採用超臨界流體輔助噴霧製備微粒的設備及應用的製作方法

2023-06-12 05:58:31

專利名稱：採用超臨界流體輔助噴霧製備微粒的設備及應用的製作方法
技術領域：
本發明屬藥物製劑的製造設備，主要涉及製造一種採用超臨界流體輔助噴 霧製造微粒的設備，以及採用該設備製造藥物微粒的方法。
背景技術：
微粒化技術一直是藥物製劑領域的一種重要的工藝過程。經微粒化後的藥 物可極大地增加藥物的比表面積，提高藥物在體液中的溶出度，從而顯著提高 藥物的生物利用度，減少個體差異，降低毒副作用；將藥物包裹於載體材料中 製成的載藥微粒，根據所使用材料的性質具有控制藥物釋放優點；而一些粒徑 小於1微米的亞微粒子還促進藥物吸收與耙向給藥等多種功能。同時，具有適 宜大小的藥物微粒也是一些製劑形式的基本要素，例如呼吸道給藥的吸入制 劑，當其用於產生全身性治療作用時，藥物必須能夠達到呼吸道的深部，即肺 泡的部位，受到呼吸道生理結構的影響，只有粒徑在1~6微米的粒子能夠有效 地達到並停留於肺泡部位。製備微細粒子的方法目前普遍使用的有粉碎法、高 壓乳勻法、微乳化法和溶劑擴散法等，這些方法在製備微粒時尚存在製備周期 長、工藝過程複雜、粒子的粒度分布不均勻和製備過程中藥物穩定性下降等缺 佔。
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用超臨界流體製備微細顆粒和結晶是近十幾年來國際上積極開發的引人 注目的新技術。與傳統的粉碎及結晶技術相比，使用超臨界流體可避免大量使用 有機溶劑及由此而造成的環境汙染和除去產品中殘留有機溶劑的繁瑣步驟,並 可用於熱敏感、結構不穩定及易失活變性的蛋白質、多肽類藥物，因此近年來 受到人們的廣泛關注。以超臨界流體技術為基礎的微粒化技術大致上可將其分 為4類(1)超臨界溶液快速膨脹法；(2)氣體飽和溶液沉析技術；(3)超臨 界流體抗溶劑沉澱(結晶)法；(4)超臨界流體輔助霧化法。其中超臨界溶液 快速膨脹法要求使用的藥物或載體材料能夠溶解於超臨界流體中，氣體飽和溶 液沉析技術為將超臨界流體溶解於熔融的藥物液體中，這兩種方法在應用時均 受到藥物本身理化性質與穩定性的限制；而超臨界流體抗溶劑沉澱(結晶)法 周期較長、製備量小，無法滿足工業化連續生產的要求。超臨界流體輔助霧化 法是將超臨界流體溶解或乳化於藥物溶液中，在混合液噴出後，在超臨界流體
膨脹作用下形成微細的液滴，液滴在經乾燥得到微粒；其超臨界流體與藥物溶 液的混合可採用飽和器或微型三通的方式。該製備方法目前主要應用與實驗研 究，對於連續製備條件下，粒子的收集與溶劑的排除尚缺乏有效的手段，而其 應用也主要在於藥物微粒的製備，並未對含載體的載藥微粒有深入的研究。

發明內容
本發明的一個目的是提供超臨界流體輔助噴霧製造微粒設備，由二氧化碳 鋼瓶l、冷卻水槽2、閥門3、柱塞泵4、加熱器5、氣液混合室6、壓力監控7、 加熱套8、閥門9、噴嘴基座10、乾燥箱11、閥門12、恆流泵13、溶劑儲液 罐14、加熱套15、旋風分離器16、收集罐17、抽氣機18、空氣加熱器19、 超臨界二氧化碳儲罐20、空氣過濾器21和噴嘴22組成。
