一種無機溶劑製備的鹽酸青藤鹼凝膠劑及其製備方法與流程
2023-06-12 19:13:51 1
本發明涉及一種以鹽酸青藤鹼無機溶劑提取工藝製成的鹽酸青藤鹼為原料藥製成的外用製劑，具體涉及一種以鹽酸青藤鹼無機溶劑提取工藝製成的鹽酸青藤鹼為原料藥製成的凝膠劑。
背景技術：
青藤鹼最早是由Ishiwari等從防己科植物青風藤Sinomenium acutum(Thunb.)Rehd.et Wils.的根莖中分離出來的，具有抗炎、免疫抑制、鎮痛、降壓、抗心律失常等藥理作用。
青風藤中主要成分是生物鹼，目前已發現的成分有青藤鹼(Sinomenine)，異青藤鹼(Igoginomenine),華青藤鹼(SinoAcutine)，短青藤次鹼(Acutumidine)，尖青藤鹼(Sinaetine)及雙青藤鹼(Diginomenine)，乙基青藤鹼(ethylsinomenine)、四氫表小檗鹼(sinactine)、四氫表小檗鹼、蝙蝠葛波酚鹼、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。
目前工業生產鹽酸青藤鹼多採用鹼化水提取工藝，其為在青風藤中加入水及一定量熟石灰，鹼化一段時間，然後加入一定量工業苯，於水浴中回流提取，最後酸化、靜置、析晶。也有文獻報導介紹青藤鹼的提取和純化方法，青風藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調PH值9，苯在50℃進行逆流萃取，苯提取液以1％鹽酸進行反逆流萃取，活性炭脫色，結晶在熱水中進行重結晶，得純品。
這幾種方法均使用毒性很大的苯作為提取溶劑，苯為一級有毒溶劑，在製藥行業已被禁用，而且在溶劑的回收處理方面需通過很繁鎖的工藝才能達到環保要求，而氯仿為二級有毒溶劑，因而在中藥提取中應儘量避免使用苯及氯仿溶劑。
透皮給藥系統(Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS)是指在皮膚表面給藥，使藥物以恆定速率(或接近恆定速率)通過皮膚，進入血液循環並達到有效血藥濃度，最終實現產生全身或局部治療作用的新劑型。其優勢在於避免了口服給藥可能發生的首過效應和消化道內pH、食物、轉運時間等因素影響，提高生物利用度；保持穩定和持久的血藥濃度，克服因吸收過快產生血藥濃度過高而引起的不良反應，提高了安全性；可持續控制給藥速度，靈活給藥，減少給藥次數，提高病人的順應性等。
技術實現要素：
本發明目的在於提供一種鹽酸青藤鹼凝膠劑及其製備方法。
本發明目的是通過如下技術方案實現的：
本發明鹽酸青藤鹼凝膠劑由如下原料製成：
本發明鹽酸青藤鹼凝膠劑的製備方法可以是：
將卡波姆940分散於甘油中，加入適量的蒸餾水充分溶脹,攪拌成透明凝膠基質；將透皮促進劑薄荷腦、尼泊金丙酯和鹽酸青藤鹼加入適量蒸餾水中，溶解，將此溶液加入至凝膠基質中，快速攪拌，加蒸餾水至100重量份，攪拌均勻成透明凝膠劑。
本發明鹽酸青藤鹼由如下方法製成：
A、提取：青風藤粗粉100～1000重量份，用60～1000ml的0.1～1moL/L HCL潤溼0.5～8小時，裝滲漉筒，再加入0.1～1moL/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6～48小時後，按2～5ml/min的速度開始滲漉，6～24小時後停止滲漉，得滲漉液，備用；
B、上柱洗脫：將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比為1:8-12，上樣速度為2～5倍柱體積/小時，至流出液用矽鎢酸試液檢查有沉澱，而薄層色譜檢測無生物鹼斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8～15％氨溶液浸泡樹脂或者3～10％鹽酸溶液浸泡152型樹脂12小時，再用PH值為8～11的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹脂用3～10％鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用矽鎢酸試液檢查有沉澱時接收，接收洗脫液用矽鎢酸試液檢查無沉澱時停止，合併洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH為6-8，除鹽，濃縮乾燥，得鹽酸青藤鹼粗品。
