一種複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑及其製備方法
2023-06-02 00:15:01 3
專利名稱：一種複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥配製品及其製備方法，具體地說是一種複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑及其製備方法。
背景技術：
雙氯芬酸鈉是第三代非留體抗炎藥(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs)，其鎮痛作用是吲哚美辛的2 2. 5倍，是阿司匹林的沈 50倍。臨床上用於治療風溼、類風溼性關節炎、肩周炎、外傷及手術引起的炎症。雙氯芬酸鈉雖然屬於臨床安全性較高的NSAIDs藥物，但其仍存在胃腸道不良反應，如上腹不適、噁心、嘔吐等，嚴重時會出現胃腸道出血。長期服用雙氯芬酸鈉，甚至可增加胃腸道潰瘍出血的風險性。
發明內容
本發明的目的就是要提供一種複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑，同時提供一種該製劑的製備方法，以有效減少雙氯芬酸鈉的不良反應。本發明的目的是這樣實現的本發明所提供的複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑，由以下質量百分比的組分構成雙氯芬酸鈉20 30%，奧美拉唑或其鈉鹽4 8%，餘量為藥劑學上允許的輔料。其中所述的藥劑學上允許的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、pH調節劑、 潤滑劑、腸衣材料、隔離材料，其中填充劑選自澱粉、預交化澱粉、糊精、纖維素、甘露醇和乳糖中的一種或其中任意兩種的混合物；粘合劑選自乙醇、澱粉漿、糊精漿、甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或其中任意兩種的混合物；崩解劑選自澱粉、預交化澱粉、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或其中任意兩種的混合物，潤滑劑選自硬脂酸鎂，助流劑選自滑石粉或微粉矽膠，助溶劑選自聚山梨酯80和泊洛沙姆188 中的一種，PH調節劑選自碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或氫氧化鈣，腸衣材料選自丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、鄰苯二甲酸、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯、歐巴代中的一種或其中兩種的混合物，隔離材料選自乙基纖維素、羥丙基甲基纖維、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物聚乙烯、聚丙烯中的一種。餘量為藥劑學上允許的輔料優選甘露醇、滑石粉、10%聚乙烯吡咯烷酮K30溶液、 磷酸二氫鈉、乳糖或預交化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸
二乙酯。本發明所提供的複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑可製成腸溶片劑、腸溶膠囊劑、緩釋片齊 、緩釋膠囊劑等口服常用劑型。可用於緩解類風溼性關節炎、骨關節炎、脊柱關節病、痛風性關節炎、風溼性關節炎等各種關節炎的關節腫痛症狀。本發明所提供的複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑的製備方法，它包括以下步驟a、稱取以下質量百分比的組分
