治療冠心病、心膠痛的藥物製劑的製作方法

2023-06-01 13:13:51

專利名稱：治療冠心病、心膠痛的藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及以植物藥材三七、燈盞細辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物為原料製備的藥品，其劑型為片劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、散劑。本發明所述製劑是由5～95％的以上藥材提取物和餘量的藥用捕料製成。本發明所述製劑的功能主治為活血化瘀，通絡止痛。用於治療冠心病、心絞痛，服用方便，安全有效。

背景技術：
以提取「三七總皂苷、燈盞花素」配以回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的醇提取物為主要原料製成的片劑、軟成囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、散劑的藥品尚未見報導。


發明內容
本發明的目的在於提供一種以藥材三七、燈盞細辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物為原料製成的片劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、散劑，用於治療冠心病、心絞痛。本發明製劑服用劑量小，安全、有效。
本發明所述治療冠心病、心絞痛的藥物製劑是由5～95％的以上藥材提取物和餘量的藥用輔料製成。
本藥物製劑在製成片劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、散劑時，可選用的藥用輔料包括澱粉、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、羧甲基澱粉、蜂蠟、植物油、PEG6000、PEG4000、葡萄糖、液狀石蠟、聚山犁酯、滑石粉等。
本發明製劑的毒性研究 按低劑量組1.14g/kg(kg.d)、高劑量組3.4g/(kg.d)，採用大鼠ig給藥，連續13周，每周給藥6d，，實驗期間觀察各組動物的形為、外觀、體徵、飲食、糞便、體重等，並進行血液學常規檢測、統計學分折，進行t-檢驗或x2-檢驗。
結果顯示 1、實驗初期該藥對大鼠行為外觀無明顯的毒性，但對中後期對大鼠的行為、體徵有一定影響，部分給藥組大鼠豎毛、神態差、活動減少。但對大鼠的體重增長無明顯影響。
2、血液學常規檢測無明顯影響。
3、該藥對大鼠的AST、BUN、CRE、T-CHO、GLU等均有影響，經三周可逆性觀察均恢復正常。
4、臟器指數均無顯著差異，對各臟器外觀無明顯影響。
5、病理學檢驗證實各臟器沒有病理學異常，無器質性損傷。
本發明相關藥效學研究 一、對家兔血管旁路血栓形成的抑制作用 實驗方法 取家兔20隻，體重2.0-2.5kg，雌雄各半，分成4組，每組5隻，灌胃給藥。空白對照組(C組)給常水10mg/kg，陽性對照組4組(S組)燈盞化素片給160mg/kg，供試藥高量組(H組)給200mg/kg，低量組(L組)給100mg/kg，家兔靜脈注射戊巴比妥鈉(40-50mg/ml，用生理鹽水配製)1.5-2ml/kg，麻醉，固定手術臺上，分離右側勁總動脈、左側勁靜脈，用40cm長，直徑1.5mm聚乙烯塑料管穿入稱過的絲線一根(41cm長)，塑料管一端插入勁總動脈，另一端插入勁靜脈，於給藥後60min鍾，使血液流入血管旁路裝置15min鍾，取血栓，稱溼重，減去絲線重，計算成千克體重mg數。
結果見下表表 對家兔血管旁路血栓形成的抑制作用 n＝5x±SD組別csHL劑量(mg/kg)10ml常水160200100 每千克血栓重(mg/kg) 19.2±2.8 12.1±2.8 9.2±0.9 11.7±3.8 抑制率(％) -- 37.0 52.1 39.1 P -- ＜0.01 ＜0.001 ＜0.01 結論與空白對照組比較本發明藥物製劑高劑量組對血栓形成的抑制作用具有顯著性意義(P＜0.001)，低劑量組與陽性對照組一樣對血栓形成的抑制作用具有非常顯著性意義(P＜0.01)。
二、對抗心肌缺血的實驗 實驗方法 取雜種犬9-13kg，雌雄兼用。用3％戊巴比妥鈉30mg/kg靜脈麻醉犬。於灌胃給藥後30-40min結紮左冠狀動脈前降支(心尖分之上)。分別記錄結紮前和結紮後30min、1h、2h、3h、4h聯上給予等體積常水對照組，陽性藥，高、低劑量待測藥後的心率及ECG上J點(S-T段)位移，4hr後處死動物，迅速取出犬心臟，將心腔內血排除，從主動脈根部注入1.5ml/kg稀釋一倍的印度墨汁，用濾紙吸去水分，分別稱取全心及梗塞區(非染色區)溼重，計算心機缺血區百分比。採用成組t檢驗進行統計學處理。