二氧化碳鋼瓶l、閥門3、超臨界二氧化碳儲罐20、柱塞泵4、氣液混合 室6之間通過管道以螺紋聯接，超臨界二氧化碳儲罐20置於冷卻水槽2內， 柱塞泵4和氣液混合室6之間的中間的部分管道置於加熱器5內(加熱器可採 用水浴加熱的形式)，通過加熱器對管道內的超臨界二氧化碳加溫，氣液混合 室6、閥門9和噴嘴基座10之間採用焊接聯接，加熱套8包裹於氣液混合室6、 閥門9和噴嘴基座10外周，以電加熱的形式控溫；以螺紋聯接的方式將氣液 混合室6、閥門9和噴嘴基座10連接置於乾燥箱11的頂部；溶劑儲液罐14、 恆流泵13和氣液混合室6之間通過管道以螺紋聯接，加熱套15包裹於溶劑儲 液罐14外周，以電加熱的形式控溫，空氣過濾器21採用高效過濾器(HEPA)、 空氣加熱器19和乾燥箱11之間通過管道以螺紋聯接，利用空氣加熱器19電 加熱對引入的空氣加熱，並輸送至乾燥箱11內，也可將高純氮直接與空氣加 熱器19聯接，用高純氮氣代替潔淨空氣，乾燥箱11的底部、旋風分離器16 與抽氣機17通過管道以螺紋聯接，收集罐17通過螺紋與旋風分離器16聯接， 設備中的閥門採用旋塞閥。噴嘴(22)的直徑在0.08 1.0mm之間， 一端通過 螺紋與噴嘴基座(10)活動連接，另一端設有噴射氣液混合物的小孔。
本發明的另一個目的是提供該設備在製備藥物微粒或納米粒，以及含有載 體的載藥微粒或納米粒中的應用。
所述應用通過以下方式實現首先開啟抽氣機，引入空氣或氮氣，經過濾 與加熱形成潔淨的熱空氣(氮氣)，進入乾燥箱。液體二氧化碳經冷卻後，通 過柱塞泵升壓，經加熱後送入預熱至40 9(TC的氣液混合室；藥物(或藥物與 載體)的溶液在儲罐中經加熱器加熱後，通過恆流泵輸送進入氣液混合室。溶 劑與超臨界二氧化碳在氣液混合室中混合均勻，從壓力監控上觀察氣液混合室
中的壓力達到二氧化碳的臨界壓力以上時，打開閥門，氣液混合物通過噴嘴噴 入乾燥箱，在乾燥箱中熱氣流的作用下，溶劑與二氧化碳揮發、藥物(或藥物 與載體)以微粒形式析出，粒子隨氣流運動至旋風分離器，產生氣固分離，粒 子落入收集罐中。汽化的溶劑與二氧化碳通過抽氣機排出。藥物(或藥物與載 體)溶液的流速與超臨界流體的流速比為1: 0.5~1: 5。
通過溶劑中藥物或載體材料的濃度、超臨界二氧化碳的泵入速度、氣液混 合室的壓力與噴嘴孔徑的大小可對形成粒子的大小進行調節。
採用氣液混合室與噴嘴的一體化的保溫設計，可減少二氧化碳與溶劑的混 合液噴出時引起的噴嘴降溫，可保證噴霧的順利進行，並減少因溫度波動而引 起的粒子大小變化。
本發明的創新之處在於將超臨界流體輔助噴霧制粒的裝置與特殊設計的 乾燥收集裝置相連接，可連續、高效、方便地製備與收集微粒，適合於工業化 的連續生產。


圖1是超臨界流體輔助噴霧製造微粒設備的剖面圖。
圖2是製備液濃度對藥物粒徑的影響。
圖3是二氧化碳流速對硬脂酸微粒粒徑的影響。
圖4是噴嘴孔徑對載藥微粒粒徑的影響。
具體實施例方式
本發明結合附圖和具體實施例作進一步的說明。 實施例l:超臨界流體輔助噴霧製造微粒設備
參見圖1，超臨界流體輔助噴霧製造微粒設備由二氧化碳儲罐1、冷卻水 槽2、閥門3、柱塞泵4、加熱器5、氣液混合室6、壓力監控7、加熱套8、閥 門9、噴嘴基座IO、乾燥箱ll、閥門12、恆流泵13、溶劑儲液罐14、加熱套 15、旋風分離器16、收集罐17、抽氣機18、空氣加熱器19、超臨界二氧化碳 儲罐20、空氣過濾器21和噴嘴22組成。
