R1和R2可以相同或不同，並且可以代表氫、滷素、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數零或1，A代表各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，
D代表有3～8個碳原子的環烷基或有6～10個碳原子的芳基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基團，這裡R4和R5可以相同或不同，並且可以代表氫、有3～8個碳原子的環烷基、苄基、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表式-CO-R10或者-SO2R11基團，這裡R10和R11可以相同或不同，並且可以代表有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苄基、有6～10個碳原子的芳基或有直到4個選自S、N或O雜原子的五元～七元不飽和的雜環，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、滷素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或者R4和R5與氮原子一起形成下式基團，
其中d和f可以相同或不同，它們可以代表整數1或2，e代表整數零、1或2，R6代表氫、有3～8個碳原子的環烷基、各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷基羰基或氨基甲醯基，或者代表苄基、有6～10個碳原子的芳基或有直到4個選自N、S或O雜原子的五元不飽和雜環，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、滷素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，R7代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，R8和R9可以相同或不同，它們可以代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苄基或有直到6～10個碳原子的芳基，R3代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，或者代表-A-D基團，其中A和D的定義同上。
本發明化合物還能夠以它們的鹽的形式存在。一般來講，這裡可以提到的是與無機酸或有機酸生成的鹽。優先選用生理上適用的鹽。
本發明化合物能夠以立體異構的形式存在，它們或者互為實物與鏡像(對映體)，或者不互為實物與鏡像(非對映體)。本發明涉及上述對映體以及外消旋形式和非對映體混合物。外消旋形式和非對映體可以用已知方法分離成立體化學上單一的成分(參見E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)。
氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶類化合物的生理上適用的鹽可以是本發明的物質與無機酸、羧酸或磺酸生成的鹽。最好的是例如與鹽酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或苯甲酸生成的鹽。
以上定義的雜環一般代表五～七元芳香環，該芳香環可以含有氧、硫和/或氮作為雜原子並且可任意地與另一芳香環稠合。較好的是五和六元芳香環，該芳香環含有氧、硫和/或直到2個氮原子並且任意地與苯並基稠合。可以提到的特別好的芳香雜環基有噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹啉並噁唑基、噻唑基、苯並噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、苯並咪唑基、吡唑基和吲哚基。
較好的式(Ⅰ)化合物及它們的鹽是其中R1和R2可以相同或不同，並且可以代表氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羥基或有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數零或1，A代表各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，D代表環丙基、環戊基、環己基或苯基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基團，這裡R4和R5可以相同或不同，並且可以代表氫、環丙基、環戊基、環己基、苄基、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或為式-CO-R10或-SO2R11基團，這裡R10和R11可以相同或不同，並且可以代表有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苄基或苯基，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、羧基、羥基或各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代，R4和R5可以與氮原子一起形成下式基團，