結果 由表1-2可見，常水對照組結紮後ST段出現缺血性改變並持續4小時，梗塞範圍達到25.9％。陽性對照藥益脈康組及本發明製劑的高、低劑量組對上述缺血性損傷均有明顯對抗作用，梗塞範圍分別為16.6％，15.6％和13％(P＜0.01)，均對缺血性ECG指標有明顯改善作用(P＜0.01)。表3顯示，四組的心率於結紮前後變化不明顯(P＞0.05)。 表1 對犬心電圖ST段的影響(X±ST，n＝5)組別 結紮後ST段位移(mV) 30min 1h2h 3h 4h低劑量組(160mg/kg)高劑量組(320mg/kg)常水對照組益脈康組(160mg/kg) 0.04±0.040.06±0.060.05±0.05 0.03±0.04*0.03±0.04** 0.02±0.04** 0.04±0.03* 0.03±0.04**0.02±0.02*** 0.02±0.02*** 0.09±0.020.09±0.020.10±0.03 0.11±0.04 0.13±0.04 0.02±0.04** 0.03±0.02** 0.02±0.02**** 0.03±0.04*0.03±0.04* *p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 vs常水對照組 表2對犬心肌缺血範圍的影響(X±SD，n＝5)組別體重缺血區重量比％低劑量組(160mg/kg)高劑量組(320mg/kg)常水對照組益脈康組(160mg/kg)11.8±0.7511.6±1.3911.4±1.3611.0±1.1413.0±3.05**15.6±2.13**25.9±3.2416.6±0.67** **p＜0.01，vs常水對照組 表3 對犬心率的影響(X±SD，n＝5)組別 結紮前心率(次/分) 結紮後心率(次/分) 30min 1h 2h 3h 4h低劑量組(160mg/kg)高劑量組(320mg/kg)常水對照組益脈康組(160mg/kg) 164±30 172±15 171±27 172±37 180±19 186±28 177±21 178±16 180±19 186±17 189±20 174±19 193±13 186±17 196±15 177±26 193±13 184±20 199±11 182±22 199±22 184±25 202±12 180±21 P＞0.05 vc常水對照組 結論 低劑量(160mg/kg)、高劑量組(320mg/kg)的本發明製劑與益脈康組(160mg/kg)一樣，對麻醉犬的心率無明顯影響，但均對使急性心肌缺血犬的心肌梗塞範圍縮小，缺血性ECG之ST段位移明顯改善。
本發明製劑的臨床驗證 驗證目的觀察本發明製劑對「胸痺」中心血淤阻症表現的胸悶、脹痛、固定不移、入夜尤甚、心悸不寧等症的療效，並考察其安全性。
一般資料見1-3表 表1 性別分布表組別例數 男 女驗證組300 156 144對照組100 48 52 X2＝0.48 P＞0.05 無顯著性差異 表2年齡分布組別 例數年齡段(歲) X±SD ～40 ～50 ～60 ～70驗證組對照組 300 100 10 2 54 15 133 38 103 45 56.30±7096 58.41±6075 t＝0.241 p＞0.05 無顯著性差異 表3病程分布表 組別例數 病程段(年)X±SD～0.5 ～1 ～2 ～3 ～4 ～5 ＞5 驗證組 對照組3001004620 54 17 68 19 49 14 22 2 21 15 40 132.58±2.041.88±1.57 t＝1.62 p＞0.05 無顯著性差異 兩組病例從性別、年齡、病程上比較，經統計學處理P＞0.05，無顯著性差異。
驗證結果見4-11表表4總療效觀察表組別例數 顯效 有效無效顯效率％總有效率％驗證組300 113 173 14 37.7 95.3對照組100 17 63 20 17.0 80.0 u＝5.029 P＜0.01 有高度顯著性差異表5症狀療效觀察表症狀組別例數顯效有效 無 效總有效率％ u p胸脹悶驗證組297 86 188 23 92.3 4.805 ＜0.01對照組98 11 64 23 76.5胸痛驗證組291 105 151 35 87.97 5.121 ＜0.01對照組97 11 60 26 73.2發作次數驗證組293 124 121 48 83.6 3.818 ＜0.01對照組100 22 50 28 72.0持續時間驗證組295 120 115 60 79.7 2.827 ＜0.01對照組98 24 46 28 71.4心悸驗證組289 79 176 34 88.2 4.64 ＜0.01對照組97 13 52 32 67.01 表6舌象、脈象療效表舌脈象組別 例數 治療前 治療後正常數異常數 正常數 異常數 X2P舌質 舌苔 脈象驗證組對照組驗證組對照組驗證組對照組 300 100 300 100 300 100 30 8 212 78 104 5127092882219649 127 37 249 83 135 60 173 63 51 17 165 40 1.231 2.023 15.184＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 t＝1.62 p＞0.05 無顯著性差異 表7心電圖療效表時間 總例數正常例數異常例數 X2P治療前治療後 270 27058143212127 57.26＜0.01 表8血壓療效表血壓收縮壓舒張壓單位mmHgmmHg例數221221治療前(X±SD)139.35±10.6787.93±7.67治療後(X±SD)132.69±8.9182.83±6.07t5.385.34 