雙氯芬酸鈉25 35%，奧美拉唑或其鈉鹽4 8%，甘露醇6 8. 0%、滑石粉 6 8. %、聚乙烯吡咯烷酮K301 2%、磷酸二氫鈉0.8 1.2%、乳糖或預交化澱粉8 12%、羥丙基甲基纖維素5 12%、微晶纖維素15 25%、腸衣材料1. 8 2. 6%、隔離材料 1. 8 2. 6% ；b、將a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配製成質量比濃度為10%的水溶液備用；C、將雙氯芬酸鈉與乳糖或預交化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻， 加入b步工序所製備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其製成顆粒或微丸，乾燥後備用；d、奧美拉唑或其鈉鹽與甘露醇、滑石粉、磷酸二氫鈉混合，加入b步工序所製備的 1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其製成顆粒或微丸，乾燥後備用；e、用95%乙醇或無水乙醇分別將腸衣材料、隔離材料配製成質量比濃度為4_8% 的腸衣溶液和隔離層溶液；f、用隔離層溶液將雙氯芬酸鈉顆粒或微丸包衣後，再用腸衣溶液包衣，製得雙氯芬酸鈉腸溶顆粒或微丸備用；g、用隔離層溶液奧美拉唑或其鈉鹽顆粒或微丸包衣後，再用腸衣溶液包衣，製得奧美拉唑腸溶顆粒或微丸備用；h、將製備好的奧美拉唑腸溶顆粒或微丸與雙氯芬酸鈉腸溶顆粒或微丸混合，壓片或裝膠囊。所述的a步稱取的原料藥優選以下質量百分比的組分 雙氯芬酸鈉28.5%，奧美拉唑或其鈉鹽7.6%，甘露醇8. 0 %、滑石粉8.0%、聚乙烯吡咯烷酮K301. 5%、磷酸二氫鈉1. 2%、乳糖10. 4%、羥丙基甲基纖維素5. 0%、微晶纖維素25%、腸衣材料2. 4%、隔離材料2. 4%。所述的腸衣材料優選丙烯酸樹脂II號、鄰苯二甲酸二乙酯按照重量份比為 100 4 8配比的混合物。所述的隔離材料優選羥丙基甲基纖維素。所述的h步可以是將製備好的奧美拉唑奧美拉唑腸溶顆粒或微丸壓片形成第一層，再在第一層基礎上壓雙氯芬酸鈉腸溶顆粒或微丸得到複方雙層片。本發明方法所製備的複方雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片或腸溶緩釋膠囊，其中的奧美拉唑主藥是以常規釋放度進行釋藥，而雙氯芬酸鈉則從製劑中緩慢釋放。由此奧美拉唑或其鹽可首先釋放發揮保護胃腸道黏膜的作用，從而防止雙氯芬酸鈉在釋藥過程中刺激患者胃腸道黏膜，降低了雙氯芬酸鈉的胃腸道不良反應發生率。本發明藥物可增加患者用藥的順應性，減少給藥頻率。給藥方式可採用口服，一日 1次，或遵醫囑，餐後服。
圖1是本發明所提供的複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑中的奧美拉唑與市售的奧美拉唑腸溶片的釋放曲線對比圖。其中_ -為本發明藥物所含奧美拉唑曲線圖，-■-為市售的奧美拉唑曲線圖。
圖2是本發明所提供的複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑其奧美拉唑與雙氯芬酸鈉的釋放曲線對比圖。其中- _為奧美拉唑曲線，為雙氯芬酸鈉曲線。本發明的有益效果通過以下實驗得到了證實。試驗方法 選擇6 8周齡清潔級SD大鼠180隻，雌雄各半，體重200g士 20g，隨機分成3組 本發明實驗組1、實驗組2和對照組，每組60隻。大鼠左足蹠皮內注射完全弗氏佐劑0. Iml 製備佐劑型關節炎模型。各組分別灌胃給藥10mg/kg. d(按雙氯芬酸鈉計，相當於臨床劑量 100mg/d)，實驗組1服用實施例1所製備的藥物，實驗組2服用實施例2所製備的藥物，對照組服用市售的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊(先聲藥業有限公司，生產批號090518)。每日一次， 連續給藥6個月後處死大鼠進行指標觀測。觀察大鼠用藥期間的不良反應(包括腹瀉、嘔吐等胃腸道不良反應和其他不良反應)及停藥後胃腸黏膜的損傷情況(潰瘍、糜爛、出血等)。 各組的不良反應發生統計見表1。表 1
_m\__實施例ι組實施例2組__對照組
胃腸道不良反應率(腹瀉、
5/60 (8.3%)3/60 (5.0%) 8/60 (13.3%)
嘔吐、潰瘍、糜爛、出血)____
_胃腸道出血率__1/60 (1.7%)__1/60 (1.7%) 2/60 (3.4%)
其他不良反應率(嗜睡、