這裡d和f可以相同或不同，並且代表整數1或2，e代表整數零、1或2，R6代表氫、各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷基羰基或氨基甲醯基，或代表各自由硝基、氰基、三氟甲基、滷素、氨基、羧基、羥基或由各自有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基任意取代的苯基或苄基，R7代表氫、有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，R8和R9可以相同或不同，並且可以代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苄基或苯基，R3代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，或代表基團-A-D，這裡
A和D的定義同上。
特別好的式(Ⅰ)化合物及它們的鹽是其中R1和R2可以相同或不同，並且可以代表氫、氟、氯、三氟甲基、羥基或各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數零或1，A代表各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，D代表環丙基、環戊基、環己基、羥基或苯基，或代表式-NR4R5基團，這裡R4和R5可以相同或不同，並且代表氫、環丙基、環戊基、環己基、苄基或有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R4和R5與氮原子一起形成下式基團，
這裡e代表整數零或1，R3代表氫、有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，或者代表式-A-D基團，這裡A和D的定義同上。
此外，已發現製備本發明通式(Ⅰ)化合物的方法，其特徵在於按照一般的方法使通式(Ⅱ)的胺與通式(Ⅲ)的化合物有選擇地在鹼和反應促進劑存在下在惰性溶劑中反應，並且在R3不代表氫的情況下接著進行烷基化;在2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶N-氧化物(a＝1)的情況下，接著進行氧化反應，
其中R1和R2的定義同上，L-A-D(Ⅲ)其中A和D的定義同上，L代表典型的離去基團，如溴、氯、碘、甲苯磺醯基或甲磺醯基，最好為溴。
應用的溶劑可以是在反應條件下不起反應的水或普通有機溶劑。在這方面，較好的是醇，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或者是醚，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或丁基甲基醚，或者是酮，如丙酮或丁酮，或者是醯胺，如二甲基甲醯胺或六甲基磷酸三醯胺，或者是二甲基亞碸、乙腈、乙酸乙酯，或者是滷代烴，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者是吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。同樣，也可以應用上述溶劑的混合液。二甲基甲醯胺較好。
合適的鹼是常用的無機或有機鹼。在這方面，較好的是鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者是鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，或者是鹼金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀，或者是有機胺，如三乙胺、甲基吡啶或N-甲基哌啶，或者是氨化物，如氨基鈉或二異丙基氨基鋰，或者是有機金屬化合物，如丁基鋰或苯基鋰。三乙胺較好。
相對於1摩爾通式(Ⅲ)化合物，這裡應用的鹼量為1～5摩爾，以1～2摩爾為較好。與式(Ⅱ)化合物相比，通式(Ⅲ)化合物的用量優選過量3倍，特別優選過量1.5倍。
應用的反應促進劑通常為鹼金屬碘化物，優選碘化鈉或碘化鉀，相對於1摩爾通式(Ⅲ)化合物，碘化物用量為0.01～0.5摩爾，以0.01～0.1摩爾較好。
反應通常在0℃-+150℃範圍內進行，以室溫～+80℃較好。
反應通常在標準壓力下進行。但是在升高或降低的壓力(例如0.5～3巴)下進行反應同樣是可以的。
烷基化反應通常在上述一種溶劑中進行，在二甲基甲醯胺中進行較好，反應溫度範圍為0℃～+158℃，以室溫～+100℃較好。