p＜0.01＜0.01 表9血脂療效表血壓總膽固醇甘油三脂高密度酯蛋白低密度酯蛋白單位 例數 治療前(X±SD)治療後(X±SD)tpmmol/Lmmol/Lmmol/Lmmol/L1141141141145.35±1.042.23±1.27183±0.702.41±0.835.01±1.072.04±1.061.74±0.642.30±0.701.1481.0920.8250.673＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05 表10血常規觀察表 血常規 單位 例數 治療前(X±SD) 治療後(X±SD) t p WBC HGB PLT ×10/L g/L ×10/L 124 124 124 6.09±1.08 137.18±17.04 193.47±57.33 5.89±1.14 138.31±14.25 189.8±46.27 0.672 0.575 0.629＞0.05＞0.05＞0.05 表11肝腎功能比較表項目 單位 例數 治療前(X±SD) 治療後(X±SD)t pGPTGOTBUNCre u/L u/L mmol/L mmol/L 124 124 124 124 25.04±8.90 30.17±8.26 4.97±0.70 81.31±16.62 24.74±8.77 28.40±6.79 4.82±0.92 78.89±15.531.2941.0020.7580.397＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05
具體實施例方式 實施例 1、取植物藥材三七、燈盞細辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物90份和藥用輔料10份，混合均勻，壓片即得； 2、取植物藥材三七、燈盞細辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物30份和藥用輔料70份，混合均勻，製成軟膠囊即得； 3、取植物藥材三七、燈盞細辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物60份和藥用輔料40份，混合均勻，製成顆粒即得； 4、取植物藥材三七、燈盞細辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物70份和藥用輔料30份，混合均勻，製成丸劑即得； 5、取植物藥材三七、燈盞細辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物95份和藥用輔料5份，混合均勻，製成散劑即得； 6、取植物藥材三七、燈盞細辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物25份和藥用輔料75份，混合均勻，按照常規工藝製成滴丸劑。
以上僅僅選承了部分代表性配方，實際上由於選擇各藥用輔料、用量及配比的不同，可選用的處方還很多。
權利要求
1、一種治療冠心病，心絞痛的藥物製劑，其特徵在於由5～95％的藥材三七、燈盞細辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物和餘量的藥用輔料製成。
2、根據權利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物製劑，其特徵在於藥物製劑為片劑。
3、根據權利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物製劑，其特徵在於藥物製劑為軟膠囊劑。
4、根據權利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物製劑，其特徵在於藥物製劑為顆粒劑。
5、根據權利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物製劑，其特徵在於藥物製劑為丸劑。
6、根據權利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物製劑，其特徵在於藥物製劑為滴丸劑。
7、根據權利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物製劑，其特徵在於藥物製劑為散劑。
全文摘要
本發明涉及以植物藥材三七、燈盞細辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物為原料製備的藥品，其劑型為片劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、散劑。本發明所述藥品是由5～95％的以上藥材提取物和餘量的藥用輔料製成。本發明所述製劑的功能主治為活血化瘀、通絡止痛；用於治療冠心病，心絞痛。服用方便，安全有效。
文檔編號A61K9/14GK1679728SQ20051001062
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月28日 優先權日2005年1月28日
發明者代思煒 申請人:代思煒