4/60 (6.7%) 4/60 (6.7%) 5/60 (8.3%) _______結果顯示，與市售雙氯芬酸鈉緩釋膠囊相比，本發明可顯著降低雙氯芬酸鈉服藥期間的胃腸道不良反應發生率和胃腸道出血率。動物試驗結果顯示，本發明藥物製劑給予大鼠，其胃腸道不良反應發生率、胃腸道出血率均低於對照組，其中優選製劑組的胃腸道不良反應率5.0%明顯低於對照組 13. 3 % ο
具體實施例方式以下結合具體實施例對本發明做進一步的說明。實施例1 a、稱取以下組分雙氯芬酸鈉28. 5g，奧美拉唑7. 6g，甘露醇8. 0g、滑石粉8. 0g、聚乙烯吡咯烷酮 K301. 5g、磷酸二氫鈉1. 2g、乳糖10. 4g、羥丙基甲基纖維素5. 0g、微晶纖維素25g、腸衣材料 2. 4g、隔離材料2. 4g。其中腸衣材料為丙烯酸樹脂II號與鄰苯二甲酸二乙酯，按照重量份比為100 4配比混合的混合物。隔離材料為羥丙基甲基纖維素。b、將a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配製成質量比濃度為10%的水溶液備用；
6
C、將雙氯芬酸鈉與乳糖、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入b步工序所製備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其製成微丸，乾燥後備用；d、奧美拉唑與甘露醇、滑石粉、磷酸二氫鈉混合，加入b步工序所製備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其製成微丸，乾燥後備用；e、將2. 4g腸衣材料溶於60g 95%乙醇中；將2. 4g隔離材料溶於60g 95%乙醇中，分別得到質量比濃度為4%的腸衣溶液和隔離層溶液；f、用隔離溶液將雙氯芬酸鈉微丸包衣後，再用腸衣溶液包衣，製得雙氯芬酸鈉腸溶微丸備用；g、用隔離溶液奧美拉唑微丸包衣後，再用腸衣溶液包衣，製得奧美拉唑腸溶微丸備用；h、將製備好的奧美拉唑腸溶微丸與雙氯芬酸鈉腸溶微丸混合，填充膠囊，製備成規格為奧美拉唑20mg/雙氯芬酸鈉75mg/每粒的複方雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊劑。實施例2 a、稱取以下組分雙氯芬酸鈉28. 5g，奧美拉唑7. 6g，甘露醇6. 0g、滑石粉8. 0g、聚乙烯吡咯烷酮 K302g、磷酸二氫鈉1. 2g、澱粉12g、羥丙基甲基纖維素12g、微晶纖維素19. lg、腸衣材料 1. Sg、隔離材料1. Sg。其中腸衣材料為丙烯酸樹脂II號與鄰苯二甲酸二乙酯，按照重量份比為100 8配比混合的混合物。隔離材料為羥丙基甲基纖維素。b、將a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配製成質量比濃度為10%的水溶液備用；C、將雙氯芬酸鈉與澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入b步工序所製備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其製成顆粒，乾燥後備用；d、奧美拉唑與甘露醇、滑石粉、磷酸二氫鈉混合，加入b步工序所製備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其製成顆粒，乾燥後備用；e、用95%乙醇將腸衣材料、隔離材料分別配製成質量比濃度為10%的腸衣溶液和隔離層溶液；f、用隔離溶液將雙氯芬酸鈉顆粒包衣後，再用腸衣溶液包衣，製得雙氯芬酸鈉腸溶顆粒備用；g、用隔離溶液奧美拉唑顆粒包衣後，再用腸衣溶液包衣，製得奧美拉唑腸溶顆粒備用；h、將製備好的奧美拉唑腸溶顆粒壓片形成第一層，再在第一層基礎上壓雙氯芬酸鈉腸溶顆粒得到複方雙氯芬酸鈉緩釋雙層片。其規格為奧美拉唑20mg/雙氯芬酸鈉75mg/ 每片實施例3a、稱取以下組分雙氯芬酸鈉35g，奧美拉唑鈉鹽4. 2g，甘露醇7g、滑石粉8. 0g、聚乙烯吡咯烷酮 K302g、碳酸氫鈉1. 2g、預交化澱粉10g、硬脂酸鎂2g、羧甲基澱粉鈉12、微晶纖維素15g、腸衣材料1. 8g、隔離材料1. Sg。其中腸衣材料為丙烯酸樹脂II號與鄰苯二甲酸二乙酯、聚山梨醇酯，按照重量份比為100 8 2配比混合的混合物。隔離材料為羥丙基甲基纖維素。