在上述方法中應用的烷基化劑可以是例如(C1～C8)烷基滷、磺酸酯、取代或未取代的(C1～C8)二烷基硫酸酯或(C6～C10)二芳基硫酸酯，最好是碘甲烷、對甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
氧化為N-氧化物的反應通常在一種上述溶劑中進行，最好在二氯甲烷中，應用氧化劑如間氯過苯甲酸、過氧化氫或過乙酸進行氧化，優選間氯過苯甲酸，溫度為0℃～120℃，以20℃～80℃較好。
氧化反應和烷基化反應一般在標準壓力下進行。但是在升高或降低的壓力(例如0.5～3巴)下進行上述反應同樣是可以的。
通式(Ⅱ)化合物是新的，可以首先由式(Ⅳ)化合物(任意地為混合物，其中T為溴和T為氯)與鄰苯二甲醯亞胺鉀在惰性溶劑中於保護氣流中進行反應，得到式(Ⅴ)化合物，下一步是使式(Ⅴ)化合物與2-氨基乙醇或水合肼反應，得到含胺官能團的化合物。
式(Ⅳ)中R1和R2的定義同上，T代表滷素，最好為溴和/或氯，
式(Ⅴ)中R1和R2的定義同上。
與鄰苯二甲醯亞胺鉀/2-氨基乙醇反應合適的溶劑是上述的溶劑，優先選用二甲基甲醯胺和甲苯，在第二步反應中2-氨基乙醇應用大量過量，其本身在反應中可任意地用作為溶劑。
反應在+50℃～+150℃(最好在+60℃～+120℃)和大氣壓下進行。
通式(Ⅲ)化合物是已知的(參見Beilstein 2，197，201，250，278;3，9，10;21，401，462，463)。
通式(Ⅴ)化合物是新的，可以按以上所述方法製備。
通式(Ⅳ)化合物也是新的，可以按下法製得首先將通式(Ⅵ)化合物溴化，溴化最好用元素溴於上述一種溶劑(二氯甲烷較好)中進行，使通式(Ⅵ)化合物轉變成通式(Ⅶ)化合物，然後，第二步通過與稀鹽酸和碳酸鈉/碳酸氫鈉溶液反應使通式(Ⅶ)化合物閉環，得到六元雜環，
式(Ⅵ)中R1和R2的定義同上，
式(Ⅶ)中R1和R2的定義同上。
通式(Ⅶ)化合物也是新的。
通式(Ⅵ)化合物是新的，可以按下法製得首先將通式(Ⅷ)化合物用一般的氯化劑(亞硫醯氯較好)於上述一種溶劑(二氯甲烷較好)中進行氯化，下一步用例如活化的鋅銅於上述一種溶劑(甲醇較好)中，或者用氫化三丁基錫於烴類溶劑(甲苯較好)中，將氯化產物進行還原。
式(Ⅷ)中R1和R2的定義同上。
上述反應通常在0℃～+120℃(優選20℃～+100℃)和大氣壓下進行。
通式(Ⅷ)化合物也是新的，可以例如通過2-甲氧基吡啶-3-甲醛(R1/R2＝H)(文獻中已有報導)或其取代衍生物(R1/R2≠H)與烯丙基溴和鋁於氯化汞(Ⅱ)存在下，在上述一種溶劑(四氫呋喃較好)中反應製得。
反應通常在-60℃～+50℃(優選-60℃～+25℃)和大氣壓下進行。
本發明的化合物對中樞神經系統具有令人驚奇的有利作用，因此可以用於治療人和動物的疾病。與現有已知的、結構上有關的化合物相比，本發明化合物的特點是對5HT1A受體具有較高的選擇性，對某些5-羥色胺具有拮抗作用，並且副作用較少。
本發明化合物對5-羥色胺受體具有激動作用、部分激動作用或拮抗作用。與結構上有關的已知化合物相比，本發明化合物令人驚奇地具有較廣泛的治療作用。
因此，本發明所述5-羥色胺-1-受體的高度親和性配位體是控制病患的有效成分，其特徵在於幹擾含血清素的系統，尤其是幹擾對5-羥色胺(血清素)(5-HT1-型)具有高度親和性的受體。所以本發明化合物適用於治療中樞神經系統疾病，如焦慮、緊張和抑鬱、與中樞神經系統有關的性機能障礙、睡眠障礙、養料吸收障礙。此外，本發明化合物還適用於消除識別缺損、改進學習和記憶能力、治療阿爾茨海默氏疾病。
此外，上述有效成分還適用於調整心血管系統。它們也參與大腦供血的調節，因此是控制偏頭痛的有效藥劑。
本發明化合物還適用於預防和控制腦梗塞的病症，如中風、腦局部出血及它們所產生的後果。本發明化合物也可以用於控制腸道疾病，其特徵是幹擾含血清素的系統，和碳水化合物的平衡。
對5-HT1-受體的親和性表1舉例列出了本發明化合物對5-羥色胺受體亞型1的高度親和性。列出的數據是用腓腸海馬膜標本根據受體結合試驗得到的。用於該試驗的放射性同位素標記的配位體是3H-5-羥色胺。
本發明還涉及藥用製劑，它除了含有惰性無毒的藥用添加劑和賦形劑之外，還含有一個或一個以上通式(Ⅰ)化合物，或者該製劑是由一個或一個以上式(Ⅰ)有效成分所組成，此外，本發明還涉及製備所述製劑的方法。
在所述製劑中通式(Ⅰ)有效成分的量佔總混合物重量的0.1～99.5%，以佔總混合物重量的0.5～95%較好。
除了式(Ⅰ)有效成分之外，藥用製劑還可以含有其他藥用有效成分。
可以按照已知的方法，用一般的方式，例如用添加劑或賦形劑製備上述藥用製劑。
現已證明，為獲得所期療效，按以下劑量給藥是有益的，每24小時給式(Ⅰ)有效成分總量為0.01～約100毫克/公斤體重，總量為約1毫克/公斤體重～50毫克/公斤體重較好，任意地以多次獨立劑量的形式給藥。
但是如果需要，改變上述劑量也是有益的，尤其需要根據病體的類型和體重、對於藥物的個體反應、疾病的類型和嚴重程度、製劑和應用的形式、以及給藥及時程度和/或間隔的時間等因素決定。
起始化合物實例Ⅰ3-(1-羥基-丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶
在氬氣流下將29.9克(1.1克原子)薄鋁片和100毫克氯化汞(Ⅱ)懸浮於300ml無水四氫呋喃中。混合物加熱至40℃，首先緩慢地滴加1-2ml214.0克(1.77摩爾)烯丙基溴的250ml無水四氫呋喃溶液。在該期間溫度上升至大約50℃。然後在攪拌下以溶液溫度不超過50℃的速度再滴加烯丙基溴溶液。隨後將該溶液於60℃攪拌1小時，冷卻至-60℃，在該溫度下滴加112.4克(0.765摩爾)2-甲氧基吡啶-3-甲醛的250ml無水四氫呋喃溶液。混合物再於0℃攪拌1小時，於20℃攪拌2小時。接著在冷卻下滴加500ml飽和氯化銨溶液，將混合物攪拌0.5小時，過濾，濾液在真空下濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯中，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥。分餾後得到136.1克淡黃色的油狀物。
產率110.9克(理論值的81%)B.P.91～100℃/0.5mmHg。
實例Ⅱ3-(1-氯-丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶
將56.5克(0.32摩爾)實例Ⅰ化合物置於含277ml(3.8摩爾)亞硫醯氯的400ml無水二氯甲烷中，於20～30℃攪拌過夜。然後於20～30℃將二氯甲烷和未反應的亞硫醯氯用水真空泵抽除。殘餘物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配。分出有機相，乾燥並真空蒸發。得到59.3克粗製的標題化合物，為油狀物。
產率理論值的94%。
實例Ⅲ3-(J-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶
向118.5克(0.54摩爾)實例Ⅱ化合物的1000ml無水甲醇溶液中加入總量為71.4克活化的鋅-銅，將混合物回流2小時。濾出沉澱，隨後濾液在真空下蒸發。殘餘物經分餾後得到20.0克標題化合物，b.p.為96℃/20mmHg。
產率理論值的23%。
實例Ⅳ3-(3，4-二溴-J-1-基)-2-甲氧基吡啶
在攪拌下，於20～30℃向14.0克(88毫摩爾)實例Ⅲ化合物的70ml無水二氯甲烷溶液中滴加14.4克(88毫摩爾)溴的30ml無水二氯甲烷溶液。15分鐘後將冷的飽和碳酸氫鈉溶液加入反應混合物中，再加數ml亞硫酸鈉溶液，進行相分離。二氯甲烷相經乾燥和真空蒸發，得到28.1克粗製的標題化合物，為油狀物。
產率理論值的100%。
實例Ⅴ和實例Ⅵ(2-溴甲基)-2，3-二氫吡喃並(2，3-b)吡啶(實例Ⅴ)
(2-氯甲基)-2，3-二氫吡喃並(2，3-b)吡啶(實例Ⅵ)
將28.1克(88毫摩爾)粗製的實例Ⅳ化合物置於212ml 5%鹽酸水溶液中，在氮氣流和攪拌下回流4.5小時。冷卻至20℃後反應混合物用正己烷萃取。然後水相用蘇打溶液調至鹼性，並用二氯甲烷萃取。在真空下蒸發有機相後得到15.0克結晶狀產物，含標題化合物的比例(Ⅴ/Ⅵ)為12∶5。
產率約理論值的79%。
實例Ⅶ2-鄰苯二甲醯亞胺甲基-2，3-二氫吡喃並(2，3-b)吡啶
將15.0克(70毫摩爾)實例Ⅴ和Ⅵ化合物(比例為12∶5)的混合物與16.0克(86毫摩爾)鄰苯二甲醯亞胺鉀的150ml二甲基甲醯胺溶液一起在氮氣流下於100℃加熱、攪拌20小時。然後在真空下蒸除二甲基甲醯胺，殘餘物在二氯甲烷和水之間進行分配。得到24.0克熔點為152～158℃的結晶狀物。
NMR(CDCl3)1.70-2.00(m，1H);2.00-2.20(m，1H)2.80-2.90(m，2H);3.80-3.95 and 4.10-4.25(AB system，2H);4.50-4.65(m，1H);6.75-6.90(m，1H);7.30-7.40(m，1H);7.65-7.80(m，2H);7.80-7.95(m，2H)and 8.00-8.10(m，1H)ppm.
產率約理論值的100%。
實例Ⅷ2-氨甲基-2，3-二氫吡喃並(2，3-b)吡啶
將3.2克(11毫摩爾)實例Ⅶ化合物和9.2克(150毫摩爾)2-氨基乙醇在氮氣流下加熱至80℃。5分鐘後將混合物冷卻，反應混合物在70ml甲苯和92ml 5%NaCl溶液之間進行分配。進行相分離，水相用二氯甲烷萃取。合併的有機相經乾燥和真空蒸發，得到1.7克標題化合物，為淡黃色油狀物。
產率理論值的94%。
NMR(CDCl3)1.73-1.85(m，1H);1.93-2.00(m，3H，2H加D2O進行交換;2.74-2.95(m) and 2.96(quasi d，4H);4.09-4.18(m，1H);6.81-6.86(m，1H);7.35-7.37(m，1H)and 8.04-8.05(m，1H)ppm.