二氧化碳鋼瓶l、閥門3、超臨界二氧化碳儲罐20、柱塞泵4、氣液混合 室6之間通過管道以螺紋聯接，將超臨界二氧化碳儲罐20置於冷卻水槽2內， 柱塞泵4和氣液混合室6之間的部分管道置於加熱器5內(加熱器可採用水浴 加熱的形式)，通過加熱器對管道內的超臨界二氧化碳加溫，氣液混合室6、閥 門9和噴嘴基座10之間採用焊接聯接，加熱套8包裹於氣液混合室6、閥門9 和噴嘴基座10外周，以電加熱的形式控溫；通過噴嘴外周的螺紋，以螺紋聯
接的方式，將氣液混合室6、閥門9和噴嘴10連接置於乾燥箱11的頂部；溶 劑儲液罐14、恆流泵13和氣液混合室6之間通過管道以螺紋聯接，加熱套15 包裹於溶劑儲液罐14外周，以電加熱的形式控溫，空氣過濾器21採用高效過 濾器(HEPA)、空氣加熱器19和乾燥箱11之間通過管道以螺紋聯接，利用空 氣加熱器19電加熱對引入的空氣加熱，並輸送至乾燥箱內，也可將高純氮直 接與空氣加熱器聯接，用高純氮氣代替潔淨空氣，乾燥箱11的底部、旋風分 離器16與抽氣機17通過管道以螺紋聯接，收集罐17通過螺紋與旋風分離器 16聯接，設備中的閥門採用旋塞閥。噴嘴22的直徑在0.08 1.0mm之間，一 端通過螺紋與噴嘴基座10活動連接，另一端設有小孔，以噴射氣液混合物。
設備在使用中，首先開啟抽氣機，從空氣過濾器21處引入潔淨空氣或直 接通入氮氣，經加熱形成潔淨的熱空氣(氮氣)，進入乾燥箱11，來源於二氧 化碳儲罐1的液體二氧化碳進入超臨界二氧化碳儲罐20，經冷卻水槽2冷卻後， 通過柱塞泵4升壓，經過加熱器5加熱後送入預熱至40 9(TC的氣液混合室6; 藥物(或藥物與載體)的溶液在溶劑儲液罐14中經加熱套15加熱後，通過恆 流泵13輸送進入氣液混合室6;溶劑與超臨界二氧化碳在氣液混合室6中混合 均勻，從壓力監控上觀察氣液混合室6中的壓力達到二氧化碳的臨界壓力 7.28Mpa以上時，打開閥門9，氣液混合物通過噴嘴22噴入乾燥箱11，在乾燥 箱11中熱氣流的作用下，溶劑與二氧化碳揮發、藥物(或藥物與載體)以微 粒形式析出，粒子隨氣流運動至旋風分離器16，產生氣固分離，粒子落入收集 罐17中，汽化的溶劑與二氧化碳通過抽風機18排出。 實施例2:採用超臨界流體輔助噴霧製造微粒設備製備藥物微粒
開啟抽風機18，從空氣加熱器19處引入空氣或氮氣，經過濾與加熱形成 潔淨的熱空氣(氮氣)，進入乾燥箱ll，控制乾燥箱ll的進風口溫度為8(TC， 稱取藥物尼莫地平lg，溶解於100ml的無水乙醇，加入至溶劑儲液罐14中， 調節溶劑儲液罐14加熱溫度為65"，通過恆流泵13輸送至氣液混合室6，流 速10ml/min;液體二氧化碳經冷卻後，通過柱塞泵4升壓，加熱至65。C後， 送入預熱至65°C的氣液混合室6， 二氧化碳的輸送速度分別控制在30ml/min， 當氣液混合室6的壓力達到9Mpa時，開啟閥門9，使混合液通過噴嘴22噴入 乾燥箱ll，噴嘴22孔徑為0.2mm,噴霧完成後，在收集罐17中收集粒子。