C、精製：去鹽酸青藤鹼粗品5～10重量份，用30～120ml的10～95％乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入3-6％重量倍的活性炭，保溫回流10-30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用75-95％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤鹼。
本發明鹽酸青藤鹼優選由如下方法製成：
A、提取：青風藤粗粉500重量份，用500ml的0.5moL/L HCL潤溼4小時，裝滲漉筒，再加入0.3moL/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬24小時後，按3ml/min的速度開始滲漉，18小時後停止滲漉，得滲漉液，備用；
B、上柱洗脫：將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比為1:10，上樣速度為3倍柱體積/小時，至流出液用矽鎢酸試液檢查有沉澱，而薄層色譜檢測無生物鹼斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8～15％氨溶液浸泡樹脂或者3～10％鹽酸溶液浸泡152型樹脂12小時，再用PH值為11的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹脂用6％鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用矽鎢酸試液檢查有沉澱時接收，接收洗脫液用矽鎢酸試液檢查無沉澱時停止，合併洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH為8，除鹽，濃縮乾燥，得鹽酸青藤鹼粗品。
C、精製：去鹽酸青藤鹼粗品7重量份，用60ml的95％乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4％重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用80％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤鹼；
所述方法優選B步驟：強陽離子交換樹脂優選001*2.5、001*4，大孔吸附樹脂優選152型；樹脂徑高比優選1:10；上樣速度優選3倍柱體積/小時；浸泡樹脂優選10％氨溶液(或5％鹽酸溶液)；以PH值為8～11的氨水-乙醇溶液作為陽離子交換樹脂的洗脫溶液，洗脫液用鹽酸中和至PH為6～8；5％鹽酸溶液作為152型大孔吸附樹脂的洗脫溶液；
優選C步驟：加入4％重量倍活性炭；加熱回流時優選40％，55％，60％，75％或80％乙醇。
本發明中鹽酸青藤鹼凝膠劑原料可以優選如下：
本發明所述重量份與體積份的關係為g/ml。
鹽酸青藤鹼脂溶性較差，不易透皮吸收，在空氣中或水溶液中容易氧化和降解，極大影響製劑的穩定性。篩選合適的輔料是本發明的重點。
下述實驗案例用於進一步說明本發明但不限於本發明：
實驗例1：體外透皮擴散試驗測定凝膠劑的透皮滲透量
透皮吸收儀：TK-12D型Franz透皮擴散試驗儀；Franz擴散池：6.5ml,滲透面積3.14cm2，將預先處理好的小鼠皮固定於Franz擴散池的供給池與接收池之間，角質層面朝上向給藥，將含有不同比例聚乙二醇400、聚乙二醇4000的青藤鹼軟膏，進行體外透皮擴散試驗。樣品1(0.25％卡波姆)，樣品2(0.5％卡波姆)，樣品3(1.0％卡波姆)，樣品4(1.5％卡波姆)。供給池中加入1g樣品，塗抹均勻。接收液為pH7.4的磷酸鹽緩衝液，使真皮一側與接收液之間完全接觸，排除氣泡，溫度37±1℃，磁力攪拌的速度為600rpm，密封取樣口，防止接受液蒸發。於第6小時取樣1.0mL，檢測青藤鹼含量。
青藤鹼的6h累計滲透量分別為11.28ug/cm2、16.74ug/cm2、11.07ug/cm2、5.37ug/cm2。結果表明，當基質中卡波姆940含量為0.5％時，青藤鹼經皮滲透量最大，因此採用0.5％濃度的卡波姆作為主要的基質材料。
實驗例2：不同促進劑對青藤鹼的6h累計滲透量的影響：