製備實例實例1和實例22-N-雙-(4-丁基鄰磺醯苯甲醯亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶(1)
2-N-(4-丁基鄰磺醯苯甲醯亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶(2)
將2.1克(11毫摩爾)實例Ⅷ化合物、3.5克(11毫摩爾)4-溴丁基鄰磺醯苯甲醯亞胺、1.1克(11毫摩爾)三乙胺和10毫克碘化鈉置於10ml二甲基甲醯胺中，在氬氣流下於60℃攪拌9小時(完全轉化)。於0.01mmHg和60℃蒸出二甲基甲醯胺。殘餘物在水和二氯甲烷之間進行分配，進行相分離。有機相用0.1N NaoH調至鹼性。用水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥、蒸發，得到4.0克淡黃色油狀物，經200克矽膠層析，用甲苯/乙酸乙酯進行梯度洗脫。得到0.7克2-N-雙(4-丁基鄰磺醯苯甲醯亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶(1)。
產率理論值的10%。
NMR(CDCl3)1.54-1.86(m，9H);2.19-2.34(m，1H);2.54-2.86(m，8H);3.76-3.82(m，4H);4.20-4.30(m，1H);6.77-6.82(m，1H);7.34-7.37(m，1H);7.78-7.91(m，6H);and 8.01-8.04(m，3H)ppm.
水相(pH5.5)用0.1N NaOH鹼化，並與二氯甲烷一起振搖。隨後二氯甲烷萃取液用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物(1.2克)經60克矽膠層析，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到0.2克2-N-(4-丁基鄰磺醯苯甲醯亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶(2)。
產率理論值的5%。
NMR(CDCl3)1.62-2.05(m，6H);2.74-3.40(m，7H);3.76-3.82(m，2H);4.32-4.00(m，1H);6.80-6.85(m，1H);7.36-7.39(m，1H);7.79-7.93(m，3H)and 8.02-8.05(m，2H)ppm.
實例32-N-雙(4-丁基鄰磺醯苯甲醯亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶鹽酸鹽
將0.7克實例1化合物溶於100ml乙醚中，用1M乙醚的氯化氫溶液調至弱酸性(pH4～5)。得到0.5克標題化合物，為無定形的鹽。
C31H34N4O7S2×2HCl計算值C52.32 H5.10 N7.87實測值C53.1～53.5 H5.01～5.02 N7.88～7.97實例42-N-(4-丁基鄰磺醯苯甲醯亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶鹽酸鹽
將0.2克實例2化合物溶於50ml乙醚中，用1M乙醚的氯化氫溶液調至弱酸性(pH4～5)。抽濾出吸溼性沉澱，用乙醚洗滌。得到0.1克標題化合物的鹽，為結晶狀物，熔點為42～50℃。
NMR(CDCl3/DMSO-d6) 特徵信號 at 4.6-4.8(寬峰m，2-3H);7.0-7.1(m，1H)，7.7-7.8(m，1H);7.9-8.1(m，4H);8.2-8.3(m，1H)and 9.3 and 9.5(m，各 1H)ppm.
權利要求
1.具有通式(Ⅰ)的氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並[2，3-b]吡啶及它們的鹽，
其中R1和R2可以相同或不同，並且可以代表氫、滷素、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數零或1，A代表各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，D代表有3～8個碳原子的環烷基或有6～10個碳原子的芳基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基團，這裡R4和R5可以相同或不同，並且可以代表氫、有直到3～8個碳原子的環烷基、苄基、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表式-COR10或者-SO2R11基團，這裡R10和R11可以相同或不同，並且可以代表有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苄基、有6～10個碳原子的芳基或有直到4個選自S、N或O雜原子的五元～七元不飽和的雜環，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、滷素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或R4和R5與氮原子一起形成下式基團，
其中d和f可以相同或不同，它們可以代表整數1或2，e代表整數零、1或2，R6代表氫、有3～8個碳原子的環烷基、各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷基羰基或氨基甲醯基，或者代表苄基、有6～10個碳原子的芳基或有直到4個選自N、S或O雜原子的五元不飽和雜環，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、滷素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，R7代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，R8和R9可以相同或不同，它們可以代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苄基或有直到6～10個碳原子的芳基，R3代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，或者代表-A-D基團，其中A和D的定義同上。
2.按照權利要求1所述的氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶及它們的鹽，其中R1和R2可以相同或不同，並且可以代表氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數零或1，A代表各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基D代表環丙基、環戊基、環己基或苯基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基團，這裡R4和R5可以相同或不同，並且可以代表氫、環丙基、環戊基、環己基、苄基、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者代表式-CO-R10或-SO2R11基團，這裡R10和R11可以相同或不同，並且可以代表有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苄基或苯基，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、羧基、羥基或各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或者R4和R5與氯原子一起形成下式基團，