另分別稱取尼莫地平0.1、 0.2、 0.5、 2、 5、 10、 20g，同上操作，收集制 備得到的粒子。
取收集得到的粒子，通過超聲分散於0.1%的泊洛沙姆溶液中，通過Marvein
Zetasize 3000粒徑與表面電位分析儀或庫爾特計數器測定微粒的粒徑。結果參 見圖2。
實施例3:採用超臨界流體輔助噴霧製造微粒設備製備載藥微粒
開啟抽風機18，從空氣加熱器19處引入空氣或氮氣，經過濾與加熱形成 潔淨的熱空氣(氮氣)，進入乾燥箱ll，控制乾燥箱ll的進風口溫度為80。C， 稱取硬脂酸0.5g，溶解於100ml的無水乙醇，加入至溶劑儲液罐14中，調節 溶劑儲液罐14加熱溫度為65°C，通過恆流泵13輸送至氣液混合室6，流速 10ml/min;液體二氧化碳經冷卻後，通過柱塞泵4升壓，加熱至65。C後，送入 預熱至65'C的氣液混合室6， 二氧化碳的輸送速度分別控制在5、 10、 20、 30、 50ml/min。當氣液混合室6的壓力達到9Mpa時，開啟閥門9，使混合液通過 噴嘴22噴入乾燥箱11，噴嘴22孔徑為0.2mm，噴霧完成後，在收集罐17中 收集粒子。
取收集得到的粒子，通過超聲分散於0.1%的泊洛沙姆溶液中，通過Marvein Zetasize 3000粒徑與表面電位分析儀或庫爾特計數器測定微粒的粒徑。結果參 見圖3。
實施例4:採用超臨界流體輔助噴霧製造微粒設備製備載藥微粒
開啟抽風機18，從空氣加熱器19處引入空氣或氮氣，經過濾與加熱形成 潔淨的熱空氣(氮氣)，進入乾燥箱ll，控制乾燥箱ll的進風口溫度為8(TC， 稱取單硬脂酸甘油酯0.5 g、尼莫地平0.05g，溶解於100ml的無水乙醇，加入 至溶劑儲液罐14中，調節溶劑儲液罐14加熱溫度為65-C，通過恆流泵13輸 送至氣液混合室6，流速10ml/min;液體二氧化碳經冷卻後，通過柱塞泵4升 壓，加熱至65'C後，送入預熱至65"C的氣液混合室6， 二氧化碳的輸送速度分 別控制在30ml/min，當氣液混合室6的壓力達到9Mpa時，開啟閥門9，使混 合液通過噴嘴22噴入乾燥箱11，噴嘴22孔徑為0.2mm，噴霧完成後，在收集 罐17中收集粒子。
另分別稱取單硬脂酸甘油酯0.5 g、尼莫地平0.05g，同上操作，分別採用 孔徑為0.08、 0.5、 lmm的噴嘴噴霧，收集製備得到的粒子。
取收集得到的粒子，通過超聲分散於0.1%的泊洛沙姆溶液中，通過Marvein Zetasize 3000粒徑與表面電位分析儀或庫爾特計數器測定微粒的粒徑。結果參 見圖4。
權利要求
1.一種超臨界流體輔助噴霧製造微粒的設備，其特徵是由二氧化碳鋼瓶(1)、冷卻水槽(2)、閥門(3)、柱塞泵(4)、加熱器(5)、氣液混合室(6)、壓力監控(7)、加熱套(8)、閥門(9)、噴嘴基座(10)、乾燥箱(11)、閥門(12)、恆流泵(13)、溶劑儲液罐(14)、加熱套(15)、旋風分離器(16)、收集罐(17)、抽氣機(18)、空氣加熱器(19)、超臨界二氧化碳儲罐(20)、空氣過濾器(21)和噴嘴(22)構成，其中二氧化碳鋼瓶(1)、閥門(3)、超臨界二氧化碳儲罐(20)、柱塞泵(4)、氣液混合室(6)之間通過管道以螺紋連接，超臨界二氧化碳儲罐(20)置於冷