b、將a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配製成質量比濃度為10%的水溶液備用；C、將雙氯芬酸鈉與預交化澱粉甲基澱粉鈉、微晶纖維素混合均勻，加入b步工序所製備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其製成顆粒，乾燥後加入硬脂酸鎂備用；d、奧美拉唑鈉鹽與甘露醇、滑石粉、碳酸氫鈉混合，加入b步工序所製備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其製成顆粒，乾燥後備用；e、用95%乙醇將腸衣材料、隔離材料分別配製成質量比濃度為5%的腸衣溶液和隔離層溶液；f、用隔離溶液將雙氯芬酸鈉顆粒包衣後，再用腸衣溶液包衣，製得雙氯芬酸鈉腸溶顆粒備用；g、用隔離溶液將奧美拉唑顆粒包衣後，再用腸衣溶液包衣，製得奧美拉唑腸溶顆粒備用；h、將製備好的奧美拉唑腸溶顆粒與雙氯芬酸鈉腸溶顆粒混合，壓片，製成複方雙氯芬酸鈉緩釋片。實施例4釋放度試驗(1)取實施例1所製備的複方雙氯芬酸鈉緩釋片和市售的奧美拉唑腸溶片(江蘇聯環藥業股份有限公司，批號090603)，以磷酸鹽緩衝液(pH6.8)為介質，依中國藥典方法進行釋放度試驗，試驗結果見圖1。結果顯示，本發明藥物中的奧美拉唑與市售的奧美拉唑腸溶片釋放曲線基本相同，說明本發明所製備的複方雙氯芬酸鈉緩釋片其所含的雙氯芬酸鈉對奧美拉唑的釋放沒有幹擾。實施例5釋放度試驗O)取實施例2所製備的複方雙氯芬酸鈉緩釋片，以磷酸鹽緩衝液(pH6.8)為介質，依中國藥典方法進行釋放度試驗，試驗結果見圖2。如圖2所示，本發明藥物中的奧美拉唑的可快速釋放(其釋放度在短時間內即可達到80%以上)，且各時間點的釋放度均高於雙氯芬酸鈉。
權利要求
1.一種複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑，其特徵在於該複方製劑由以下質量百分比的組分構成雙氯芬酸鈉20 30%，奧美拉唑或其鈉鹽4 8%，餘量為藥劑學上允許的輔料。
2.根據權利要求1所述的複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑，其特徵在於所述的藥劑學上允許的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、PH調節劑、潤滑劑、腸衣材料、隔離材料，其中填充劑選自澱粉、預交化澱粉、糊精、纖維素、甘露醇和乳糖中的一種或其中任意兩種的混合物；粘合劑選自乙醇、澱粉漿、糊精漿、甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或其中任意兩種的混合物；崩解劑選自澱粉、預交化澱粉、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或其中任意兩種的混合物，潤滑劑選自硬脂酸鎂，助流劑選自滑石粉或微粉矽膠，助溶劑選自聚山梨酯80和泊洛沙姆188中的一種，pH調節劑選自碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或氫氧化鈣，腸衣材料選自丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、鄰苯二甲酸、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯、歐巴代中的一種或其中兩種的混合物，隔離材料選自乙基纖維素、羥丙甲基纖維、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯、甲基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸共聚物聚乙烯、聚丙烯中的一種。
3.根據權利要求1所述的複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑，其特徵在於所述的餘量為藥劑學上允許的輔料為甘露醇、滑石粉、10%聚乙烯吡咯烷酮K30溶液、磷酸二氫鈉、乳糖或澱粉、 羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸二乙酯。