其中 d和f可以相同或不同，它們可以代表整數1或2，e代表整數0、1或2，R6代表氫、各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷基羰基或氨基甲醯基，或代表苄基或苯基，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、滷素、氨基、羰基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，R7代表氫、有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，R8和R9可以相同或不同，它們可以代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苄基或苯基，R3代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，或者代表-A-D基團，其中A和D的定義同上。
3.按照權利要求1所述的氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶及它們的鹽，其中R1和R2可以相同或不同，並且可以代表氫、氟、氯、三氟甲基、羥基或各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數零或1，A代表各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，D代表環丙基、環戊基、環己基、羥基或苯基，或者代表式-NR4R5基團，這裡R4和R5可以相同或不同，並且可以代表氫、環丙基、環戊基、環己基、苄基、有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R4和R5與氮原子一起形成下式基團，
其中 e代表整數零或1，R3代表氫、有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，或者代表-A-D基團，其中A和D的定義同上。
4.製備通式(Ⅰ)氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶及它們的鹽的方法，
其中R1和R2可以相同或不同，並且可以代表氫、滷素、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數零或1，A代表各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，D代表有3～8個碳原子的環烷基或有6～10個碳原子的芳基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基團，這裡R4和R5可以相同或不同，並且可以代表氫、有直到3～8個碳原子的環烷基、苄基、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表式-CO-R10或者-SO2R11基團，這裡R10和R11可以相同或不同，並且可以代表有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苄基、有6～10個碳原子的芳基或有直到4個選自S、N或O雜原子的五元～七元不飽和雜環，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、滷素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或者R4和R5與氮原子一起形成下式基團，
其中 d和f可以相同或不同，它們可以代表整數1或2，e代表整數零、1或2，R6代表氫、有3～8個碳原子的環烷基、各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷基羰基者氨基甲醯基，或者代表苄基、有6～10個碳原子的芳基或代表有直到4個選自N、S或O雜原子的五元不飽和雜環，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、滷素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，R7代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，R8和R9可以相同或不同，它們可以代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苄基或有直到6～10個碳原子的芳基，R3代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苄基，或者代表-A-D基團，其中A和D的定義同上，該方法的特徵在於按照一般的方法使通式(Ⅱ)的胺與通式(Ⅲ)的化合物在鹼和反應促進劑的存在下於惰性溶劑中反應，並且在R3不代表氫的情況下接著進行烷基化;在2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶N-氧化物(a＝1)的情況下，接著進行氧化反應，
其中R1和R2的定義同上，L-A-D(Ⅲ)其中A和D的定義同上，L代表典型的離去基團，如溴、氯、碘、甲苯磺醯基或甲磺醯基，最好為溴。
5.含有權利要求1所述氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶的藥物。
6.製備權利要求5所述藥物的方法，該方法的特徵在於使氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶有選擇地藉助於添加劑和賦形劑轉變成合適的服用劑型。
7.應用權利要求1所述氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶製備藥物。
8.應用權利要求1所述氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並〔2，3-b〕吡啶控制疾病。
9.通式(Ⅱ)的胺，
其中R1和R2可以相同或不同，並且可以代表氫、滷素、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基。
10.製備通式(Ⅱ)化合物的方法，
其中R1和R2可以相同或不同，並且可以代表氫、滷素、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，該方法的特徵在於首先由通式(Ⅳ)化合物(任意地為混合物，其中T為溴和T為氯)與鄰苯二甲醯亞胺鉀在惰性溶劑中於保護性氣體流下進行反應，得到通式(Ⅴ)化合物，下一步是使式(Ⅴ)化合物與2-氨基乙醇或水合肼反應得到含胺官能團的化合物，
其中R1和R2的定義同上，T代表滷素，最好是溴和/或氯，
其中R1和R2的定義同上。
全文摘要
氨甲基取代的2，3-二氫吡喃並(2，3-b)吡啶類化合物可以通過相應胺類化合物烷基化而製得。本發明新的氨甲基取代的二氫吡喃並(2，3-b)吡啶類化合物可以用作為藥物，尤其可用於治療中樞神經系統疾病藥物的有效成分。
文檔編號A61P25/04GK1067656SQ9210484
公開日1993年1月6日 申請日期1992年6月20日 優先權日1991年6月20日
發明者D·阿爾特, H·-G·海因, R·肖赫-盧普, T·格拉澤, J·M·V·德弗瑞 申請人:拜爾公司