卻水槽(2)內，柱塞泵(4)和氣液混合室(6)之間的部分管道置於加熱器(5)內，氣液混合室(6)、閥門(9)和噴嘴基座(10)之間採用焊接連接，加熱套(8)包裹於氣液混合室(6)、閥門(9)和噴嘴基座(10)外周，以螺紋連接的方式將氣液混合室(6)、閥門9和噴嘴基座(10)連接置於乾燥箱(11)的頂部，溶劑儲液罐(14)、恆流泵(13)和氣液混合室(6)之間通過管道以螺紋連接，加熱套15包裹於溶劑儲液罐(14)外周，空氣過濾器(21)、空氣加熱器(19)和乾燥箱(11)之間通過管道以螺紋連接，乾燥箱(11)的底部、旋風分離器(16)與抽氣機(17)通過管道以螺紋連接，收集罐(17)通過螺紋與旋風分離器(16)連接，噴嘴(22)一端通過螺紋與噴嘴基座(10)活動連接，另一端設有噴射氣液混合物的小孔。
2. 根據權利要求1所述的一種超臨界流體輔助噴霧製造微粒的設備，其 特徵是噴嘴(22)的直徑為0.08~1.0mm。
3. 根據權利要求1所述的一種超臨界流體輔助噴霧製造微粒的設備，其 特徵是加熱器(5)選用水浴加熱器或電加熱器。
4. 根據權利要求1所述的一種超臨界流體輔助噴霧製造微粒的設備，其 特徵是閥門(9)採用旋塞閥。
5. 根據權利要求1提供的設備在製備藥物微粒、納米粒中的應用。
6. 根據權利要求1提供的設備在製備含有載體的載藥微粒或納米粒中的 應用。
7. 根據權利要求5或6所述的應用，其特徵是通過以下方式實現應用 權利要求l提供的設備，首先開啟抽氣機，引入空氣或氮氣，經過濾與加熱形 成潔淨的熱空氣，進入乾燥箱，液體二氧化碳經冷卻後，通過柱塞泵升壓，經 加熱後送入預熱至40 卯x:的氣液混合室；藥物或藥物與載體的溶液在儲罐中 經加熱器加熱後，通過恆流泵輸送進入氣液混合室，溶劑與超臨界二氧化碳在 氣液混合室中混合均勻，從壓力監控上觀察氣液混合室中的壓力達到二氧化碳 的臨界壓力以上時，打開閥門，氣液混合物通過噴嘴噴入乾燥箱，在乾燥箱中 熱氣流的作用下，溶劑與二氧化碳揮發、藥物或藥物與載體以微粒形式析出， 粒子隨氣流運動至旋風分離器，產生氣固分離，粒子落入收集罐中，汽化的溶 劑與二氧化碳通過抽氣機排出，藥物或藥物與載體的溶液的流速與超臨界流體的流速比可為h 0.5~1: 5。
全文摘要
本發明提供一種超臨界流體輔助噴霧製造微粒的設備，由二氧化碳鋼瓶、冷卻水槽、閥門、柱塞泵、加熱器、氣液混合室、壓力監控、加熱套、閥門、噴嘴基座、乾燥箱、閥門、恆流泵、溶劑儲液罐、加熱套、旋風分離器、收集罐、抽氣機、空氣加熱器、超臨界二氧化碳儲罐、空氣過濾器和噴嘴組成。本發明提供的設備可在製備藥物微粒或納米粒，以及含有載體的載藥微粒或納米粒中應用。本發明設計合理，成本低，採用氣液混合室與噴嘴的一體化保溫設計，可減少二氧化碳與溶劑的混合液噴出時引起的噴嘴降溫，可保證噴霧的順利進行，並減少因溫度波動而引起的粒子大小變化，可連續、高效、方便地製備與收集微粒，適合於工業化的連續生產。
文檔編號B01J13/04GK101357310SQ200810120690
公開日2009年2月4日 申請日期2008年9月2日 優先權日2008年9月2日
發明者杜永忠, 胡富強, 弘 袁 申請人:浙江大學