4.一種複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑的製備方法，其特徵在於它包括以下步驟a、稱取以下質量百分比的組分雙氯芬酸鈉25 35%，奧美拉唑或其鈉鹽4 8%，甘露醇6、. 0%、滑石粉6、. ％、聚乙烯吡咯烷酮K30廣2%、磷酸二氫鈉0. 8^1. 2%、乳糖或預交化澱粉纊12%、羥丙基甲基纖維素 5 12%、微晶纖維素15 25%、腸衣材料1. 8 2. 6%、隔離材料1. 8 2. 6% ；b、將a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配製成質量比濃度為10%的水溶液備用；C、將雙氯芬酸鈉與乳糖或預交化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入b步工序所製備的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其製成顆粒或微丸，乾燥後備用；d、奧美拉唑或其鈉鹽與甘露醇、滑石粉、磷酸二氫鈉混合，加入b步工序所製備的1/2 量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，將其製成顆粒或微丸，乾燥後備用；e、用95%乙醇或無水乙醇分別將腸衣材料、隔離材料配製成質量比濃度為4-8%的腸衣溶液和隔離層溶液；f、用隔離層溶液將雙氯芬酸鈉顆粒或微丸包衣後，再用腸衣溶液包衣，製得雙氯芬酸鈉腸溶顆粒或微丸備用；g、用隔離層溶液奧美拉唑或其鈉鹽顆粒或微丸包衣後，再用腸衣溶液包衣，製得奧美拉唑腸溶顆粒或微丸備用；h、將製備好的奧美拉唑腸溶顆粒或微丸與雙氯芬酸鈉腸溶顆粒或微丸混合，壓片或裝膠囊。
5.根據權利要求4所述的複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑的製備方法，其特徵在於所述的a 步為稱取以下質量百分比的組分雙氯芬酸鈉28. 5%，奧美拉唑或其鈉鹽7. 6%，甘露醇8. 0%、滑石粉8. %、聚乙烯吡咯烷酮K30 1. 5%、磷酸二氫鈉1. 2%、乳糖10. 4%、羥丙基甲基纖維素5. 0%、微晶纖維素25%、腸衣材料2. 4%、隔離材料2. 4%。
6.根據權利要求4或5所述的複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑的製備方法，其特徵在於所述的腸衣材料是丙烯酸樹脂II號、鄰苯二甲酸二乙酯按照重量份比為100 :4、配比的混合物。
7.根據權利要求4或5所述的複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑的製備方法，其特徵在於所述的隔層材料為羥丙基甲基纖維素。
8.根據權利要求4或5所述的複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑的製備方法，其特徵在於所述的g步是將製備好的奧美拉唑奧美拉唑腸溶顆粒或微丸壓片形成第一層，再在第一層基礎上壓雙氯芬酸鈉腸溶顆粒或微丸得到複方雙層片。
全文摘要
本發明公開了一種複方雙氯芬酸鈉緩釋製劑及其製備方法，該複方製劑由以下質量百分比的組分構成雙氯芬酸鈉20~30%，奧美拉唑或其鈉鹽4~8%，餘量為藥劑學上允許的輔料；該複方製劑的製備方法為將雙氯芬酸鈉和奧美拉唑分別製成腸溶顆粒或微丸，將製備好的奧美拉唑腸溶顆粒或微丸與雙氯芬酸鈉腸溶顆粒或微丸混合，壓片或裝膠囊。本發明方法所製備的複方雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片或腸溶緩釋膠囊，其中的奧美拉唑主藥是以常規釋放度進行釋藥，而雙氯芬酸鈉則從製劑中緩慢釋放。由此奧美拉唑或其鹽可首先釋放發揮保護胃腸道黏膜的作用，從而防止雙氯芬酸鈉在釋藥過程中刺激患者胃腸道黏膜，降低了雙氯芬酸鈉的胃腸道不良反應發生率。
文檔編號A61P29/00GK102526049SQ20121002464
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月4日 優先權日2012年2月4日
發明者劉軍鋒, 姜海, 孔德憲, 張綱 申請人:神威藥業有限公司