透皮促進劑還包括氮酮、檸檬烯、萜品油烯、香芹酮、丙二醇等，並可在處方中採用兩種或以上的透皮促進劑混合的方式增加製劑的經皮滲透性。根據以上方法測定不同促進劑對青藤鹼的6h累計滲透量的影響：
青藤鹼的6h累計滲透量分別為12.75ug/cm2、16.14ug/cm2、18.78ug/cm2、17.61ug/cm2、14.52ug/cm2、19.15ug/cm2。結果表明，採用薄荷腦作為透皮促進劑時對青藤鹼經皮滲透促進作用最大。
實驗例3：
採用實施例1製備的凝膠劑治療關節炎
雄性Wistar大鼠，體重180±20g，向右後足蹠皮內注射Freund’s完全佐劑0.1ml,注射佐劑一側足蹠從第1天起持續腫脹4天，然後開始消腫。於第8天起再次持續腫脹，於第12天起發生繼發性反應，注射佐劑對側(左後肢)足蹠腫脹，尾部、耳部及前肢關節液不同程度地腫脹。注射佐劑後第17日，選擇繼發性病變明顯的大鼠20隻，隨機分為2組，每組10隻，先將大鼠左、右後肢踝關節上0.5cm處劃線，線下塗藥，第一組塗空白凝膠，為空白凝膠對照組，第二組塗鹽酸青藤鹼凝膠劑，連續給藥10天，同時,每天用遊標卡尺測量左、右後足蹠厚度,計算腫脹度即(治療期間後足蹠厚度-注射佐劑前後足蹠厚度)/注射佐劑前後足蹠厚度×100％。結果表明在21天後，對照組的右後足蹠平均腫脹度為71.6％，給藥組的左後足蹠平均腫脹度為42.4％，鹽酸青藤鹼凝膠劑對佐劑性關節炎大鼠右後足蹠腫脹都有非常明顯的抑制作用。
實施例1：
將卡波姆940分散於甘油中，加入適量的蒸餾水充分溶脹,攪拌成透明凝膠基質；將透皮促進劑薄荷腦、尼泊金丙酯和鹽酸青藤鹼加入適量蒸餾水中，溶解，將此溶液加入至凝膠基質中，快速攪拌，加蒸餾水至100g，攪拌均勻成透明凝膠劑。
實施2
將卡波姆940分散於甘油中，加入適量的蒸餾水充分溶脹,攪拌成透明凝膠基質；將透皮促進劑薄荷腦、尼泊金丙酯和鹽酸青藤鹼加入適量蒸餾水中，溶解，將此溶液加入至凝膠基質中，快速攪拌，加蒸餾水至100g，攪拌均勻成透明凝膠劑。
實施例3
將卡波姆940分散於甘油中，加入適量的蒸餾水充分溶脹,攪拌成透明凝膠基質；將透皮促進劑薄荷腦、尼泊金丙酯和鹽酸青藤鹼加入適量蒸餾水中，溶解，將此溶液加入至凝膠基質中，快速攪拌，加蒸餾水至100g，攪拌均勻成透明凝膠劑。
實施例4
將卡波姆940分散於甘油中，加入適量的蒸餾水充分溶脹,攪拌成透明凝膠基質；將透皮促進劑薄荷腦、尼泊金丙酯和鹽酸青藤鹼加入適量蒸餾水中，溶解，將此溶液加入至凝膠基質中，快速攪拌，加蒸餾水至100g，攪拌均勻成透明凝膠劑。
實施例1-4鹽酸青藤鹼均由如下方法製成：
A、提取：青風藤粗粉500g，用500ml的0.5moL/L HCL潤溼4小時，裝滲漉筒，再加入0.3moL/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬24小時後，按3ml/min的速度開始滲漉，18小時後停止滲漉，得滲漉液，備用；
B、上柱洗脫：將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比為1:10，上樣速度為3倍柱體積/小時，至流出液用矽鎢酸試液檢查有沉澱，而薄層色譜檢測無生物鹼斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8～15％氨溶液浸泡樹脂或者3～10％鹽酸溶液浸泡152型樹脂12小時，再用PH值為11的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹脂用6％鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用矽鎢酸試液檢查有沉澱時接收，接收洗脫液用矽鎢酸試液檢查無沉澱時停止，合併洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH為8，除鹽，濃縮乾燥，得鹽酸青藤鹼粗品。
C、精製：去鹽酸青藤鹼粗品7g，用60ml的95％乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4％重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用80％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤鹼。