鹽酸納洛酮在製藥中的新用途的製作方法

2023-06-13 00:24:26

專利名稱：鹽酸納洛酮在製藥中的新用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及已知產物鹽酸納洛酮，即17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽的新用途。
背景技術：
儘管在昏迷、老年學習記憶障礙、血管性痴呆所致的學習記憶能力下降、高血壓腦出血治療領域中有大量已知的藥物，但新產物的研究和發展仍在不斷進行。這主要是絕大多數藥物療效的確切性還難以肯定。同時，對於以上四種疾病的治療多是針對病因進行治療，沒有一種有特效、及針對性強的藥物。如代謝性疾病導致的昏迷主要為降糖，糾正酸鹼失衡為主；呼吸衰竭所致昏迷以改善通氣狀況、興奮呼吸中樞為主；老年學習記憶障礙、血管性痴呆所致學習記憶能力下降主要為針對原發病治療，如改善缺血區血供，增進氧的供應和利用，降低腦代謝、防止併發症。高血壓腦出血則以降壓為主。

發明內容
本發明的目的意在克服上述現有技術的不足，提供一種用於治療代謝性疾病、呼吸衰竭、高血壓腦出血所致的昏迷、老年學習記憶障礙、血管性痴呆所致的學習記憶能力下降、高血壓腦出血的藥物。
實現上述目的的技術方案根據本發明的實例一，證實藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽在製備用於治療代謝性疾病、呼吸衰竭或高血壓腦出血所致的昏迷的藥物中的用途。
根據本發明的實例二，證實藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽在製備用於治療老年學習記憶障礙的藥物中的用途。
根據本發明的實例三，證實藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽在製備用於治療血管性痴呆所致的學習記憶能力下降的藥物中的用途。
根據本發明的實例四，證實藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽在製備用於治療高血壓腦出血的藥物中的用途。
藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽用於治療代謝性疾病、呼吸衰竭、高血壓腦出血所致的昏迷的給藥途徑首劑靜脈注射，然後靜脈維持輸入。
所述藥物用於治療高血壓腦出血的給藥途徑除靜脈滴注外，特別在腦室局部灌注。
採用上述技術方案，結合下面將要詳述的實施例，本發明突出的技術進步在於1、通過多中心臨床實驗、動物實驗，證實了藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽對以上四種疾病有確切療效，產生了意想不到的技術效果。2、由於代謝性疾病、呼吸衰竭、高血壓腦出血所致的昏迷和高血壓腦出血都是發病率較高的常見病、疑難病，本發明針對這些疾病發生的機制，而非病因，找到了所述藥物對症治療的新特性，具有重大的經濟意義和社會現實意義。
具體實施例方式
實例一藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽用於治療代謝性疾病、呼吸衰竭、高血壓腦出血所致的昏迷，對上海12家大中型醫院的236例發病在24小時以內的急性昏迷病人進行研究，其中治療組124例，對照組112例，昏迷的原因包括代謝性疾病、呼吸衰竭、高血壓腦出血等。治療組採用藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽，治療方法為首劑4mg靜脈注射，注射速度≤5mg.m-2.min-1，此後24小時內靜脈維持輸入4mg。以後2-3日，以8mg/d24h靜脈維持輸入或直至病人清醒。對照組按常規進行治療。之後，通過觀察、分析病人的GCS(昏迷指數)評分，得到以下數值，證實了該產物對多種原因所致的昏迷有確切的促醒療效

注與對照組相比，*p＜0.05，**P＜0.01
實例二藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽用於治療老年學習記憶障礙。選出6月齡SD大鼠22隻，從24月齡SD大鼠中選出老年學習記憶障礙大鼠18隻、老年學習記憶正常大鼠22隻，隨機分為四組6月齡SD大鼠為青年組，老年學習記憶正常組，老年學習記憶障礙組，學習記憶障礙用藥組(0.4mg/kg×7d)。水迷宮篩選後一個月，將老年學習記憶障礙大鼠隨機分為給藥組10隻和生理鹽水對照組8隻。並設立老年學習記憶正常組10隻，青年組10隻。通過腹腔注射給藥一周後，對大鼠進行Morris水迷宮成績進行測試，並採用離體海馬腦片電生理技術，測試藥物對Schaffer側枝至海馬CAI區的PS的長時程增強現象的影響，並觀測藥物對產生電位閾值的影響。結果發現Morris水迷宮成績，青年組23.77±6.74，老年記憶正常組21.99±3.62，生理鹽水對照組34.38±1.86，給藥組23.12±2.24。顯示了給藥組與對照組比較有顯著性差異；並且給藥後可翻轉老年學習記憶障礙大鼠的LTP，表現為PS的幅度明顯增大，持續時間顯著延長，閾值明顯縮短。以上結果均證實了本產物對老年學習記憶障礙有明顯療效。
實例三藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽用於治療血管性痴呆所致的學習記憶能力下降。選用體重在300-350mg之間的雄性Wistar大鼠21隻，部分作為正常組，部分製成血管性痴呆模型。本實驗採用大鼠雙側頸總動脈永久性結紮製成血管性痴呆大鼠模型。將大鼠隨機分為正常組、血管性痴呆組和血管性痴呆給藥組，血管性痴呆給藥組的藥物採用17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽，給藥方法為腹腔注射0.8mg/Kg-1，連續7天，對照組給生理鹽水，方法同前。進行Morris水迷宮訓練包括隱匿平臺搜索實驗和探索實驗。結果如下表

注*P＜0.05，**P＜0.01該實驗證實了本藥物對血管性痴呆引起的學習與記憶障礙有確切療效。
實例四藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽用於治療高血壓腦出血。選取高血壓腦出血病人37例，其中病人意識狀況分級I級2例，II級10例，III級14例，IV級10例，V級1例。完全偏癱11例，不完全偏癱25例，1例無癱瘓，單瞳孔散大9例，雙瞳孔散大1例。基底節出血30例，皮質下出血7例。血腫量30-95ml。所有病人入院發病時間不超過48小時。所有病人均全麻，鎖孔直徑約2釐米，皮質切開後之視下清除部分血腫後再在內窺鏡下行血腫大部分清除。血腫腔置管灌注該藥物0.8mg夾管。30分鐘後開放，所有病人均行腦室外引流，術中再灌注0.4mg夾管，每隔8小時重注0.4mg，連續7-10天後拔管，所有患者每天靜脈滴注藥物4mg。結果與不用該藥物的對照組比較，治療組近期優良率為73％，死亡率為2.7％，對照組近期優良率為45％，死亡率為24％，具有統計學意義。其證實了該藥物對高血壓腦出血有確切療效，同時證實了通過局部灌注法對該病有更直接，更快的臨床療效。
權利要求
藥物17-烯丙基-4，5α-環氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽在製備用於治療血管性痴呆所致的學習記憶能力下降的藥物中的用途。
全文摘要
產物17－烯丙基－4，5α－環氧基－3，14－二羥基嗎啡喃－6酮鹽酸鹽已被證明特別有利於治療代謝性疾病、呼吸衰竭、高血壓腦出血所致的昏迷、老年學習記憶障礙、血管性痴呆所致的學習記憶能力下降、高血壓性腦出血。對12家醫院的236例多種原因所致的急性昏迷病人進行研究，證實該產物對急性昏迷有確切療效；以自然衰老的學習記憶障礙大鼠為模型，證實該產物治療老年學習記憶障礙有療效；採用結紮Wistar大鼠雙側頸總動脈方法製備血管性痴呆模型，證實該產物對改善血管性痴呆的學習記憶能力有確切療效；運用鎖孔入路並運用腦室外引流管向腦室內注射本藥物，證實了該產物對高血壓腦出血有確切療效。
文檔編號A61K31/485GK1689570SQ20051005207
公開日2005年11月2日 申請日期2002年6月13日 優先權日2002年6月13日
發明者賈晉斌 申請人:益僑(湖南)製藥有限公司